1、第三章 机体对药物的作用（药动学）,主要研究机体对药物的处置过程,药物颗粒,胃肠道,肝,溶解,胆汁,粪便,吸收途径：胃肠，舌下，直肠，眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。,作用部位,生物效应,代谢产物,排泄,代谢 （灭活，活化）,（尿、胆汁等）,（肾小管、肝肠循环）,分布,体外,第一节 药物的体内过程,一，药物的跨膜转运 生物膜：细胞外表质膜和细胞内各种细胞器膜的总称。 (一) 被动转运 特点：（1） 由高浓度侧向低浓度侧转运（2）速度与膜两侧浓差成正比（3）不消耗ATP（4）无载体,1,简单扩散,指脂溶性药物可溶于膜脂质而通过细胞膜。 药物的油水分配系数越大越容易通过。 大多数药物的转运属于简单扩散。
2、R=D，A（C1-C2）/X D ，：扩散常数，R：扩散速率，A：膜面积， （C1-C2）：浓度梯度，X：膜厚度,弱酸性药物,HA H+A- Ka =H+A- / HApKa=pH+HA / A- 当HA = A-时，pKa=pH pKa：是药物解离50%时，体液的pH值。,弱碱性药物,BH+ H+ B Ka=H+B / BH+pKa=pH+logBH+ / B 当BH+ = B时，pKa=pH pKa：是药物解离50%时，体液的pH值。,2，滤过（过滤）,又称水溶扩散,是水溶性的药物，借助流体静压和渗透压转运到低压侧的过程。 （1）分子量100 （2）直径膜孔 （3）极性分子、O2、CO2等
3、气体可通过 （4）甘油难通过，葡萄糖不能通过,3，易化扩散,又称载体转运。 特点： （1）需要载体，既通透酶（permease） （2）不需要ATP （3）由高浓度侧向低浓度侧转运 （4）有饱和现象和竞争性抑制现象 例:葡萄糖 红细胞,胆碱 神经末梢,(二)主动转运,又称逆流转运。 特点： （1）需载体 （2）消耗ATP （3）由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运 （4）有饱和现象和竞争性抑制现象,例：Na+-k+-ATP酶,Ca2+-Mg2+-ATP酶,（三）膜动转运（cytosis）,指大分子转运伴随膜运动。 1,胞饮（pinocytosis）:又称吞饮或入胞，指液态蛋白质或大分子物质
4、，可通过生物膜内陷形成吞噬小胞，进入细胞内。 2，胞吐（exocytosis）:又称胞裂外排或出胞， 指液态大分子，可从细胞内转运到细胞外。 例：胞饮：垂体后叶素粉剂经鼻粘膜吸收胞吐：腺体分泌，递质释放,二、药物的吸收和影响因素,（一）药物的吸收 吸收:指药物自用药部位进入血液循环的过程。 1，消化道吸收 （1）主要为被动吸收 （2）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收 （3）非解离型，比解离型易吸收,小肠是消化道吸收的主要部位,理由： （1）有绒毛，吸收面积大 （2）蠕动快 （3）血流量大 （4）pH范围广（4.8-8.2） （5）除简单扩散外，还有主动转运和易化扩散,2，注射部位的吸收,（1）
5、主要沿CT组织扩散，再经毛细血管和淋巴吸收 （2）常以简单扩散或滤过方式吸收 （3）肌注比皮下注射吸收快 （4）水溶液吸收快，油剂和混悬剂吸收慢 （5）休克时，宜静脉给药,3，呼吸道吸收,（1）脂溶性小分子、挥发性药物或气体可从 肺胞吸收 （2）3-10m颗粒可达细支气管，2 m可进入肺胞,粒径过大可停留在支气管,粒径过小可随气体排出 4,皮肤和粘膜吸收 皮肤吸收能力差,粘膜比皮肤吸收能力强。,（二）影响吸收的因素,1，药物的理化性质 （1）水和脂肪都不溶的药难吸收 （2）硫酸钡不吸收，氯化钡易吸收 2，首关效应有的药物口服后,经肠粘膜和肝代谢，使进入血液循环的药量减少，这种现象叫首关效应,3
6、，吸收环境,（1）胃的排空、肠蠕动的快慢推进性蠕动过快影响吸收。适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触，利于吸收。 （2）胃肠内容物的多少和性质内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。,三，药物的分布和影响因素,分布：指药物随血液循环转运到各个组织器官的过程。影响因素： 1，与血浆蛋白结合 结合形式的药物 不能跨膜转运；不能被代谢或排泄；暂时储存在血液中，无生物活性所以，结合率高，消除慢，维持时间长,2，局部器官血流量,药物可迅速分布到血流量大的组织器官,达到平衡。肝、肾、脑、心血流量顺次减小。 重分布：药物首先分布到血流丰富的组织器官,然后再向分布容积大的组织转移,称为
7、重分布。 例：硫喷妥钠 脑 脂肪分布 分布效应,3，组织的亲和力,药物在与其亲和力高的组织分布较多。例：碘 甲状腺 钙 骨骼,汞、砷,肝、肾,4，体液的PH和药物的理化性质,细胞内pH7.0，细胞外pH7.4 弱酸性药易自细胞内向细胞外转运口服NaHCO3可使血液及尿液碱化，促进弱酸性药物（如巴比妥类药物）由组织向血液和尿液转运，促进排出，解救中毒。,5，体内屏障,血脑屏障：是位于血-脑，血-脑脊液，脑脊液-脑三者之间的屏障，它可限制某些物质进入脑组织。毛细血管内皮间的紧密联结基底膜外有星形胶质细胞覆盖,血脑屏障示意图,蛛网膜下腔,硬脑膜窦,脉络丛,血管系统,软脑膜,硬脑膜,脑室,胎盘屏障,胎
8、盘将母亲与胎儿血液隔开，起屏障的作用。通透性与普通的生物膜无明显差别一般药物均可进入，脂溶性高易通过因有时间延搁，使药物进入的较少易通过胎盘且对胎儿有毒的药物，孕妇禁用,四，药物的代谢,指药物在体内发生的结构变化，大多数药物主要在肝脏代谢。（1）第一相：氧化、还原、水解。 （2）第二相（结合反应）：与内源性结合剂（葡萄糖醛酸、甘氨酸）结合，或乙酰化、甲基化结合。,药物代谢的目的,1，使药理活性改变： 灭活：由活性药物转化为无活性的代谢物。 活化：由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较高的代谢物。 2，使脂溶性药物转化成极性大或解离型，水溶性增加，利于经肾排出。药物转化的最终目的是促使药物
9、排出体外。,（二）肝微粒体酶系,是混合功能氧化酶系存在于肝细胞内质网上，可催化药物等外来性物质的代谢，主要的氧化酶系是细胞色素P-450。,肝微粒体酶系氧化药物的过程图,如下：,P-450-Fe2+药物,O2,P-450-Fe2+药物,O2,P-450-Fe3+药物,O2,P-450-Fe3+药物,P-450-Fe3+,P-450-Fe3+,P-450-Fe3+,P-450-Fe2+,e2,b5o,b5r,Fpbr,Fpbo,NADH,NAD,药物,药物,O22-,H2O,药物哦,哦,药物,药物,e2,e2,Fpar,Fpao,NADPH,NADP+,O2,2, 药物对肝微粒体酶系的影响,（1
10、）酶的诱导 指某些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。 如：苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英钠、利福平等。意义：可加速自身代谢和其他药物代谢。如：苯巴比妥可加速双香豆素代谢苯巴比妥预防新生儿脑核性黄胆,（2）酶的抑制,指某些药物可抑制肝药酶的活性。 如：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松。意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢。如：氯霉素可减慢苯妥英钠的代谢。,苯巴比妥加速双香豆素代谢,苯巴比妥,氯霉素抑制肝药酶,氯霉素,苯妥英钠,五，药物的排泄,药物及其代谢产物经不同途径排出体外的过程。 （一）肾排泄 肾是最重要的排泄器官。 1，肾小球滤过肾小球毛细血管膜孔较大,滤过压高,除结合型药物一般都能
11、滤过。,2，肾小管的重吸收和分泌,（1）弱酸或弱碱性药物，在肾小管能以简单扩散的方式重吸收。碱化尿液促进弱酸性药排出。 （2）有些弱酸或弱碱性药物，以不同的非特异性载体从近曲小管分泌排泄。该载体特异性不高，两个弱酸（或弱碱性）药物，经同一载体分泌时，可发生竞争性抑制。如丙磺舒和青霉素。,（二）胆汁排泄,1，许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，随粪便排出。有些药物可在肠腔重吸收，重新回到肝，形成肝肠循环。 2，有肝肠循环的药物（洋地黄）作用时间延长，中毒时可采用洗胃，导泻等方法，促进排泄。,（三）乳汁排泄,乳汁偏酸，有利于弱碱的排出。有乳汁排泄的药物，应考虑对乳儿的影响（四）其他 1，肠液，唾
12、液，泪液和汗液 2，呼吸道可排出挥发性药物和气体,第二节 药动学基本概念,一、血药浓度-时间曲线,三, 生物利用度,生物利用度：是药物制剂被机体吸收的速率和程度的一种量度。AUCpo/DpoAUCiv /DivAUCt/DtAUCr /Dr,100,绝对生物利用度=,100,相对生物利用度=,四，表观分布容积,表观分布容积（Vd）：是药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。描述药物分布的情况，表示药物在组织中的分布范围广不广。Vd 越大，血药浓度越低；Vd 越小，血药浓度越高。,五, 速率过程和有关参数,一级动力学：单位时间内消除恒定比例的药物。dC/dt=-kC，积分后得Ct
13、=C0e-kt，取自然对数得Ct - C0=-kt，转为常用对数后log C0 - log Ct=kt / 2.303当 Ct = C0时,则t =0.693 / K K：消除速率常数，C：血药浓度， t：消除半衰期（血药浓度下降一半所需要的时间）,消除曲线和血浆半衰期,血浆消除半衰期(t)：血药浓度下降一半所需要的时间.,2, 零级动力学,单位时间内消除等量的药物，也称恒量消除。消除量与血药浓度无关，是体内药量过大，超过机体最大消除能力所致。dC / dt = -k0t =C0 / 2 k0,3, 非线性动力学,以主动转运（胺泵）或以易化扩散（葡萄糖，甲氨蝶呤通透酶）方式转运的药物或降解受酶
14、活力限制的药物 呈饱和现象，过程复杂 低浓度时，呈一级动力学消除，高浓度时呈零级动力学消除。,非线性动力学,4，清除率,单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中的药量被清除。肾清除率（CLr）和肝清除率（CLh）CL= CLr CLh其它,六, 房室模型,假设人体分为若干个房室，药物进入机体后便分布在这些房室中。常用的有一室和二室模型。 1，一室模型是认为药物进入体内后，迅速均匀分布到全身体液和各器官中，达到动态平衡。 2，二室模型是认为药物进入体内后，先分布到中央室（如血液和心、肝、脑、肾等血液丰富的器官），再缓慢地分布到周边室。,七，多次用药和给药方案,稳态血浆浓度（Css）或坪浓度：给药量与消除量达到动态平衡时的血浆药物浓度。,图 多次静脉注射或静脉滴注后的时量曲线 a.静脉注射；b.静脉注射（D/t1/2）；c.静脉注射（2D/t1/2）；d.静脉注射首次量2D、后D/t1/2,1，等剂量等间隔多次给药Css的高低与每日总量成正比 波动幅度与每次用药量成正比 约4-5个t血药浓度达95%坪浓度,2，负荷量与维持量首次服用负荷量，使药浓迅速达坪浓度负荷量加倍可在一个半衰期达到坪浓度。,体内药量的时-量（效）关系,时量（效）关系曲线,时量（效）关系曲线,
