1、药物代谢与CYP450酶,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,背景,2006年FDA发布了针对药品生产厂家的FDA关于药物相互作用研究指南( 草稿) 。应在新药开发过程中确定该药物的代谢作用，同时探究其与其它药物的相互作用，作为适当评价安全性和有效性的一部分。FDA 指南反映了FDA的一个观点：即新药的代谢规律应该在开发阶段予以考察，新药与其他药物相互作用也应该在开发阶段进行探讨，这些都将作为新药安全性和有效性评价资料的一部分。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,背景,为避免有害药物代谢性相互作用的发生，应认识药物代谢的酶学基础，了解药酶的常见底物、诱
2、导剂和抑制剂，合理选用同类药品。 用药个体化差异很大程度上由于代谢酶的遗传多态性。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,概念,药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类。药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄4个阶段, 其中代谢性相互作用发生率最高, 约占药动学相互作用40%，临床意义最为重要。 药物代谢性相互作用是指2种或2种以上药物同时或先后序贯用药时，对代谢环节产生影响，疗效增强或产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,药物的作用以及副作用源自药物在作用部位的浓度，通常与血药浓度有关，后者又受
3、到药物吸收、分布、代谢和/或排泄的影响。 药物进入体内后可以通过原型的形式或者代谢成一种、多种有活性的或无活性的代谢产物被清除。体内药物浓度的主要调节因素之一是清除率。代谢是决定清除率的重要因素之一。 药物的清除或代谢作用通常是通过肝脏代谢，或是肾脏的排泄途径。当药物主要以代谢方式清除时，代谢途径对药物的安全性和疗效以及使用说明有很大的影响。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,CYP450酶,CYP酶，也称细胞色素氧化酶P450，是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。由血红素蛋白、黄素蛋白（NADPH-细胞色素C还原酶）及磷脂三部分组成。 主要存在于肝脏细胞平滑肌
4、内质网内，也称肝微粒体混合功能氧化酶。 在还原状态下可与CO络合，用紫外分光光度法扫描，在波长450 nm处有特征性强吸收峰而得名。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,CYP450酶,参与体内内源性物质（如脂肪酸、维生素、胆酸）和外源性物质（如药物）的代谢，主要负责化合物体内转化的氧化、还原、水解3种I相反应，使其更易于从体内排出。 P450酶被认为已存在了350万年，在细菌、真菌及动植物中均可发现其存在。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,CYP450酶命名,族：氨基酸序列有40%以上的同源性，族用阿拉伯数字，如CYP1、CYP2 亚族：氨基酸序列
5、有55%以上同源的酶组成，亚族用大写英文字母，如CYP1A、CYP2D 具体的酶：用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2、CYP2D6，基因则用CYP2D6表示,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,CYP450酶特点,特异性低 活性有限(酶饱和) 个体差异大 可被药物诱导或抑制,临床意义,底物竞争性抑制 非线性药代动力学(安全性小) 基因多态性，个体化治疗 药物代谢性相互作用,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,与药物代谢相关的CYP450酶,涉及药物代谢的CYP主要为CYP1、CYP2、CYP3 约占总肝P450含量的70% 3个家族中7种重要的亚型：C
6、YP1A2、CYP2A6、 CYP2C9、 CYP2C19、CPY2D6、CYP2E1和CYP3A4 承担着P450酶系90%的功能和作用，参与了近70%药物的代谢，肠道I相代谢70%由CYP3A4催化。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,药物与CYP450酶的关系,酶的底物 抑制剂（inhibitors） 药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,占代谢性相互作用的70% 诱导剂（inducers） 药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速，占代谢性相互作用的23%,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,CYP450酶的抑制,竞争性抑制：通常发生在两种药物
7、都是同一个酶的底物时，会产生底物之间的竞争，抑制彼此的代谢。 机制基础抑制：也叫自杀性抑制，如大环内酯类经CYP3A4代谢，代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活。 非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,常见P450酶抑制强度分级,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,常见P450诱导剂,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,病例1：女性患者，68岁，高血压 患者3年来一直服用阿替洛尔和
8、尼非地平，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑，200mg,bid，每月7日为一疗程，口服3个疗程。服用伊曲康唑2-3天后，出现下肢浮肿。 分析：1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿。为特异性不良反应，发生率小于5%，药物浓度越高，出现的危险性越高。 2）伊曲康唑抑制钙拮抗剂的代谢。主要与CYP3A4有关。伊曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时，错开服药时间也不能避免相互作用。 措施：停止服用伊曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,病例2：病人原服阿司匹林、美托洛尔、呋塞米、硝酸甘油和舒降之（辛伐他汀）。因反复房颤
9、，加服胺碘酮。服舒降之40mg/天4周及服1g/天胺碘酮2周后病人发生散在性肌肉疼痛，周身性肌肉无力、实验室检查发现CK水平明显升高。 分析：由于胺碘酮是几种细胞色素P450（包括CYP3A4）的抑制剂，而舒降之经由CYP34A代谢，据此，胺碘酮干扰他汀的代谢，致使出现严重不良反应。 措施：停服两药8天后CK水平恢复正常、病人恢复。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,R-体竞争性地抑制S-体的羟化代谢，相反，S-体是R-体的弱抑制剂。这增加了药物相互作用的复杂性。 一些药物虽然对药理活性强的S-华法林清除无直接影响，但若它能抑制R-华法林的清除，则会连锁反应似地对S-华法
10、林的代谢产生有显著临床意义的影响。 西咪替丁抑制R-华法林的清除，而对S-体几乎无影响。但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法林的抗凝特性。这个奇怪的现象可用上述连锁反应似地R-体抑制S-体羟化的机制来解释。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,谢谢大家！,
