1、由法国赛诺非制药公司，最初以氯吡格雷硫酸氢盐的形式推出，后来进一步研究发现 1 ，仅仅是对应纯的 s-氯吡格雷显示出血小板凝聚抑制活性，而 R-氯吡格雷是没有活性的，并且 R 一氯吡格雷的耐受性是 S-氯吡格雷的 1/40，因此，服用 S 型异构体明显有利.由于氯吡格雷产品在临床上的用量不断增加，销售良好，赛诺非公司为了保护其已有市场，在 1998 年叉申请了一项美国专利，要求保护其发现的氯吡格雷新晶型，即与原有的氯吡格雷晶型(型)相对应，称新晶型为型 6。为此引起了人们对氯吡格雷晶型的研究兴趣，到目前为止，发现氯吡格雷是一种多晶型化合物，已发现其硫酸氢盐可能存在34 种晶体类型，不同晶体种类
2、分别以、 、及不定型7、8来表示，其盐酸盐也存在两种以上的晶型。氯吡格雷硫酸氢盐有 4 种晶型，它们在理化性质和临床效果方面有较大差别。不同晶型在稳定性方面，可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型；稳定型类的，其晶体稳定性好，溶解度小，生物利用度差；不稳定型类的，其晶体稳定性差，溶解度大，生物利用度较好；亚稳定型类的，则介于稳定型和不稳定型之间。如型与型的产品在熔点、晶体的粒径、溶解度、晶体的流动性及晶型的稳定性等方面有较明显的区别。 型与型相比，其稳定性比型好，容易合成，但溶解度及生物利用度不如型。在大多数文献中，合成氯吡格雷硫酸氢盐时往往得到的是型产物，而不是型产物。、型氯吡格雷硫酸氢盐的表征与
3、区别1、型氯吡格雷硫酸氢盐熔点的区别、型由于晶型不同，分子间的相互作用力不同，熔点有明显区别，见表 4。型产物有明显的熔点与熔程，其熔点为 175177 oC ；而 型产物没有明显的熔程，只有初熔点，其初熔点在 180oC 以上，全熔会随条件而变化，最高可达 199 oC。因此，用熔点的不同，可初步鉴定产物为型或型氯吡格雷硫酸氢盐。溶剂 晶型 熔点/ oC1 丙酮 型 1761772 丁酮 型 1853 2-戊酮 型 1854 3-戊酮 型 1845 4-甲基-2-戊酮 型 1836 甲基叔丁基酮 型 1837 环戊酮 型、型 1741838 环己酮 型、型 174183表 4 型和型氯吡格雷
4、硫酸氢盐的熔点2 、型氯吡格雷硫酸氢盐红外光谱的区别氯吡格雷硫酸氢盐的、型之间由于晶体结构不同，其分子振动吸收不同，两者红外光谱有明显差异。可以用型和型在红外光谱上的明显差异，来鉴定产物晶型：红外光谱上的特征指纹区如果在 584cm 处为一平滑而尖锐的中强度吸收峰时(图 3 上)，可以基本确定该产物的晶型为 I 型；如果在 568cm 和 590 cm 处有两个平滑而尖锐的中强度吸收峰时(图 3 下)，则产物晶型可以确定为型。这些判断和粉末 X 衍射结果完全一致。3、 、型氯吡格雷硫酸氢盐粉末 X 衍射光谱的区别晶体的 X 粉末衍射图谱，几乎同人的指纹一样，是特异的，它的衍射线的分布位置和强度
5、有特定规律。通过多次实验以及和标准谱图对照，鉴定出所合成的氯吡格雷硫酸氢盐的晶型分别为型和型，另外，还发现了一个简捷方法来判断所得硫酸氢盐的晶型是纯的型、型，还是、型混合物：型和型产物在 X 粉末衍射谱图中 2 角从10。 16 。 有明显差别的特征峰，尤其是在 12。 13。 ；I 型无明显的吸收峰，纯的型应是平滑的直线，而型则在 128 。 有明显的强吸收峰，见图 4。如果在 X 衍射谱图中 2 角在 l2。 13 。 没有任何吸收，则该化合物为纯的 I 型产物；如果在 X 衍射谱图中其他的吸收峰和 型的吸收一样，但在 2 角 12。 13 。 区域有吸收，则该化合物为型和型的混合物。4、
6、型氯吡格雷硫酸氢盐的相互转变氯吡格雷硫酸氢盐晶型中，型比 I 型稳定，在有些溶剂中的溶解度也比 I 型明显小，利用这个特性，可以把 I 型化合物转变为型化合物。具体方法是：将 I 型的化合物溶解在乙酸乙酯等溶剂中，再加入少许型化合物的晶种，由于 I 型的不稳定性及型化合物在乙酸乙酯中的溶解度差等因素，在不断搅拌下，溶液中就会有大量的型产物产生，直到转型完全，一般这一转变在 2 h 左右就能完成，过滤就可以得到纯的型产物；而要把型化合物转变成 I 型化合物，则相对困难一些，一般先将型化合物转变为氯吡格雷游离碱，在极性相对小的溶剂中，适当条件下重新成盐，即可得到纯的 I 型，这可通过上面讨论过的红外光谱和 X 粉末衍射的方法来鉴定。由于 I 型不稳定，成盐条件比型苛刻。
