1、芳香化酶 P450 在宫颈癌中的研究进展陕西医学杂志 2008 年 3 月第 37 卷第 3 期 349芳香化酶 P450 在宫颈癌中的研究进展西安交通大学医学院第一附属医院肿瘤中心妇瘤专业(西安 710061)苏进高莹综述刘孜审校宫颈癌是最常见的女性生殖系统肿瘤之一,其发生机制至今尚不清楚.HPV 特别是 HPV16,18 等高危型别感染是引起宫颈癌变的首要因素.但 HPV 感染并非诱发宫颈癌的唯一因素,尚需与其他因素协同作用,才能导致宫颈恶性病变的发生.临床资料提示,HPV 感染与雌激素及其受体在宫颈病变的发生发展中可能存在某些协同作用.芳香化酶 P450(aromatasecytochr
2、omeP450,P450arom)是雌激素合成的关键酶之一,目前已有大量研究发现,芳香化酶与雌激素依赖性疾病的发生发展有关,本文就芳香化酶与雌激素及宫颈癌之间的关系进行综述.1 芳香化酶的结构与功能1.1 芳香化酶的分布:目前发现在许多细胞的内质网膜和微粒体膜上,如胎盘的合体细胞滋养层细胞,卵巢的颗粒及黄体细胞,睾丸的 Leydig 细胞和 Sertoli 细胞,脂肪间质细胞,下丘脑,海马,杏仁核等脑组织细胞,胎儿肝,肠,皮肤和脑细胞,葡萄胎,JEG 一 3(一种绒癌细胞系)等组织细胞中均有芳香化酶的表达.1.2 芳香化酶的结构:P450arom 是细胞色素 P450 的一种,为芳香化酶细胞色
3、素 P 一 450 与还原型的尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)一细胞色素 P 一 450 还原酶构成的复合物.Corbin 等报道人芳香化酶 P 一 450(P450arom)的 cDNA 全长为 2736bp 与 Chenl2 等报道的 3.03kb 相近.其自 cDNA5端的第 30hp 始至 1539bp 为一个开放的阅读框架,编码 503 个氨基酸,全长 55kb.而自羧基端始的 600 个碱基(编码 200 个氨基酸)为高度保护区,其中位于血红素结合区的第 432 个氨基酸为半胱氨酸,是血红素铁的第 15 个结合位点,也是细胞色素 P 一450 的同源标志性.但 P450ar
4、om 与其他的细胞色素 P450 同源性不超过 3O,属于细胞色素 P 一 450 超家族中的一个特殊的基因族一 CYP19 基因的成员.1.3 芳香化酶的表达及活性的调控:CYP19 基因位于人的第 15 号染色体上,至少有 76kb,以单一复制的形式存在于单倍体基因组中,现已知有 1O 个外显子嘲,其中有 9 个编码的外显子(exonX),而外显子 I(exonI)为非编码外显子 ,具有组织特异性,已发现有 9 种.每种 exonI 均需要由不同的组织特异的启动子(promoterI.1I.4) 启动,再偶联编码的 exon及其他外显子.不同组织中有不同的启动子,不同的启动子 exonI,
5、经过芳香化酶作用 ,由于雄激素底物的活性不同 ,产生的雌激素水平及雌激素产物也不同.芳香化酶的表达受多种因素的影响,可导致芳香化酶基因启动子活性的改变而影响芳香化酶的表达,这些因素包括糖皮质激素,肿瘤坏死因子一a(TNFa),cAMP,前列腺素 E2(PGE2)及瘦素等.2 芳香化酶与宫颈癌研究发现:肿瘤上皮细胞可通过自分泌芳香化酶合成雌激素,其周围间质细胞通过增加合成或释放生长因子(如巨噬细胞所释放的激酶,IL 一 1,IL 一 6 等)以旁分泌方式产生雌激素从而促进肿瘤的生长.2.1 芳香化酶与雌激素的关系:芳香化酶 P450 能催化C19 雄激素转化为雌激素,是雌激素合成的关键酶之一.对
6、育龄妇女,卵巢是最重要的雌激素合成部位.芳香化酶催化雄烯二酮(A)或睾酮 (T)转化为雌酮 (E1),后者在颗粒细胞经 I 型1713 一 HSD(1713-HSDI)催化转变为雌二醇(E).绝经后妇女雌激素的合成部位发生很大变化,脂肪和皮肤成为体内雌激素的主要来源.这些组织中的芳香化酶表达对减缓绝经后妇女骨质丢失有重要意义,但有时会过度刺激子宫内膜造成子宫出血,子宫内膜生长过快甚至内膜癌变.2.2 雌激素与宫颈癌的关系:宫颈移行带(Transformationzone)是宫颈癌和 HPV 感染的好发部位,移行带雌,孕激素受体表达明显高于宫颈其它部位,未成熟鳞状上皮化生组织中雌,孕激素受体水平
7、明显增高_g,提示雌,孕激素在 HPV 感染及宫颈癌发生中可能具有协同作用.提示雌激素与 HPV 相互作用导致宫颈癌细胞明显增殖.2.3 芳香化酶与雌激素依赖性疾病:长期以来,雌激素发挥生物活性被认为是一种内分泌作用机制,即卵巢或脂肪组织分泌的 E 通过血液循环到达靶组织和器官,引起激素效应 .但对乳腺癌中芳香化酶表达的研究使人们对雌激素的作用机理有了新的认识.在芳香化酶的作用下,雄激素去甲基芳香化可转化成为雌激素,为绝经妇女雌激素主要来源.对绝经后乳腺癌妇女的研究中发现,其乳腺癌组织局部 E 浓度异常增高 ,但并非癌组织自血液中摄取,而是由于表达芳香化酶的乳腺脂肪成纤维细胞增殖并以旁分泌机制
8、刺激临近乳癌上皮细胞增殖.使人们日益关注到芳香化酶在雌激素产生过程中的重要作用以及其与雌激素依赖性疾病的发生发展的关系.目前已有大量研究发现_l“,芳香化酶与乳腺癌,子宫内膜癌,子宫内膜异位症,子宫平滑肌瘤等雌激素依赖性疾病的发生发展有关.在子宫内膜癌,内膜异位症中均可发现芳香化酶活性明显增高.Yamamoto 等体外培养 OMC 一 4(宫颈腺癌),HHUA,Ishikawa,HEC 一 59(子宫内膜癌)细胞系后,检测发现仅HEC 一 59 细胞(ER,PR 均阳性)有较高的芳香化酶活性,且其活性与睾酮(i0i0mol/L) 和雌激素(10.10mol/L) 刺激的浓度正相关,而此种由睾酮
9、引发的刺激不能被抗雌激素药(Cyproteroneacetate,CPA)所拮抗,却可被三苯氧胺(Tamoxifen,TAM)抑制.表明芳香化酶将雄激素转化为雌激素刺激瘤细胞生长的重要意义,也提示可能由于芳香化酶活性的存在而增强了产物对肿瘤局部的生物效应.2.4 芳香化酶与宫颈癌的关系:子宫颈是激素依赖性组织 D2d3,宫颈移行带区(Transformationzone)对雌激素尤为敏感,是 HPV 感染和宫颈癌的好发部位.大量研究提示 l:宫颈癌的发生与激素有着密切相关性.芳香化酶是雌激素生物合350,陕西医学杂志 2008 年 3 月第 37 卷第 3 期成阶段的关键酶,与雌激素的产生有显
10、着相关性.迄今为止,芳香化酶 P45O 与宫颈癌的发生关系国内尚未有研究,国外仅有极少文献报道,Hareesh“等研究发现,35%宫颈癌中有芳香化酶表达,同时在正常宫颈组织及癌前病变组织中无表达,提示局部芳香化酶的表达可能是宫颈癌发生的潜在致病因素.同时研究发现在宫颈癌中芳香化酶的表达使激素受体和细胞增殖基因发生变化,增加了宫颈癌细胞的增殖和克隆.在 HPV+宫颈癌细胞中芳香化酶的过度表达诱发 ER 的活跃,同时这种增长也与病毒基因 E 和 E 表达诱导有关联,这项研究表示芳香化酶可作为宫颈癌诱发和生长的原发因素.芳香化酶与宫颈癌的关系将作为一新的课题有待于我们进一步研究探讨.3 芳香化酶编码
11、基因 CYP19CYP19 基因表达 P450arom 的数量及活性直接决定了正常或异常组织中雌激素的水平,从而维持正常组织中与雌激素相关的生理功能,以及影响雌激素依赖性疾病的发生,发展及预后,也为该类疾病的治疗提供了新的途径.故近年来,越来越多的学者对芳香化酶及其基因 CYP19 的结构,功能,调控和临床价值有了更深入的研究,该领域的发展将有助于促进芳香化酶与官颈癌关系的研究,为二者关系的研究提供新的思路.4 展望芳香化酶与宫颈癌关系的研究足一项崭新的课题,具有广阔的研究领域及应用前景,二者之间关系仍有待于深入的研究.目前存在一系列问题尚不清楚,芳香化酶在癌组织及癌周组织的表达是否存在差异性
12、?在 HPV+与 HPV 一的宫颈癌组织中表达是否有差异?CYP19 的转录定位是间质细胞还是上皮细胞?肿瘤芳香化酶的主要底物是雄烯二酮还是睾丸酮? 产生的雌激素产物主要是雌酮还是雌二醇?通过这一系列相关问题的研究,将进一步明确雌激素在宫颈癌发生发展中的作用,揭示局部雌激素促进细胞恶变的机制,为宫颈癌的诊断和治疗提供新的指标和途径,同时为芳香化酶抑制剂及雌激素抑制剂在宫颈癌的应用提供新的理论依据和开辟新的途径.参考文献r1MahendrooMS,MendelsonCR,SimpsonER.Tissuespecificandhormonallycontrolledalternativepromo
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