氯吡格雷循证之旅 ACS篇.pdf

1、氯吡格雷循证之旅ACS 篇 （上） 自 1998 年全球上市，到 2001 年 进入中国市场至今的 12 年来，氯吡格雷在动脉粥样 硬化形成性疾病的抗血小板策略方面积累了充实的循证医学证据。无论在急性冠脉综合征 （ACS ）、神经科抗缺血性卒中，以及外周动脉血管疾病领域都深刻地影响了抗血小板治 疗领域的发展， 推动了多部国外和国内指南的更新， 并自始至终是各类指南的类推荐药物。 时至今日， 尽管有新的抗血小板药物出现， 氯吡格雷仍然以其全面、 强有力的循征医学证据 和丰富的临床应用经验，成为抗血小板治疗的基石用药，深得临床医师的信赖。 1996 年 CAPRIE 研究： 最早证实 单 用氯吡格

2、 雷 优于阿司 匹 林的研究 之前，已有一些临床试验肯定了长期抗血小板治疗降低临床血栓事件风险的作用，但 是抗血小板药物阿司匹林和噻氯匹定却仍存有严重潜在副作用。 作为一种新型噻吩并吡啶类 血小板聚集抑制剂，氯吡格雷的临床疗效得到 CAPRIE 研究（在高危缺血事件患者中对比 氯吡格雷和阿司匹林疗效和安全性） 的首次肯定。 该研究结果 1996 年发表于 柳叶刀 杂 志（Lancet 1996,348:1329 ）。 CAPRIE 研究是一项随机、双盲、国际性临床研究，共纳入新发缺血性卒中、心肌梗 死或有症状的周围血管病患者 19185 例， 随机分为两组， 分别服用阿司匹林 325 mg/d

3、 或氯吡格雷 75 mg/d ，随访时间长达 3 年，平均 1.91 年。意向治疗分析显示，氯吡格雷组缺血 性卒中、 心梗或血管性死亡发生率为 5.32%/ 年， 而阿司匹林组为 5.83%/ 年。 与阿司匹林组 相比，应用氯吡格雷的患者相对风险下降 8.7% （P=0.043 ，图 1 ）。两组在安全性方面无 显著差异。 与阿司匹林相比， 氯吡格雷组胃肠道出血发生率更低， 且并未出现更多的中性粒 细胞减少。 因而，CAPRIE 研究者认为，动脉粥样硬化患者长期服用氯吡格雷，其降低缺血性卒 中、 心肌梗死或血管性死亡的风险优于阿司匹林， 此外， 前者的总体安全性至少与中等剂量 的阿司匹林相当。

4、 2001 年 CURE 研究： 揭幕阿司 匹 林+ 氯吡格雷 双联抗血 小 板时代的 到 来 虽然有阿司匹林、肝素等治疗手段，非 ST 段抬高急性冠脉综合征（NSTE-ACS ）患 者心血管事件再发风险仍然较高。 为了探索如何降低 ACS 患者的短期及长期缺血事件的再 发风险， 研究者进行了 CURE 研究 （不稳定性心绞痛患者服用氯吡格雷预防复发事件研究） ， 研究结果于 2001 年 发表于新英格兰医学杂志（N Engl J Med 2001 ，345 ：494）。 CURE 研 究共计纳入 12562 例 急性发作 24 h 内的 NSTE-ACS 患者 ， 随机分组后分别 给予阿司匹

5、林+ 氯吡格雷 （300 mg 负荷剂量， 继以 75 mg/d 维持） 或阿司匹林单药治疗 312 个月。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中组成的复合终点。 研究结果显示，与阿司匹林单药治疗相比，阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗 显著降低主要终点事件发生率 20% （9.3% 对 11.4% ，P0.001 ，图 2 ）。主要终点事件或 难治性缺血事件发生率方面， 联合治疗组也显著低于阿司匹林单药治疗组 （16.5% 对 18.8% ， P0.001 ） 。 进一步分析显示， 氯吡格雷的获益在随机化后数小时内即体现出来， 随机化后 24 h 内联合治疗组心血管死亡、非致死性心梗

6、、卒中、难治性或严重缺血均明显低于阿司 匹林单药治疗组1.4% 对 2.1% ；风险比（HR ）=0.66 ；95% 可信区间（CI ） 0.510.86 。 安全性方面， 阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗组的严重出血更为常见3.7% 对 2.7% ， 相对风险比（RR ）=1.38 ，P=0.001 ，但两组威胁生命的出血事件（P=0.13 ）或出血性卒 中发生率无显著差异。 2001 年 CURE 研究结果发布后，2002 年 ， 欧洲心 脏病学会 （ESC ）NSTE-ACS 指南 即收录该研究， 并据此建议： 对于 NSTE-ACS 患者， 推荐使用氯吡格雷用于急性期的治疗 ， 及

7、长期维持治疗 912 个月 （， B）。2002 版 美国心脏病学会/ 美国心脏学会 （ACC/AHA ） 不稳定性心绞痛和非 ST 段抬高型心肌梗死（UA/NSTEMI ）指南同样引用了该研究结果， 并推荐 NSTE-ACS 患者入院后尽快在阿司匹林基础上加用氯吡格雷治疗， 至少 1 个月 （， A ），可用至 9 个月（，B ）。 加拿大汉密尔顿健康科学学院的梅塔 （Mehta SR. ） 教授评论指出，ACC/AHA 指南推 荐 PCI 术后进行 9 个月的双联抗血小板治疗，因为这是 CURE 研究中的中位治疗时间，而 CURE 研 究中最长的治疗时间为 1 年，也就是说，氯吡格雷治疗

8、9 个月以上在生物学上是 合理的（J Invasive Cardiol 2003 ，15 Suppl B ：17B ）。 2001 年 PCI-CURE 研究： 第一个验 证 双联抗血 小 板治疗对 于 PCI 患者疗效及安全 性 的研究 CURE 研 究发表同时， CURE 研究的 亚组分析PCI-CURE 研究发表于 柳叶刀 杂志 （Lancet 2001 ，358 ：527）。对 2658 例行经皮冠状动脉介入治疗（PCI ）的 NSTE-ACS 患者分析结果显示，与单用阿司匹林相 比，患者住院期间行 PCI 之前（中位时间：6 天）预先给予氯吡格雷+ 阿司匹林治疗（中位 时间：10 天

9、），可显著减少 PCI 后 30 天内主要终点事件发生率 30% （心血管死亡、心肌 梗死和靶血管血运重建组成的复合终点，4.5% 对 6.4% ，P=0.03，图 3 ） 。 两组严重出血事 件发生率无显著差异（P=0.64）。 PCI 术后 ， 两组患者揭盲后 80% 应用氯吡格雷 4 周， 随访 8 个月结果显示， 与单用阿 司匹林相比， 双联抗血小板治疗也可使心血管死亡、 心肌梗死和靶血管血运重建事件发生率 显著降低（18.3% 对 21.7% ，P=0.03 ）。 该研究提示，择期接受 PCI 的患者应预先给予氯吡格雷，并持续长期给药，以减少早 期和晚期缺血性心血管事件。 美国北卡罗

10、莱纳大学斯坦胡波 （Steinhubl SR ） 教授等评论指 出，PCI-CURE 研究为 PCI 术后超过 4 周的持续氯吡格雷加阿司匹林的双联抗血小板治疗 的获益提供了迄今为止最好的数据（JAMA 2002 ，288 ：2411）。 2002 版 ESC NSTE-ACS 指南引用了最新发表的 PCI-CURE 研究结果， 并指出， 该研 究结果提示， 置入支架的患者术后尽快进行阿司匹林+ 氯吡格雷双联抗血小板并维持 8 个月， 与心血管死亡、心肌梗死及血运重建的发生率降低相关。20022012 版 ACC/AHA UA/NSTEMI 指南同样引用了该研究结果，同时明确氯吡格雷对于 NS

11、TE-ACS 患者的重要 性， 并推荐 ： 择期 PCI 的 NSTE-ACS 患者， 若无高出血风险， 则应进 行氯吡格雷治疗至少 1 个月（，A ），可持续至 9 个月（，B ）。 2002 年 CREDO 研究： 奠 定 氯 吡格雷 在 PCI 患者术前预 处 理及术后 长 期应用的 地 位 CURE 及 其亚组分析 PCI-CURE 研究虽然证实了，阿司匹林+ 氯吡格雷双联抗血小板 治疗对于 NSTE-ACS 患者在降低缺血事件方面的获益， 但这一治疗方案何时启动以及最佳 治疗时程仍需更多的循证证据。 鉴于此，CREDO 研究 （氯吡格雷在观察研究中降低事件发 生研究） 探讨并评估了

12、PCI 术前给予氯吡格雷预处理与及 PCI 术后长期治疗 （12 个月） 的 获益（JAMA 2002 ，288 ：2411 ）。 CREDO 研 究入组来自北美 99 个中心的 2116 例 PCI 患者，于术前 324 h 在阿司匹 林治疗基础上随机分组给予负荷剂量氯吡格雷（300 mg ）或安慰剂治疗；术后，氯吡格雷 组继续氯吡格雷（75 mg/d ）维持治疗 1 年，而安慰剂组则在氯吡格雷维持治疗 28 天后转 换为安慰剂治疗。 结果显示， 氯吡格雷 （75 mg/d）长 期（1 年 ） 治疗显著降低死亡、 心肌梗死和卒中复 合终点事件 26.9% （8.45% 对 11.48% ，P

13、=0.02 ，图 4）。安全性方面，与安慰剂组相比， 氯吡格雷未显著增加 1 年大出血发生风险（8.8% 对 6.7% ，P=0.07 ）。 研究者进一步分析了 CREDO 研究中术前应用 300 mg 负荷剂量氯吡格雷的最佳时间 （J Am Coll Cardiol 2006 ，47 ：939 ）。结果显示，术前应用氯吡格雷的时间越早，减少 28 天主要终点事件（死亡、心肌梗死和急性靶血管血运重建）的获益越明显。与安慰剂组 相比，氯吡格雷应用时间15 h 组可降低主要终点事件 58.8% （P=0.028 ）。 CREDO 研 究结果不仅提示了术后氯吡格雷+ 阿司匹林双联抗血小板治疗 1 年

14、能显著降 低 PCI 患者血栓事件，同时也表明，氯吡格雷充足的剂量及 PCI 术前预处理可以提供良好 的抗血小板效果以预防 PCI 相关急性血栓并发症的发生，提示临床：越早的氯吡格雷负荷 量使用，可带来越大的临床获益。 Steinhubl SR 教授评论指出， “ 目前 CREDO 研 究数据进一步证实进行氯吡格雷预处理 非常重要，尤其是在术前至少 15 h 给药更好。由于医疗环境的限制，一些患者是在进行血 管造影诊断并转院后才进行 PCI ， 这为氯吡格雷预处理提供了充足的时间。CREDO 研究为 这些人群 PCI 术前抗血小板治疗提供了重要启示。 2005 年 ESC PCI 指南建议，

15、计划行 PCI 治疗的患者给予负荷剂量 （300 mg ） 氯吡格 雷， 药物洗脱支架 （DES ） 置入后建议氯吡格雷应用 612 个月 （， C ） 。 2007 年 ACC/AHA UA/NSTEMI 指南 建议， 对于置入金属裸支架的患者， 术后氯吡格雷应用至少 1 个月， 最好 1 年（，B ）；置入 DES 的患者，建议术后氯吡格雷应用至少 1 年（，B ）。 2005 年 COMMIT-CCS2 研究： 充分肯定 氯 吡格雷在 中 国急性心 梗 患者中的 疗 效和安全 性 的研究 氯吡格雷对于 NSTE-ACS 患者的疗效已经得到证实， 然而， 对于 ST 段抬高型心肌梗 死（S

16、TEMI ） 患者， 仅有小规模临床研究证实了溶栓后阿司匹林+ 氯吡格雷双联抗血小板治 疗的获益。为了进一步明确在阿司匹林基础上加用氯吡格雷对于 STEMI 患者的影响，阜外 心血管病医院中国牛津国际医学研究中心进行了 COMMIT-CCS2 研 究（氯吡格雷 和美托洛尔心肌梗死研究- 第二项中国心脏病研究），该研究结果于 2005 年 发表于柳叶刀杂志 （Lancet 2005 ，366 ：1607）。 COMMIT-CCS2 研究入组 45852 例发 病 24 h 内住院的中国急性心肌梗死（AMI ）患 者，随机分为阿司匹林+ 氯吡格雷 75 mg/d 组或阿司匹林+ 安慰剂组。其中，9

17、3% 的患者心 电图表现为 ST 段抬高或束支传导阻滞。 结果显示， 与阿司匹林单用相比， 阿司匹林与氯吡格雷联合应用显著降低复合终点 （死 亡、 再发心 肌梗死、 卒 中） 的相对 风险 9% （9.2% 对 10.1% ，P=0.002，图 5 ）。同 时显 著 降低死亡风险 7% （7.5% 对 8.1% ，P=0.03 ） ， 无论患者是否接受溶栓治疗均可获益。 所有 患者， 包括年龄 70 岁的患者或行溶栓治疗的患者， 均未观察到两组间致死性出血、 需输血 的出血或颅内出血风险的显著差异。 COMMIT-CCS2 研究提示， 在阿司匹林或溶栓等基础治疗上， 中国 AMI 患者常规加用

18、 氯吡格雷（75 mg/d ）可安全减少院内死亡和大血管事件发生。 美国波士顿哈佛医学院布莱根女子医院 （Brigham and Womens Hospital and Harvard Medical School ） 萨巴亭 （Marc S Sabatine ） 教授评论指出，这是 10 年来 STEMI 患者药 物溶栓治疗领域的第一次变革， 而这种变革将降低患者死亡率。 在阿司匹林基础上增加氯吡 格雷抗栓治疗，有利于闭塞血管的持续灌注。该研究结果证实了 STEMI 患者起始溶栓时即常规给予氯吡格雷的价值。 令人惊喜的是， 氯吡格雷带来的这种获益在用药第一天即显示出 来（Lancet 200

19、5 ，366 ：1588）。 2005 年 CLARITY-TIMI28 研究： 急性心肌 梗 死再灌注 治 疗的又一 重 大突破 与 COMMIT-CCS2 研 究相同， 为了证 实在阿司匹林基础上加用氯吡格雷能否使正在接 受溶栓治疗的 ST 段抬高型心肌梗死 （STEMI ） 患者更多获益，CLARITY-TIMI 28 研究 （氯 吡格雷作为辅助再灌注治疗 心肌梗死溶栓治疗） 启动， 结果发表于 新英格兰医学杂志 （N Engl J Med 2005 ，352 ：1179 ）。 该研究纳入 3491 例 1875 岁发作 12 h 内的 STEMI 患者，在阿司匹林和溶栓基础治 疗上，

20、随机分为两组， 分别接受氯吡格雷 （300 mg 负荷剂量， 继以 75 mg/d 维持） 或安慰 剂治疗。 在随后的 48192 h 内 ， 患者接受血管造影检查。 主要有效性终点为血管造影显示 梗死相关冠脉再闭塞（TIMI 0 级或 1 级血流）、死亡或血管造影前心梗复发组成的复合终 点。 结果显示， 与安慰剂组相比， 加用氯吡格雷组患者主要终点事件相对风险降低 36% （15% 对 21.7% ，P0.001 ） 。随访 30 天时，加用氯吡格雷组心血管死亡、心梗复发及缺血导致 需要紧急血运重建的相对风险降低 20% （11.6% 对 14.1% ， P=0.03，图 6 ） ， 但未增

21、加 TIMI 大出血（P=0.64 ）和颅内出血（P=0.38 ）发生率。 该研究提示，STEMI 患者在阿司匹林和溶栓治疗上加用氯吡格雷， 具有改善梗死血管 再通率、降低缺血并发症的作用。 2007 年 ACC/AHA STEMI 指南 更新中 引用COMMIT-CCS2 研究和 CLARITY-TIMI 28 研究结果，并推荐对于 STEMI 患者，无论是否进行溶栓治疗，都应该在阿司匹林基础上加 用氯吡格雷 75 mg/d （，A ），并持续至少 14 天（，B ）。 2008 年 ESC STEMI 指南 同样引用上述两项研究结果，并推荐 STEMI 患者若行直接 PCI ， 则建议给予

22、氯吡格雷负荷剂量至少 300 mg （ ，C ） ， 若进行溶栓治疗， 给予阿司匹 林，年龄 75 岁者，应用氯吡格雷负荷剂量 300 mg （，B ），年龄75 岁者，给予氯吡 格雷起始维持剂量（a ，B ）。 2005 年 PCI-CLARITY 研究： 肯定氯吡 格 雷 PCI 术前预治疗作 用 多项研究证实了 PCI 术后双联抗血小板治疗可以减少血栓事件及缺血性事件。然而， 何时开始应用氯吡格雷这一问题一直存在争议。指南也未常规推荐 PCI 术前进行氯吡格雷 预处理。鉴于此，Marc S. Sabatine 等人对 CLARITY-TIMI 28 研究中的 PCI 人群进行了亚 组分析

23、（JAMA 2005 ，294 ：1224）。 该分析共纳入 1863 例拟行 PCI 的心肌梗死患者，所有患者均接受溶栓治疗及阿司匹 林。 其中，933 例随机分入氯吡格雷预处理组， 这些患者到达医院接受溶栓治疗的同时即开 始氯吡格雷治疗 （300 mg 负荷剂量， 继以 75 mg/d 维持） ， 另有 930 例随机分入安慰剂组。 结果显示，氯吡格雷预处理可显著降低患者主要终点事件（从 PCI 到随机后 30 天的 心血管死亡、 再发心肌梗死或卒中的复合终点） 发生率 46% （3.6% 对 6.2% ，P=0.008，图7 ） 、 显著降 低 PCI 之前的心肌梗死和卒中发生率 38%

24、 （4.0% 对 6.2% ，P=0.03 ） ， 以及次 要终点事件 （ 包括 PCI 前发生心肌梗死或卒中和从 PCI 到随机后 30 天的心血管死亡、 再 发 心肌梗死或卒中的复合终点） 发生率 41% （7.5% 对 12.0% ，P=0.001）。两 组 TIMI 大出血 及小出血事件发生率相似（P0.99 ）。 该研究提示，与手术当天开始使用氯吡格雷相比，PCI 术前进行氯吡格雷预处理可明 显降低心血管死亡和缺血并发症风险。 美国肯塔基大学 David J. Moliterno 和 Steven R. Steinhubl 两位教授评论指出， PCI-CLARITY 研究提供了非常重

25、要的数据， 该研究结论明确： 接受溶栓治疗的 STEMI 患者 也应该进行氯吡格雷治疗（300 mg 负荷剂量，继以 75 mg/d 维持）（JAMA 2005 ，294 ： 1271）。 2010 年 CURRENT-OASIS7 研究： 探索 PCI 患者应用氯 吡 格雷、阿 司 匹林的最 佳 负荷剂量 随着上述一系列临床证据的涌现、 国际国内指南的更新，PCI 围术期应用阿司匹林+ 氯 吡格雷双联抗血小板治疗已成为常规。然而，随着早期 PCI 应用不断增多，对抗血小板治 疗快速起效和更高水平抑制血小板功能提出了更高的要求。 早期的研究， 如 ISAR CHOICE 、 ALBION 提示

26、， 双倍负荷量氯吡格雷 600 mg 可在短期内 （23 小时） 迅速达到血小板的最 大聚集抑制率， AMYDA 2 研究结果提示， 加倍负荷量氯吡格雷 600 mg 较标准剂量 300 mg 可更有效降低 ACS 患者缺血事件发生率。CURRENT OASIS 7 研究（氯吡格雷和阿司匹 林用于减少事件复发的最佳剂量- 第 7 项评估缺血症状治疗策略的研究）旨在探讨双联抗血 小板用于 ACS 及经皮冠状动脉介入治疗（PCI ）患者的最佳剂量策略，其结果发表于新 英格兰医学杂志（N Engl J Med 2010 ，363 ：930 ） 和柳叶刀杂志（Lancet 2010 ， 376 ：12

27、33 ）。 该项 22 析因分析研究在 39 个国家的 597 个中心开展，共纳入 25086 例 18 岁以上 的 NSTE-ACS 或 STEMI 并计划接受早期（72 小时）有创治疗策略的患者。这些患者被 随机分配至加倍剂量氯吡格雷组 （首日 600 mg，第 27 天 150 mg，之 后 75 mg/d 维持） 、 氯吡格雷标准剂量组 （首日 300 mg ， 之后 75 mg/d 维持） 、 阿司匹林低剂量组 （75100 mg/d ） 或阿司匹林高剂量组 （300325mg/d ） 。 主要终点为 30 天的心血管死亡、 心肌梗死或卒中。 结果显示，对于总体人群而言，双倍剂量氯吡

28、格雷与标准剂量氯吡格雷相比，主要心 血管事件发生率并无显著差异 （4.2% 对 4.4% ，P=0.30 ）。研究中 17263 例 患者接受了 PCI 治疗，对于 PCI 人群而言，双倍剂量较标准剂量的氯吡格雷显著降低主要终点事件发 生风险 14% （3.9% 对 4.5% ，P=0.039，图 8 ） ， 同时显著降低确定的支架内血栓形成风险 46% （0.7% 对 1.3% ，P=0.0001 ） 。临床获益在给药后第 2 天即开始，且与置入支架的类 型无关。加倍剂量组 CURRENT 定义的大出血发生率高于标准剂量组（1.6% 对 1.1% ， P=0.009 ） ， 但致命性出血 （

29、0.07% 对 0.2% ， P=0.12 ） 及颅内出血 （0.04% 对 0.05% ， P=0.73 ） 发生率无显著增加。 研究结果提示， 对于早期采取侵入性治疗策略和拟早期接受 PCI 治疗的 ACS 患者可考 虑给予双倍剂量的氯吡格雷的治疗方案。 法国巴黎心血管病研究所 Silvain J 教授等评论道， “ 作为首项大规模比较高剂量与标准 剂量氯吡格雷两种治疗策略的随机对照研究，CURRENT OASIS 7 研究评估了更高剂量的 P2Y12 血小板受体抑制剂对缺血事件的额外获益。CURRENT OASIS 7 研究提供的循证医 学数据必然会影响临床医生 对 NSTE-ACS 患

30、者的治疗” （Circ Cardiovasc Interv 2011 ，4 ： 95）。 基于 CURRENT OASIS 7 等研究证据，2011 年 ESC NSTE-ACS 指南 依据 最新证据 推荐氯吡格雷 300 mg 负荷量、75 mg/d 维持治疗；对于 ACS 拟行 PCI 的患者，氯吡格雷 的负荷剂量可以提高到 600 mg （ ，B ） 。 在更新版的欧洲指南中， 氯吡格雷是唯一的A 级推荐的 P2Y12 受体拮抗剂， 并强调所有 P2Y12 受体拮抗剂都应维持 12 个月治疗， 除非 有禁忌证或高出血风险。 2011 年美国心脏病学会基金会（ACCF ）/AHA/美国心血

31、管造影和介入学会（SCAI ） PCI 指南 指出，600 mg 的氯吡格雷不仅可用于 ACS 患者，也可用于非 ACS 患者。 2013 年 WOEST 研究： 首项评价 行 PCI 且服用 OAC 患者的最佳抗血 小 板治疗的 随 机临床试 验 对大多数心房颤动且具有高血栓栓塞风险的患者以及机械性瓣膜患者来说，如果合并 冠状动脉粥样硬化性心脏病并需要进行 PCI ， 需要进行氯吡格雷、 阿司匹林和华法林三药联 合使用， 但这会明显增加大出血风险。 在这样的背景下，WOEST （在口服抗凝治疗的冠脉 支架患者中何为最佳抗血小板和抗凝治疗） 试验对这一问题进行了探讨， 结果发表于 柳叶 刀杂志

32、（Lancet 2013 ，381 ：1107 ） WOEST 研究纳入比利时和荷兰 15 个中心 573 例长期接受 OAC 治疗的 PCI 患者， 以 1 ：1 随机分入双联治疗组（OAC+75 mg/d 氯吡格雷）和三联治疗组（OAC+75 mg/d 氯吡 格雷+80 mg/d 阿司匹林） ， 置入裸金属支架 （BMS ） 的患者药物治疗至少持续 1 个月， 置 入 DES 的患者治疗 1 年。 随访 1 年，主要终点分析结果显示，与三联治疗相比，接受双联治疗者累计总出血事 件发生率显著降低（44.4% 对 19.4% ，P 0.0001 ，图 9 ），小出血和轻微出血事件显著减 少。

33、次要终点 （卒中 、 死亡、 心肌梗死支架血栓形成和靶血管血运重建复合终点） 分析显示， 双联治疗和三联治疗的复合疗效终点事件发生率分别为 11.3% 和 17.7% ， P=0.025 ， HR 为 0.60 ， 双联治疗组的总死亡率也较三联治疗组显著降低（2.6% 对 6.4% ，P=0.027 ）。 该结果提示， 对于那些具有长期口服 OAC 又行冠状动脉内支架置入的高出血风险人群， 术后不使用阿司匹林， 减为双联治疗能够显著减少出血风险， 同时不增加支架血栓形成、 心 肌梗死或卒中风险。 美国罗切斯特梅奥诊所 David Holmes 博士指出， 支架术后房颤患者如何治疗是一个很 大的

34、临床课题。WOEST 研究结果具有非常重要的临床意义，可能会改变指南。 苏格兰爱 丁堡大学 Keith Fox 博士说道， 本研究之前， 这方面的相关报道非常少， 这一课题值得认真 研究。 抗凝加抗栓强有力的联合治疗可用来预防血栓风险， 但是， 临床医生越来越重视降低 出血风险的重要性，因此 WOEST 研究是一场革新，需要明确的是，更强有力并不代表更 好。（Lancet 2013 ，381 ：1080 ） 试验 名称 发表 期刊 入选 患者 （n ） 主要 终点 意义 CAPRIE 研究 Lancet19 96 ，348 ： 1329 新发缺血性卒中、心 肌梗死或有症状的周 围血管病患者 （

35、n=19185 ） 与阿司匹林相比，氯吡格雷使缺血性卒 中、心梗或血管性死亡发生率相对风险 下降 8.7% （P=0.043 ）。两组 在安全性 方面无显著差异。 最早证实单用 氯吡格雷优于 阿司匹林的研 究 CURE 研 究 NEnglJM ed2001 ， 3 45 ：494 NSTE-ACS 急 性发作 24h 内患者 （n=1256 2 ） 与阿司匹林单药治疗相比，阿司匹林联 合氯吡格雷双联抗血小板治疗显著降低 主要终点事件发生率 20% （P0.001 ） 揭幕阿司匹林+ 氯吡格雷双联 抗血小板时代 的到来 PCI-CUR E 研究 Lancet20 01 ，358 ： 527 行

36、PCI 的 NSTE-ACS患者（n=2658 ） 与单用阿司匹林相比，患者住院期间行 PCI 之前（中位时间：6 天）预先给予 氯吡格雷+ 阿司匹林治疗（中位时间： 10 天），可显 著减少 PCI 后 30 天内主 要终点事件发生率 30% 第一个验证双 联抗血小板治 疗对于 PCI 患 者疗效及安全 性的研究 CREDO 研究 JAMA200 2 ， 288 ： 2 411 PCI 患者（n=2116 ） 氯吡格雷长期（1 年）治疗显著降低死 亡、心肌梗死和卒中复合终点事件 26.9% （P=0.02 ），且大出血风险未见 显著增加。预处理结果显示，术前应用 氯吡格雷的时间越早， 减少

37、28 天主要终 点事件的获益越明显 奠定氯吡格雷 在 PCI 患者术 前预处理及术 后长期应用的 地位 COMMIT- CCS2 研 究 Lancet20 05 ，366 ： 160 发病 24h 内住 院的中 国 AMI 患者 （n=45852 ） 与阿司匹林单用相比，阿司匹林与氯吡 格雷联合应用显著降低复合终点的相对 风险 9% （P=0.002 ） 充分肯定了氯 吡格雷在中国 急性心梗患者中的疗效和安 全性 CLARITY -TIMI28 研究 N EnglJ Med 200 5 ， 352 ： 1 179 1875 岁发作12h 内 的 STEMI 患者 （n=3491 ） 与安慰剂组

38、相比，加用氯吡格雷组患者 主要终点事件相对风险降低 36% （P0.001 ） 急性心肌梗死 再灌注治疗取 得又一重大突 破 PCI-CLA RITY 研究 JAMA200 5 ， 294 ： 1 224 拟行 PCI 的心 肌梗 死患者（n=1863 ） 氯吡格雷预处理可显著降低患者主要终 点事件发生率 46% （P=0.008 ） 肯定了氯吡格 雷 PCI 术前预 治 疗作用 CURREN TOASIS7 研究 N EnglJ Med 201 0 ， 363 ： 9 30 ；Lanc et 2010,3 76 ：1233 18 岁以上的 NSTE-A CS 或 STEMI 并计划 接受早期 （72 小时） 有创治疗策略的患者 （n=25086 ） PCI 患者获益于氯吡格雷 600 mg 高负荷 剂量； 保守治疗的 ACS 患者， 遵循标准 剂量的氯吡格雷+ 阿司匹林双抗治疗方 案，维持临床获益。 探索 PCI 患者 应用氯吡格雷、 阿 司匹林的最佳 负荷剂量 WOEST 研究 Lancet20 13 ，381 ： 1107 长期接受 OAC 治疗 的 PCI 患者 （n=573 ） 与三联治疗相比，接受双联治疗者累计 总体出血事件发生率显著降低（P 0.0001 ），且 不增加缺血性事件风险。 首项评价行 PCI 且服用 OAC 患 者的最佳抗血 小板治疗的随 机临床试验