1、现代 医 药卫生 2015年 6月 15日 第 31卷 第 11期 J Mod Med Health，June 15，2015，Vol.31，No.11肾 上 腺皮质癌是发生于肾上腺皮质的恶性肿瘤1-2，发病率远低于 肾 上腺良性肿瘤 ，每年发病率为 （0.72.0）/100 万人3，但在巴西南部儿童中发病率可 达 （3.44.2）/100 万 人 ，且 最近 15 年来呈越来越低龄化趋势 ，如 此 异常升高的发病率可能与当地人种抑癌基因 TP53 基因的高突变率有关4。肾上腺皮质癌的发生在年龄分 布上有 2 个 高 发年龄段 ，即小于 5 岁 的 幼儿和 4060 岁 的成 年人 ，女性发病
2、率高于男性 ，约为 1.515。多 为 单侧肾脏受累 ，左侧多于右侧 ，约占 55%6。肾上腺皮质癌恶性程 度 高 ，侵袭性强 ，患者生存时间为从确诊之日起 430个 月 ，5 年 生 存率为 37%47%。容 易 向肝脏 、肺 、后腹膜及淋巴转移 。目前 ，由于肾上腺皮质癌临床罕见且缺乏特异性诊断标准 ，其早期确诊率仍较低 。现将肾上腺皮质癌临床特点 、发病机制 、基因变异 、病理检查 、预后 、诊治等综述如下 。1 临床 特点肾上腺皮质癌根据是否分泌过量肾上腺皮质激素分为功能性与无功能性肾上腺皮质癌 。50%60%患 者为 功能性肾上腺皮质癌7。以皮质醇增多症 （Cushing 综合征 ）
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13、项目 ：国家科技支撑计划项目 （2012DAi09B13）。作 者简介 ：王文博 （1984-），女 ，山 东临沂人 ，博士研究生 ，主治医师 ，主要从事内分泌与代谢病的研究 ；E-mail：。通 讯 作者 ：母义明 （E-mail：）。1637现代 医 药卫生 2015年 6月 15日 第 31卷 第 11期 J Mod Med Health，June 15，2015，Vol.31，No.11些患者可能并没有 明显的体质量增加和向心性肥胖等 ，而 以肌肉萎缩 、严重高血压 、糖尿病为主要临床表现 。过量分泌的糖皮质激素可与 11-羟基类固醇脱氢酶 2 结 合 使其达到饱和 ，进而与盐皮质激素
14、受体结合而导致低血钾8。一些女性患者除具有皮 质 醇增多的临床 表 现外 ，过量分泌的雄激素导致女性男性化也较为 常见 ，如 痤 疮 、多毛 、月经稀少 、男性样脱发等 。约 7%男 性肾上腺皮质癌患者存在雌激素分 泌过量而导致男性女性化 ，如男性乳腺发育 、性欲低下 、睾丸萎缩等 。其机制可能与肿瘤细胞合成和过表达 19 羟 化 酶有关9。值 得注 意 的是 ，目前报道的伴男性女性化的肾上腺皮质癌 患者均有男性乳房发育病史 ，时 间 为数月至 5 年 ，且 很 多时候无痛性男性乳腺发育可能是患者唯一的临床体征 ，而无其他任何不适9。分泌过量醛固酮的肾上腺皮质癌 相 对少见 ，以高血压和低血钾
15、为主要表现 。在一些肾上腺皮质癌患者 的主 诉 中常有反复发作的低血糖 ，这主要与肿瘤细胞大量分泌胰岛素样生长因子 -2（insulin like growth factor-2，IGF-2）使葡萄糖利用增加 有 关10。无功能性肾上 腺皮质癌患者临床表现多不典型 ，多以 肿瘤引起的局部症状及全身症状为主 ，表现为腰胀 、腰 痛 、腹胀 、发 热 、消瘦 、乏力 、疲劳及腹部肿物等 。少数患者因肿瘤自发破裂而引起腹膜后出血为首发症状 。2 发病机制与基因改变肾 上 腺皮质癌发病原因目前尚不十分清楚 。大量研究表明 ，多种遗传性肿瘤综合征有关的致病基因与肾上腺皮质癌的发生密切相关 。2/3 肾
16、上 腺皮质癌患者为散发 病 例 ，在这些患者中利用比较基因组学方法证明 ，1p、17p、22p、22q、2q 和 11q 染 色 体存在完全或部分基因缺失 ，利用微卫星方法发现， 绝大多数患者 11q13、17p13和 2p16 染 色 体存在杂合性缺失或等位基因失衡11-13。致癌基因的过表达和抑癌基因的 突变被认为是肾上腺皮 质癌发生的主要原因 。与肾上腺皮质癌的发生密切相关的致癌基因主要包括 IGF-2、-连 环 蛋白 、类固醇生长因子 -1（steroid growth factor -1，SF-1）、生 长因子等6。IGF 信号通路与肾上腺发育及功能的维持密切 相 关 。IGF-2
17、基因为父本表达 的 等位基因 ，位于染色体 11p15，当丢失来自母本的等位基因 ，即 发 生父本单亲二体型 ，而导致 IGF-2 成 倍 表达 ，大量自分泌或旁分泌的 IGF-2与胰岛素样生长因子 -1 受体 （insulin like growth factor -1receptor，IGF-1R）相 互 作用 ，促进病理细胞大量增殖 ，最终导致肾上腺皮质癌的发生13-15。另外 ，Wnt 信号 通路与多种肿瘤的发生相关 ，在缺 少Wnt 信 号 的情 况 下 糖原合成酶激酶 -3（glycogen synthasekinase-3 beta，GSK3）可通过轴抑制蛋白 （axis inh
18、ibitionprotein，AXIN）与腺瘤病蛋白形成的 复合物结合 ，使 -连环 蛋 白氨基末端磷酸化 ，促进其被降解 。Wnt 可 使 GSK3失 活 ，从 而增强 -连环蛋白的稳定性 。-连 环 蛋白进入核 内 ，与 T 细 胞 因子 /淋 巴 增强因子 （T-cell factor/lymphoidenhancer factor，TCF/LEF）结 合 ，促进下游基因的 表达 。而 -连环蛋白的突变亦可消除或减少 GSK3 对 其 的磷酸化16-17；同 时 ，有 研究发现 ，在转基因小鼠中 -连环蛋白的持续产生 可促进肾上腺皮 质的增生及肾上腺皮质癌的发生18。SF-1 在胚胎期开
19、始便参 与 了肾上腺的发育19，SF-1缺 陷会导致先天性肾上腺增生 ，众 多研究发现 ，在儿童肾上腺皮质癌患者中存在 SF-1 过 表 达20。在 体 外实验中发现 ，SF-1 还可促进肾上腺皮 质 细胞增殖21-22。并 且SF-1 被认 为 是区别肾上腺皮质细胞与非皮质细胞的标志物5。除 IFG 外 ，成纤维生长因子 2、转 录 生长因子 、血管内皮生长因子在肾上腺皮质癌中的表达也有升高的趋势23。Else 等6发 现 ，表皮生长因子受体在肾上 腺皮质癌中表达 ，而在肾上腺皮质腺瘤中几乎 不 表 达 ；同时 ，抑癌基因 TP53、促 肾 上腺皮质激素 （adrenocorticotrop
20、ichormone，ACTH）受体基因突变也被认为 是 肾上腺皮质癌发生的另一类原因 。3 病理检查与预后肾上腺皮质癌和 皮质腺瘤在细胞形态上缺乏特征性 改变 ，目前 ，国际上公认的以 Weiss 评 分 作为区别肾上腺皮质良 、恶性肿瘤的标准 ：（1）核异 型大小 ；（2）核分裂指数大于或等于 5/50 高 倍 视野 ；（3）不 典 型核分裂 ；（4）透 明细胞占全部细胞小于或等于 25%；（5）肿 瘤 细胞呈弥漫性分布 ；（6）肿瘤 坏死 ；（7）静脉 侵犯 ；（8）窦状样 结构浸润 ；（9）包 膜 浸润24。以 上 9 个组织学检查 标 准各赋值 1 分 ，3 分则被分类为恶性 。其 中
21、 核分裂指数 、不典型核分裂 、静脉或包膜侵犯及肿瘤坏死是典型的病理组织学检查的恶性指标 。而疾病预后又与核分裂指数和浸润的关系最为密切 。在众多与肾上腺皮质癌预后相关的分子标志物中 ，Ki67 指数不但可用于区分皮质癌与皮质腺瘤 ，还 可 用于判断预后 ，Ki67 指数 越高 ，提示预后越差25；Snail 与皮质癌的转移与预后密切相关 ，有研 究发现 ，在临床分期为 、 期的皮质癌患者中 95%以 上 表达阳性26；雌激 素 受体 （estrogen receptor，ER）阳性的皮质癌患者 5 年生 存 率较 ER 阴 性 者高 ，且不容易发生转移27；BUB1B和 PINK1 均高表达
22、则提示预 后 良好 ；基质金属蛋白酶 -2 阳 性 与肾上腺皮质癌复发相关 ；葡萄糖转运蛋白 1 阳性预示皮质癌患者无病生存期较短 ；切除修复交叉互补基因阳性的皮质癌患者提示其生存期较短28；98%皮 质癌 患者 SF-1 阳 性 ，且 生存率明显低于 SF-1 阴 性 者29-30。此 外 ，影响肾上腺皮质癌预后的主要因素还包括肿瘤临床 分期 、患者年龄 、出现症状后就诊时间 、肿瘤质量等 ，而肿瘤直径可能与预后无关6。4 诊 断肾上腺皮质癌的 术前诊断主要依靠实验室及影像学检查 。欧洲肾上腺肿瘤研究网络建议 ，对疑似肾上腺1638现代 医 药卫生 2015年 6月 15日 第 31卷 第
23、11期 J Mod Med Health，June 15，2015，Vol.31，No.11皮质癌患者应完善术前相关实验室检查 （表 1）。值 得注意的是 ，对疑似肾上腺皮质癌患者 ，即便无 Cushing综 合征 的临床表现 ，也应于术前进行午夜 1 mg 地 塞 米松抑制试验以排除皮质醇增多 ，以避免术后肾上腺皮质危象的发生6。对 肾 上腺皮质癌患者首选薄层 CT 扫 描 ，核 磁共振扫描对静脉癌栓的显示明显优于 CT，另 外 ，一 些 新 的 影像学检查技术 ，如 18F-脱 氧 葡萄糖 PET 在 区 分肾上腺 良 、恶性病变方面具有良好的效果 ；11C-美 托 咪酯正电子发射断层扫描
24、可清楚 分 辨复发性还是转移性肾上腺皮质癌 。5 治 疗肾上腺皮质癌的治疗仍首选 手术治疗 ，同时 ，辅以药物治疗及放疗。 米托坦 （氯苯二氯乙烷 ）是一种杀虫剂 （滴滴涕 ）类似物 ，具有肾上腺皮质毒性作用 ，是目前治疗肾上腺皮质癌最有效的药物 ，主要作用于肾上腺皮质束状带和网状带细胞线粒体 ，诱导其变性 、坏死 。欧洲肾上腺肿瘤研究网络推荐的肾上腺皮质癌的临床路径 ：对于能够行根治术的肾上腺皮质癌患者首选手术切除 ，术后根据病理检查结果辅以米托坦及依托泊苷 、多柔比星 、顺铂 （EDP）或链 脲霉素 （链佐星 ）等化疗及放疗 ，每 3 个 月复查影像学及肿瘤标志物 ；不 能进行手术根治的肾
25、上腺皮质癌患者仍推荐首选减瘤手术 ，术后辅以米托坦化疗及放疗 ，每 3 个月 进行复查31-32。米托 坦治疗期间需监测血药浓度 ，米托坦的最佳血药浓度为 1420 mg/L。Chortis 等33和 Daffara 等34发 现 ，米 托坦可增强CYP3A4 活性 ，可迅速灭活糖皮质激素 ，故有别于一般情况下的糖皮质激素替代治疗 ，在米托坦治疗期间应辅以大剂量或个体化氢化可的松替代治疗 。Chortis 等33还发 现 ，米托坦可抑制 5-还原酶及雄激素活性， 故可根据患者临床表现及实验室检查 结果进行活性雄激素替代治疗 ；米托坦还可提高血液中结合蛋白水平 ，应根据游离甲状腺素水平及患者临床
26、症状考虑给予甲状腺激 素 替代治疗 。除米托坦外 ，一些新的治疗策略 ，如 IGF-1R 抑制 剂被认为是未来治疗肾上腺皮质癌的新方法35。综上 所述 ，肾上腺皮质癌极为罕见 ，且临床表现多种多样 ，恶性程度高 ，容易发生转移 ，但早期确诊率较低 ，临床医生需提高对其的认知 。肾上腺皮质癌的发病机制尚不明确 ，目前研究表明 ，IGF-2 过 表 达及 -连 环蛋 白的持续激活是肾上腺皮质癌发生的关键分子机制 。越来越多的研究发现 ，基因突变及异常蛋白的表达与该病的发生 、发展及预后密切相关 。术前内分泌实验室及影像学检查对诊断至关重要 ，病理诊断中的分子标志物对该病预后 、复发及转移具有重要的
27、提示作用 。由于肾上腺皮质癌患者术后复发率非常高 ，因此 ，术后仍需给予辅 助 治 疗 。米托坦是目前最有效的治疗肾上腺皮质癌的药物 ，但在用药过程中需监测血药浓度及药物不良反应 。参 考 文献1 张 溪 ，丰 琅 ，张道新 ， 等 . 肾 上 腺皮质癌 24 例 临 床分析 J. 中 华 临床医 师 杂志 ，2013，7（6）：2489-2492.2 赵勤 余 ，韩志江 ，陈克敏 ，等 . 肾上腺皮质癌的 CT 诊断 及鉴别诊断 J.放 射 学实践 ，2012，27（9）：975-978.3 Erickson LA，Rivera M，Zhang J. Adrenocortical carci
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35、 塞 米松抑制试验24 小 时 尿游离皮质醇血浆基础皮质醇血浆基础 ACTH血 清 钾醛固酮 -肾 素 比 （仅限高血压或合并低血钾者 ）脱氢表雄酮17 羟孕 酮睾酮17 雌 二 醇 （仅限男性及绝经后妇女 ）24 小 时 尿儿茶酚胺血浆肾上腺素及去甲肾上腺素表 1 疑似肾上腺皮质癌患者需完善的实验室检查项目内分 泌试验1639现代 医 药卫生 2015年 6月 15日 第 31卷 第 11期 J Mod Med Health，June 15，2015，Vol.31，No.11over or our experimental models limited?J. J Clin Endocrino
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