1、华法林的用药方法及注意事项 全网发布：2013-06-29 18:03 发表者：王国胜 607 人已访问 华法林是目前国内外最常用的长效抗凝药,也是目前唯一在临床使用的维生素 K 拮抗剂。患者使用该药后疗效的个体差异甚大,因此需根据凝血相关的实验室检测结果,如国际标准化比值(INR)随时调整用药剂量,如无条件监测凝血相关的检测指标,则不得给患者使用华法林,否则可能造成出血等严重后果,甚至危及生命。华法林的药理作用及使用方法 华法林主要是干扰肝脏合成依赖于维生素 K 的凝血因子、和,从而抑制血液凝固。因其是一种间接抗凝药物,仅在体内起效,在体外时无抗凝效果。凝血因子、和的半衰期分别为 6、203
2、0、4572 和60 小时。因此,口服华法林后至少需要 3648 小时才能表现出抗凝作用。停药后,以上各凝血因子的合成也需一段时间,因此凝血功能也需多日后逐渐恢复。首次使用华法林的剂量为 520 mg,此后每天的维持剂量为 2.57.5 mg。开始使用华法林时可与肝素或低分子量肝素合用,待华法林发挥作用后再停用肝素或低分子量肝素。调整华法林剂量的目标就是要使患者的凝血酶原时间延长50%,活动度降至 20%30%,INR 维持在2.03.0。开始服用华法林期间,需每日检测凝血酶原时间,并根据检测结果调整用药剂量,待 INR维持在 2.03.0 后,可逐步减少检测次数,并将检测间隔逐渐延长至 3
3、天、1 周、2 周,甚至 4周。如使用华法林期间出现药物累积过量或不足,应随时对用药量进行微调。因患者使用华法林的过程中表现出的个体差异非常大,且从开始使用至达到良好而稳定的凝血状态约需 2 周,因此,不建议用华法林预防各种术后血栓性疾病。影响华法林抗凝作用的因素 1. 与华法林有协同作用的因素氟喹诺酮类抗菌药 加拿大药物不良反应公报(2004 年第 3 期)称,氟喹诺酮类抗菌药和华法林合用导致抗凝活性增高的病例屡有报道。氟喹诺酮类抗菌药增加华法林抗凝作用的机制有:氟喹诺酮类药物将华法林从其所作用的蛋白结合位点上替换下来;抗生素会使产生维生素 K 及凝血因子的肠道菌群数量减少;间接使华法林代谢
4、速度减缓。多数氟喹诺酮类抗菌药可抑制细胞色素 P450 介导的代谢反应,从而降低部分经此途径代谢药物的清除率,从而使同时应用的其他药物,尤其是治疗指数较低的药物(如华法林)更容易表现出毒性反应。联用这两种药的患者 INR 有时可高达 50。因此,氟喹诺酮类抗菌药可增强华法林或其衍生物的作用,两药联用时应密切监测患者的凝血酶原时间和 INR,并随时调整华法林用量,尤其是对老年患者。大环内酯类抗生素 澳大利亚药物不良反应公报称,收到华法林与所有 4 种大环内酯类抗生素相互作用的报告(见表)。其中 1 例 79 岁女性患者加用红霉素 8 天后死于广泛出血。但与此相反,美国一项研究表明,服用华法林者加
5、用阿奇霉素后,未见 INR 有显著变化。虽然如此,对服用华法林同时使用阿奇霉素的患者仍应加强监测。曲马多 澳大利亚药物不良反应监测委员会曾收到 11 例服用华法林的患者加用曲马多后出现 INR 升高和发生出血的报告。这些患者在华法林用量不变的前提下,停用曲马多后 14天,INR 值即恢复至初始状态。但另一项药效学研究则显示,19 例用恒定剂量苯丙香豆素的患者加用曲马多后,仅 2 例 INR 显著升高(分别升至 6.0 和 7.3),而全部患者 INR 平均值的改变幅度无统计学意义。上述结果提示,曲马多对华法林抗凝作用的影响与少部分患者的代谢变异有关。因此,用华法林治疗的患者加用曲马多后,应在最
6、初几天至 1 周内密切监测 INR,以防出现严重凝血异常。鱼油 鱼油是一种 -3 多不饱和脂肪酸,其可影响血小板聚集和(或)维生素 K 依赖性凝血因子的功能,从而使血小板内血栓素 A2 的含量降低。此外,其还可降低因子水平,因此给服用华法林的患者适当补充鱼油可加强前者的抗凝作用。已有个案报告证实了上述结论。抗磷脂抗体可引起 INR 升高 有报告指出,有些抗磷脂抗体综合征患者长期服用华法林后,INR 值会显著升高。在抗凝治疗过程中,INR 值常被用于评估患者的凝血状态,INR 升高代表凝血因子、和的活性降低,但在极少数情况下,非维生素 K 依赖性抑制剂或干扰物质的存在会影响 INR 的检测结果。
7、此时,可直接测定凝血因子浓度评价华法林的抗凝效果。遗传变异 美国华盛顿大学的一项研究表明,CYP2C9*2 和 CYP2C9*3 基因的表达产物为华法林代谢过程中的关键酶,这两个基因发生变异时,会增加华法林抗凝治疗时的出血危险。另有个案报道称,阿莫西林可引起 INR 值升高及血尿,干扰素可增加华法林的抗凝作用等。2. 减弱华法林抗凝作用的药物西洋参 美国芝加哥大学 Yuan 等的一项随机双盲安慰剂对照临床试验显示,西洋参可削弱华法林的抗凝作用。因此,建议医师在给患者使用华法林前详细询问其是否服用过西洋参。利巴韦林 瑞典的 Schulman 报告,1 例 61 岁的男性患者因曾接受心脏瓣膜置换术
8、,长期服用华法林治疗,并因输血感染丙型肝炎而服用利巴韦林治疗。医师发现,该患者的华法林用量需增加 40%才能维持理想的抗凝效果。此两种药物的相互作用机制尚不清楚,但仍建议在使用利巴韦林期间每周至少检测 1 次凝血酶原时间。华法林的治疗窗很窄,任何对抗凝作用能产生轻微影响的因素均可能导致严重后果。因此,如将华法林与其他药物(如降压药等)合用的过程中不要轻易更改治疗方案。因治疗需要加用其他药物时,应随时监测凝血酶原时间和(或)INR。长期服用华法林的并发症 出血 出血是长期服用华法林最常见的不良反应,尤其是对老年患者,大出血是很常见的严重不良反应,但除外致死性事件后,华法林并未使很多患者出现长期后
9、遗症,且使用者卒中的发生率很低,这足以证明华法林抗凝的有效性。澳大利亚 Monash 大学 Johnson 等的一项研究表明,在服用华法林的老年房颤患者中,大出血发生率较高。研究者对 228 例年龄76 岁房颤患者的资料进行了回顾性分析,这些患者服用华法林的平均时间为 28 个月,其中男性占42%,平均年龄 81.1 岁。结果显示,共有 41 例患者发生 53 次大出血,年大出血发生率达 10.0%,其中 24 次(45.3%)为危及生命的大出血,5 次(9.4%)为致死性大出血,而年卒中发生率仅为2.6%。出血是华法林服用过量或同时服用其他药物影响的结果。如果华法林过量,或在服用华法林期间发
10、生其他出血性疾病(如颅内出血等),就需及时进行对抗治疗。颅内出血患者发病30 天内的死亡率高达 50%,对这类患者如用传统方法(如输新鲜血液和维生素 K 对抗等)加以纠正起效较慢,不能有效遏制血肿的扩大。美国梅奥医院 Meschia 等报告,可静脉推注重组凝血因子a,安全迅速地对抗华法林的抗凝活性。研究者给 7 例中位年龄为 87 岁的颅内出血患者静脉单次输注了重组凝血因子a,从发病至给药平均时间间隔为 6.2 小时。结果,重组凝血因子a 很快逆转了华法林的抗凝活性,INR 从治疗前的 2.7 降至 1.08。除 2 例患者在住院期间死亡外,其余 5 例均生存。上述结果仍需在更大人群中行前瞻性
11、研究加以证实。国内也有长期服用华法林引发腹腔出血及肠梗阻的报道。男性骨质疏松性骨折 美国华盛顿大学 Gage 等的一项回顾性研究显示,长期服用华法林的男性房颤患者发生骨质疏松性骨折的危险增加。该研究对 4461 例长期服用华法林(用药时间1 年)的患者和 7587 例未接受华法林治疗的对照者的资料进行了分析。结果发现,长期服用华法林者发生骨质疏松性骨折的危险比未用华法林者高 25%,且仅男性长期服用华法林后骨折危险增加(OR=1.63),而女性服药后并无相关危险(OR=1.05)。短期(1 年)服药者发生骨质疏松性骨折的危险不会增高。进一步分析显示,骨质疏松性骨折的独立危险因素包括:年龄较大、易跌倒、合并甲亢、神经衰弱和酗酒等。软组织坏死 20 世纪 60 年代就有服用华法林后发生乳房坏死,甚至切除乳房的报告,其他部位,如皮肤、软组织、皮下组织、男性外生殖器坏死和广泛软组织坏死也不断有个案报道,但病例总数并不多,国内尚未见类似报道
