1、药物化学课件 第十三章新药设计与开发 DrugDesignandDiscovery 第二节新药开发的基本途径与方法 theApprouchandMethodsinDrugResearch 先导化合物的发现 DiscoveryofLeadcompound 新药开发的基本途径与方法之一 药物分子设计 Moleculardrugdesign 是指通过科学的构思和理性的策略 构建具有预期药理活性的新化学实体 newchemicalentities 的分子操作 药物分子设计 Moleculardrugdesign 是指通过科学的构思和理性的策略 构建具有预期药理活性的新化学实体 newchemicale
2、ntities 的分子操作 新药的药物化学的研究分为两个阶段 先导化合物的发现 leaddiscovery 先导化合物的优化 leadoptimization 先导化合物 又称原形物 简称先导物 是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学实体 先导化合物未必是可实用的优良药物 可能由于药效不强 特异性不高 或毒性较大等缺点 不能直接药用 但作为新的结构类型 对其进行进一步的结构修饰和改造 即先导化合物的优化 在新药开发过程中 先导化合物的发掘是一关键环节 也是药物设计的一个必备条件 先导化合物的主要来源有如下几个方面 一 天然产物 从动物 植物 微生物以及海洋生物体内分离出具有生物活性的
3、物质 是先导物甚至是药物的主要的来源 1 青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化合物 具有强效抗疟作用 青蒿素二氢青蒿素 经醚化得蒿甲醚 毒性比青蒿素低 对疟原虫有较强的杀灭作用 二氢青蒿素进行酯化得青蒿素琥珀酸酯 可制成粉针静注 适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人 2 紫杉醇商品名为Taxol 泰素 R Ph R1 Ac紫杉醇R ter Bu R1 HDocetaxel 3 美伐他汀 Mevastation 美伐他汀洛伐他汀 二 以现有药物作为先导物1 由药物副作用发现先导化合物 异丙嗪氯丙嗪 治疗糖尿病的药物 磺胺异丙噻二唑 甲苯磺丁脲 2 通过药物代谢研究得到先导物 保
4、泰松 羟布宗 羟基保泰松 3 以现有突破性药物作先导 西咪替丁 MeToo 药物 雷尼替丁 法莫替丁 三 用活性内源性物质作先导化合物抗肿瘤药 尿嘧啶 氟尿嘧啶 四 利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 组合化学 CombinnationalChmistry 也被称为非合理药物设计 IrrationalDrugDesign 定义 是采用构建大量不同结构的化合物库 通过高通量筛选 High ThroughputScreening 找出具有生物活性的先导化合物 这样所获得化合物数量是巨大的 结束语 一直以来我们国家发展新药的口号是以仿为主 仿创结合 真正由我国自己创新的全新结构的药物寥寥无几 但随着我国药品专利法的实施和进入WTO 必须尽快完成新药仿制向创新的转轨 面临着创新药物研究方面人才缺乏 资金不足 技术理论储备不够的现象 我们药学工作者肩上的担子很重 我们正面临着严峻的挑战
