1、第二节 新药开发的基本途径和方法,The approach and methods in drug research,新药设计的研究方法,先导化合物的发现为寻求新的先导化合物类型衍化 先导化合物优化寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物系列设计,Lead generation,Lead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity.,Lead optimizati
2、on,Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.,相互关系,先导化合物的发现为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型， 先导化合物优化先导化合物的深入和发展 两者相辅相成,一、先导化合物的发现,一、先导化合物的发现 1、从天然资源 2、以现有的药
3、物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选,1、从天然资源得到先导,植物 微生物 动物,植物成份作为先导,从中药青蒿中分离抗疟有效成分 青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用,结构优化,蒿甲醚（Artemether） 青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低,微生物资源,可得新药和供研究用的先导化合物 近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生素 得到抗感染药物以外的新药,抗感染药物,用对-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同-内酰胺酶作区别实验 得强力抑制-内酰胺酶活性的药物,2、以现有药物作为先
4、导物,（1）、用药物的副作用开发新药 （2）、通过药物代谢研究得到先导物 （3）、以现有突破性药物作先导,（1）用药物的副作用开发新药,药物对机体有多种药理作用用于治疗的称治疗作用其他的作用通常称为毒副作用,（2）药物代谢研究得到先导,体内代谢可能被活化也可能被失活甚至转化成有毒的化合物,（3）以突破性药物作为先导,近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功， 原型药物（Prototype Drug） 随之出现了大量的“Me-too”药物,Me-too药物,特指具有自己知识产权的药物其药效和同类的突破性的药物相当 以现有的药物
5、为先导物进行研究避开“专利”药物的产权保护的新药研究,Me-too drug,A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.,3、用活性内源性物质为先导,人体被化学信使所控制（生理介质或神经递质） 体内存在一个非常复杂的信息交换系统， 每一个信使都具各特殊的功能 在其作用的特定部位被识别,合理药物设计,（Rational Drug Design） 根据对生理病理的了解来研究新药 针对
6、与该生理活动有关的酶或受体来设计药物 内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物 西咪替丁,4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物,组合化学 高通量筛选,二、先导化合物的优化方法,采用生物电子等排体进行替换 前药设计 软药设计 定量构效关系研究,1、采用生物电子等排体替换,电子等排体元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子,生物电子等排体,“生物电子等排体”具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团有时这也被称作非经典的电子等排体,雷尼替丁和法莫替丁,以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替
7、丁和法莫替丁 它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强,一般方法,利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物 对得到的化合物进行药理筛选 得到比先导化合物更优的化合物或药物,2、前药设计,如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时 称原来的药物为母体药物（Parent Drug） 修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrug）,前药研究的目的,利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。 1、增加药物的代谢稳定性 2、提高作用选择性 3、消除药
8、物的副作用或毒性以及不适气味 4、适应剂型的需要,增加药物在体内代谢的稳定性,羧苄青霉素对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效 侧链上的羧基酯化为茚满酯对酸稳定，可供口服，改善吸收,提高药物作用的选择性及疗效,如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用 则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位 通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。,环磷酰胺,本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性 对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异,消除苦味的前药,苦味是一化合物溶
9、于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故 克服苦味的方法制剂上的糖衣法，胶囊制成具有生物可逆性的结构衍生物药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉,软药设计原理,“硬药”在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生,软药,“软药”容易代谢失活的药物使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外 软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用,阿曲库铵,在生理pH和体温下，由于季氮原子的b位上的强吸电子作用，可进行Hoffmann消除 链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解 避免肌肉松弛药的蓄积中毒,4、定量构
10、效关系研究,一般的构效关系的研究根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势 定量构效关系用数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化,定量构效关系研究,试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系,1）生物活性参数 2）化合物的整体结合或局部结构产生的 理化性质参数,化学结构参数,定量表示化合物的结构特征电性参数立体参数疏水参数（脂水分配参数）结构参数,参数的获得,需用化合物测定 可根据已有数据进行计算可推算未合成的化合物的数据进行活性预测,3D-QSAR,已具有X-射线结晶学数据的酶可通过计算机显示三维结构 把抑制剂或底物与酶的活性部位结合 以分子结合的图形与定量构效关系的研究相结合,计算机辅助药物设计,定量构效关系是上个世纪六十年代计算机与生物科学结合的一个产物它极大地推动了新药设计的发展 随着计算机与生物科学的长足进步 计算机辅助药物设计应运而生新药设计进入全新的阶段,
