化学原料药的制备工艺研究.pdf

1、新 药 申 报 与 审 评 技 术 本 栏 目 由 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 药 品 审 评 中 心 协 办3 读 者 意 见 反 馈 请 点 击 www. newdrug. cn或 发 送 至 E2mail: wangyumei newdrug. cn,联 系 人 :王 宇 梅 ,联 系 电 话 : (010) 82282300 - 802 指 导 原 则 解 读 系 列 专 题 (二 )化 学 原 料 药 的 制 备 工 艺 研 究马 磊(国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 药 品 审 评 中 心 ,北 京 100038)摘 要 文 中 结 合 化 学 原 料 药

2、 注 册 申 报 中 一 些 有 代 表 性 的 问 题 ,尝 试 对 化 学 药 物 原 料 药 制 备 和 结 构确 证 研 究 的 技 术 指 导 原 则 进 行 解 读 。关 键 词 指 导 原 则 ;化 学 原 料 药 ;制 备 工 艺中 图 分 类 号 R95 文 献 标 识 码 A 文 章 编 号 1003 - 3734 (2008) 18 - 1634 - 03M anufactur ing process of chem ica l drug substancesMA Lei(Cen ter for D rug Evaluation, S tate Food and D ru

3、g A dm in istration, B eijing 100038, China) Abstract “ Guidance of manufacturing and structure elucidation for chem ical drug substances” was tenta2tively interp reted herein by discussing certain typ ical phenomena occurred in chem ical drug substances registration. Key words guidance; chem ical d

4、rug substances; manufacturing p rocess原 料 药 即 药 品 中 发 挥 药 理 作 用 的 活 性 成 分 。 原料 药 与 辅 料 共 同 组 成 临 床 应 用 的 药 物 制 剂 。 我 国 对原 料 药 实 行 注 册 审 批 制 度 ,规 定 原 料 药 应 当 与 制 剂一 起 经 过 临 床 前 研 究 和 临 床 研 究 ,证 实 其 安 全 有 效后 方 可 生 产 上 市 。我 国 是 化 学 原 料 药 和 药 用 中 间 体 的 生 产 大 国 ,但是 与 医 药 工 业 发 达 的 国 家 相 比 ,无 论 是 在 生 产 工

5、艺 水平 还 是 在 研 究 开 发 理 念 方 面 ,都 存 在 着 一 定 的 差 距 。2005年 ,国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 组 织 相 关 人 员 ,制定 并 发 布 了 化 学 药 物 原 料 药 制 备 和 结 构 确 证 研 究 的技 术 指 导 原 则 ,希 望 籍 此 建 立 起 原 料 药 研 究 和 注 册申 报 的 一 般 原 则 和 技 术 要 求 ,并 推 动 我 国 原 料 药 生 产工 艺 水 平 和 研 发 理 念 逐 步 与 发 达 国 家 接 轨 。 目 前 该指 导 原 则 已 起 到 了 较 好 的 推 动 作 用 ,但 是 在 原

6、 料 药 的研 究 和 评 价 中 仍 然 有 一 些 认 识 需 要 进 一 步 澄 清 ,比 如研 究 者 对 于 申 报 资 料 中 应 该 提 交 哪 些 研 究 信 息 ,以 及为 什 么 要 提 交 的 问 题 仍 然 存 在 疑 惑 。 本 文 结 合 原 料药 注 册 申 报 中 发 现 的 一 些 问 题 展 开 讨 论 。根 据 指 导 原 则 内 容 划 分 ,本 文 主 要 对 概 述 、 制 备工 艺 研 究 一 般 过 程 、 制 备 工 艺 研 究 的 一 般 内 容 等 三个 部 分 进 行 分 析 解 读 。概 述概 述 部 分 就 本 指 导 原 则 起 草

7、 的 目 的 和 意 义 、 适用 范 围 等 方 面 进 行 介 绍 。本 指 导 原 则 代 表 了 药 品 注 册 评 价 机 构 目 前 对 化学 原 料 药 制 备 工 艺 研 究 的 一 些 认 识 ,但 并 非 硬 性 要求 ;由 于 具 体 制 备 工 艺 研 究 的 复 杂 性 ,指 导 原 则 不 可能 涵 盖 研 究 过 程 中 可 能 遇 到 的 所 用 问 题 ,但 它 提 供了 制 备 工 艺 研 究 过 程 中 应 当 遵 循 的 一 般 原 则 ,并 为研 究 者 和 评 价 者 提 供 了 一 个 互 相 了 解 的 平 台 。 所 以本 指 导 原 则 的

8、目 的 是 通 过 对 化 学 原 料 药 制 备 工 艺 研究 一 般 规 律 的 阐 述 ,使 药 品 研 发 者 和 评 价 者 在 这 一问 题 上 尽 可 能 地 达 成 共 识 ,从 而 有 效 地 提 高 药 品 研发 和 药 品 注 册 的 效 率 。原 料 药 制 备 研 究 的 一 般 过 程原 料 药 制 备 研 究 的 一 般 过 程 分 为 六 个 阶 段 : 确 定 目 标 化 合 物 。 设 计 合 成 路 线 。 制 备 目标 化 合 物 。 结 构 确 证 。 工 艺 优 化 。 中 试 放大 研 究 和 工 业 化 生 产 。以 上 几 个 阶 段 基 本

9、反 映 了 化 学 原 料 药 制 备 研 究的 大 致 过 程 。 但 是 应 当 看 到 ,这 些 阶 段 并 不 是 按 序 进行 、 一 贯 而 下 的 ,而 是 往 往 要 经 过 多 次 的 反 复 和 调 整甚 至 推 倒 重 来 的 过 程 才 能 达 到 目 的 。 因 此 ,在 研 究 设计 的 初 始 阶 段 ,就 应 当 对 后 面 几 个 阶 段 的 工 作 难 度 和可 行 性 进 行 评 估 ,以 尽 可 能 避 免 半 途 而 废 的 结 局 。另 外 ,就 整 个 药 品 的 研 究 过 程 而 言 ,原 料 药 的 制4361Chinese Journal

10、of New D rugs 2008, Vol. 17 No. 18 中 国 新 药 杂 志 2008年 第 17卷 第 18期 备 仅 仅 是 个 开 始 ,后 期 的 质 量 研 究 、 安 全 性 研 究 和 有效 性 研 究 很 有 可 能 对 制 备 工 艺 提 出 新 的 要 求 。 按 照我 国 目 前 的 化 学 药 品 分 类 体 系 ,不 同 类 别 的 原 料 药其 研 究 过 程 也 呈 现 出 不 同 的 特 点 。就 创 新 药 而 言 ,原 料 药 的 制 备 工 艺 研 究 呈 现 更多 的 动 态 变 化 和 调 整 的 特 征 ,甚 至 是 在 药 品 上

11、市 后 ,仍 然 需 要 进 行 必 要 的 改 进 。 仿 制 药 的 情 形 则 不 同 ,由 于 存 在 上 市 的 同 品 种 药 品 ,研 究 者 可 以 在 与 上 市药 品 进 行 全 面 质 量 对 比 研 究 的 基 础 上 确 定 最 终 的 制备 工 艺 。 但 是 这 里 有 一 个 对 照 药 的 选 择 问 题 。 我 国上 市 药 品 研 究 基 础 薄 弱 ,质 量 参 差 不 齐 的 现 象 比 较突 出 ;在 选 择 对 照 药 时 ,仿 制 药 的 研 究 者 应 当 主 动 地对 上 市 药 品 的 质 量 进 行 研 究 和 分 析 ,选 择 质 量

12、控 制严 谨 、 临 床 评 价 较 好 的 上 市 药 品 作 为 对 照 药 ;在 可 能的 情 况 下 ,进 口 的 原 研 药 品 应 当 作 为 首 选 。 注 册 管理 办 法 中 的 3类 新 药 是 一 种 比 较 特 殊 的 情 形 ,严 格地 讲 , 3类 新 药 的 药 学 研 制 是 一 种 广 义 的 仿 制 行 为 ,但 是 国 内 的 研 发 者 往 往 不 能 得 到 上 市 对 照 药 ,无 法在 质 量 对 比 研 究 的 基 础 上 确 定 药 品 的 制 备 工 艺 ,因此 , 3类 新 药 的 研 究 过 程 带 有 更 多 的 新 药 研 究 的 特

13、征 。 根 据 药 品 技 术 评 价 的 内 在 要 求 ,在 不 能 获 得 对照 药 进 行 全 面 质 量 对 比 研 究 ,并 且 没 有 可 靠 的 参 考文 献 的 情 况 下 , 3类 新 药 应 当 按 照 创 新 药 的 思 路 开展 药 学 研 究 。 尤 其 是 在 工 艺 路 线 的 确 定 和 工 艺 杂 质的 控 制 方 面 ,应 当 有 安 全 性 实 验 信 息 给 予 充 分 支 持 。但 是 某 些 情 况 下 ,与 进 行 原 料 药 的 安 全 性 研 究 相 比 ,通 过 改 进 制 备 工 艺 ,降 低 杂 质 水 平 ,使 其 符 合 化 学药

14、物 原 料 药 杂 质 研 究 技 术 指 导 原 则 的 相 关 要 求 可能 是 一 种 更 简 单 的 选 择 。原 料 药 制 备 研 究 的 基 本 内 容按 照 原 料 药 制 备 工 艺 研 究 的 一 般 过 程 ,该 部 分内 容 对 原 料 药 制 备 工 艺 的 各 个 方 面 进 行 了 阐 述 ,从实 验 室 阶 段 到 工 业 生 产 阶 段 均 提 出 了 相 应 的 要 求 ,同 时 强 调 了 工 艺 过 程 控 制 的 重 要 性 。3. 1 工 艺 的 选 择 工 艺 的 设 计 、 选 择 和 实 施 的 过 程是 赋 予 产 品 质 量 属 性 的 过

15、 程 。 就 化 学 原 料 药 而 言 ,工 艺 的 选 择 主 要 是 对 化 学 反 应 的 选 择 和 分 离 纯 化 方法 的 选 择 。 有 机 合 成 化 学 发 展 到 今 天 已 经 是 一 门 非常 成 熟 的 学 科 ,几 乎 任 何 结 构 分 子 都 可 以 通 过 特 定的 反 应 制 备 出 来 。 因 此 ,能 否 反 应 已 经 不 再 是 主 要问 题 ,问 题 在 于 反 应 的 选 择 性 ! 有 机 反 应 的 选 择 性一 直 是 合 成 化 学 家 们 面 临 的 最 大 问 题 ,有 些 化 学 家甚 至 把 它 称 为 永 恒 的 课 题 。

16、从 这 一 点 来 讲 ,工 艺 选择 的 基 本 原 则 非 常 简 单 :选 择 性 好 的 反 应 就 是 好 反应 ,简 单 的 分 离 纯 化 方 法 就 是 好 方 法 ! 但 是 ,实 际 的工 艺 选 择 可 能 是 一 个 非 常 复 杂 的 问 题 。 因 为 除 此 之外 同 时 还 要 考 虑 原 料 试 剂 的 可 获 得 性 、 实 现 规 模 化生 产 的 可 能 性 、 生 产 设 备 、 物 料 、 人 员 和 质 控 的 成 本 、环 境 保 护 、 劳 动 保 护 、 知 识 产 权 等 等 诸 如 此 类 的 问 题不 一 而 足 。 影 响 因 素 的

17、 复 杂 多 样 性 ,使 得 工 艺 的 选择 成 为 非 常 个 性 化 的 问 题 。 在 综 合 考 虑 各 方 面 的 因素 之 后 所 做 出 的 选 择 在 科 学 上 可 能 未 必 是 最 合 理的 ,但 是 一 个 基 本 的 要 求 就 是 必 须 能 够 生 产 出 符 合制 剂 质 量 要 求 的 原 料 药 ,并 且 保 证 工 艺 过 程 的 稳 定性 和 重 现 性 。3. 2 起 始 原 料 和 试 剂 的 要 求 化 学 原 料 药 的 制 备是 从 一 些 纯 度 相 对 不 高 的 商 业 化 原 料 和 试 剂 开 始的 。 一 般 情 况 下 ,制

18、备 工 艺 中 的 起 始 原 料 和 试 剂 应当 具 备 明 确 的 分 子 式 、 化 学 结 构 和 化 学 名 称 ,其 理 化性 质 和 杂 质 概 况 应 当 有 公 开 发 表 的 文 献 作 为 参 考 ,申 报 注 册 时 中 应 一 并 提 供 相 关 的 参 考 文 献 。 如 果 不能 提 供 相 关 研 究 文 献 ,则 要 作 为 全 新 化 合 物 对 待 ,应对 其 工 艺 、 结 构 、 杂 质 和 稳 定 性 等 进 行 全 面 研 究 ,并建 立 必 要 的 过 程 控 制 方 法 和 终 点 检 查 标 准 ,相 关 研究 资 料 应 与 其 他 申

19、报 资 料 一 并 提 供 。近 来 一 个 较 为 突 出 的 问 题 来 自 缩 短 原 料 药 制 备工 艺 的 补 充 申 请 。 与 其 他 的 药 学 问 题 一 样 ,这 个 问题 也 应 当 放 在 安 全 、 有 效 和 质 量 可 控 的 大 原 则 下 进行 考 虑 。 工 艺 变 更 合 理 性 的 基 础 来 自 变 更 前 后 原 料药 的 对 比 研 究 结 果 ,在 保 证 产 品 同 质 性 前 提 下 进 行的 变 更 才 是 合 理 的 变 更 ,这 种 同 质 性 包 括 了 主 成 分的 一 致 性 、 杂 质 分 布 的 一 致 性 、 以 及 固

20、体 形 态 (如 晶型 、 粒 度 /比 表 面 积 、 溶 剂 化 情 况 )的 一 致 性 等 等 ,仅仅 符 合 质 量 标 准 的 要 求 常 常 不 足 以 确 认 二 者 的 质 量一 致 性 。有 些 时 候 ,溶 剂 对 于 制 备 工 艺 和 产 品 质 量 的 影响 要 比 我 们 想 象 的 更 加 严 重 ,尤 其 是 原 料 药 精 制 溶剂 的 变 化 ,这 种 变 化 可 能 对 原 料 的 固 体 形 态 会 产 生直 接 影 响 。 由 于 原 料 药 的 固 体 形 态 (晶 型 、 粒 度 /比表 面 积 、 溶 剂 化 情 况 )与 其 溶 解 速 度

21、以 及 制 剂 的 释放 、 溶 出 速 度 、 生 物 利 用 度 等 直 接 相 关 ,因 此 ,溶 剂 的变 化 可 能 会 造 成 药 品 有 效 性 甚 至 安 全 性 (如 活 性 较强 而 安 全 窗 又 较 窄 的 药 物 )的 变 化 。 对 于 难 溶 解 性的 原 料 药 ,如 果 制 剂 为 固 体 制 剂 (或 混 悬 液 ) ,这 一问 题 通 常 会 表 现 的 更 加 突 出 。3. 3 制 备 工 艺 的 过 程 控 制 和 中 间 体 要 求 在 制 备工 艺 研 究 的 初 级 阶 段 ,通 常 要 对 每 一 个 步 骤 都 进 行认 真 检 查 ,每

22、一 个 中 间 体 都 进 行 或 简 或 繁 的 表 征 ;随着 研 究 经 验 的 增 加 和 工 艺 数 据 的 积 累 ,工 艺 中 的 关键 反 应 和 关 键 中 间 体 逐 渐 浮 出 水 面 。 在 申 报 注 册 阶5361Chinese Journal of New D rugs 2008, Vol. 17 No. 18 中 国 新 药 杂 志 2008年 第 17卷 第 18期 段 ,过 程 控 制 的 关 键 点 、 关 键 中 间 体 和 终 产 品 的 质 量标 准 应 当 已 经 建 立 起 来 。需 要 强 调 的 是 ,仅 仅 依 靠 生 产 的 终 点 检

23、验 往 往难 以 控 制 原 料 药 的 质 量 和 纯 度 ,同 时 还 要 对 生 产 的过 程 进 行 适 当 控 制 。 从 保 证 药 品 质 量 、 降 低 杂 质 水平 的 角 度 出 发 ,至 少 需 要 从 以 下 几 个 方 面 对 制 备 工 艺进 行 控 制 : 对 起 始 原 料 、 反 应 物 和 试 剂 的 质 量 和 纯度 进 行 适 当 控 制 。 建 立 中 间 体 的 控 制 方 法 。 对生 产 工 艺 过 程 进 行 验 证 ,并 严 格 执 行 经 过 验 证 的 生 产工 艺 。 对 原 料 药 进 行 充 分 的 终 点 放 行 控 制 。为 此

24、 ,申 报 注 册 时 应 对 生 产 工 艺 过 程 和 过 程 控 制方 法 进 行 全 面 的 描 述 ,这 样 做 至 少 基 于 两 方 面 的 原 因 :其 一 ,对 合 成 工 艺 的 全 面 理 解 有 助 于 阐 明 原 料药 的 化 学 结 构 ,起 始 原 料 以 及 各 种 反 应 物 的 化 学 结构 和 结 合 方 式 可 以 为 终 产 物 的 结 构 确 证 提 供 有 价 值的 附 加 信 息 。 例 如 原 料 药 的 立 体 构 型 可 能 与 某 个 起始 原 料 相 关 ,或 者 通 过 拆 分 或 立 体 选 择 性 反 应 引 入 ,对 合 成 工

25、 艺 的 全 面 认 识 和 理 解 可 以 帮 助 我 们 判 断 那种 可 能 性 是 正 确 的 。 由 于 目 前 确 证 分 子 绝 对 构 型 的仪 器 手 段 不 够 普 及 ,对 于 含 手 性 中 心 的 原 料 药 ,有 些注 册 申 请 基 本 不 对 其 绝 对 构 型 进 行 研 究 。 但 是 实 际上 ,通 过 对 合 成 路 线 的 分 析 ,加 上 常 规 的 波 谱 研 究 方法 ,往 往 可 以 在 很 大 程 度 上 推 断 目 标 分 子 的 立 体 构型 。 其 二 、 不 同 的 制 备 工 艺 会 产 生 不 同 的 杂 质 (包括 实 际 检

26、出 的 杂 质 和 潜 在 的 杂 质 ) ,并 且 可 能 会 导致 固 体 原 料 药 存 在 形 态 的 变 化 (如 晶 型 、 无 定 形 、 溶剂 化 分 子 ,粒 度 /比 表 面 积 等 )。 而 杂 质 分 布 的 变 化可 能 引 起 安 全 性 和 有 效 性 方 面 的 担 忧 。 对 制 备 工 艺的 过 程 控 制 和 原 料 药 的 终 点 控 制 可 以 让 我 们 监 测 生产 过 程 的 杂 质 水 平 的 变 化 。 尤 其 当 生 产 工 艺 发 生 变更 时 ,杂 质 间 的 比 例 甚 至 杂 质 种 类 都 有 可 能 发 生 变化 ,此 时 ,杂

27、 质 的 检 查 方 法 也 需 要 进 行 相 应 的 调 整 。制 备 工 艺 中 ,离 终 产 物 越 近 的 反 应 对 原 料 药 质量 的 影 响 越 大 ,所 以 应 对 接 近 终 点 的 反 应 和 原 料 药粗 品 的 纯 化 过 程 进 行 详 细 说 明 。 一 般 应 当 包 括 以 下内 容 :详 细 的 制 备 过 程 和 杂 质 概 况 分 析 、 粗 品 的 产率 、 检 查 粗 品 纯 度 的 方 法 、 精 制 方 法 的 详 细 说 明 (例如 常 用 的 重 结 晶 法 ,应 包 括 所 用 的 溶 剂 及 其 与 粗 品的 比 例 、 是 否 要 趁

28、 热 过 滤 、 是 否 使 用 脱 色 剂 、 溶 液 的降 温 速 度 和 终 点 温 度 、 母 液 是 否 回 收 后 重 复 使 用 等等 )、 精 制 品 的 收 率 范 围 、 以 及 表 明 精 制 方 法 可 以 有效 提 高 产 品 纯 度 的 支 持 性 研 究 资 料 (如 精 制 前 后 的色 谱 纯 度 对 比 等 )。3. 4 工 艺 数 据 的 积 累 工 艺 数 据 的 积 累 至 少 有 两方 面 的 意 义 : 有 助 于 判 断 工 艺 的 可 行 性 、 稳 定 性与 产 品 质 量 的 重 现 性 之 间 的 联 系 。 有 助 于 过 程控 制 方

29、 法 和 终 点 检 验 标 准 的 的 建 立 。 尤 其 是 在 确 定质 量 标 准 的 杂 质 限 度 时 ,工 艺 分 析 数 据 是 主 要 的 参考 依 据 之 一 ,其 他 要 考 虑 的 因 素 还 包 括 临 床 和 临 床前 安 全 性 研 究 批 次 的 研 究 数 据 、 稳 定 性 研 究 的 数 据以 及 检 查 方 法 的 影 响 和 限 制 等 等 。 指 导 原 则 的 附 件中 给 出 了 工 艺 数 据 的 参 考 表 格 ,表 格 内 容 包 括 生 产地 点 、 时 间 、 包 装 、 批 量 、 工 业 参 数 、 质 检 结 果 、 收 率 等等

30、 ,除 表 格 所 罗 列 的 内 容 外 ,还 应 说 明 该 批 次 样 品 的用 途 。 一 般 情 况 下 ,质 量 标 准 中 的 杂 质 限 度 应 不 高于 用 于 临 床 和 临 床 前 安 全 性 研 究 的 相 应 批 次 的 杂 质检 查 结 果 。小 结工 艺 的 设 计 、 选 择 和 实 施 过 程 是 赋 予 产 品 质 量属 性 的 过 程 。 好 的 质 量 或 者 不 好 的 质 量 都 是 “ 经 由设 计 而 生 产 出 来 的 ” 。 检 验 是 反 映 产 品 质 量 的 重 要手 段 ,但 无 论 检 验 项 目 的 设 置 还 是 检 验 方 法

31、 本 身 ,都只 能 在 一 定 程 度 上 、 选 择 性 地 反 映 产 品 在 某 些 反 面的 质 量 属 性 。 评 价 产 品 优 劣 的 标 准 是 依 产 品 的 用 途而 定 的 ,就 药 品 而 言 ,安 全 、 有 效 和 质 量 可 控 始 终 是评 价 其 质 量 的 最 终 标 准 。 因 此 ,在 制 备 工 艺 的 选 择上 ,不 能 简 单 的 认 为 只 要 生 产 出 符 合 纯 度 要 求 的 原料 药 就 可 以 了 ,研 究 者 应 当 将 工 艺 设 计 、 实 施 和 改 进的 过 程 始 终 放 在 药 品 安 全 、 有 效 和 质 量 可

32、控 的 大 背景 进 行 综 合 分 析 和 考 量 。另 外 ,一 个 合 格 的 工 艺 应 当 能 够 稳 定 、 连 续 地 生产 出 符 合 质 量 要 求 的 产 品 ,为 此 ,验 证 工 作 成 为 工 艺研 究 必 不 可 少 的 内 容 。 尽 管 指 导 原 则 中 并 未 直 接 涉及 与 验 证 相 关 的 技 术 要 求 ,但 其 中 体 现 的 过 程 控 制理 念 是 工 艺 验 证 的 重 要 基 础 。 药 品 生 产 企 业 应 当 充分 重 视 工 艺 验 证 对 药 品 的 质 量 稳 定 性 的 重 要 影 响 ,并 严 格 执 行 经 过 验 证

33、的 生 产 工 艺 ,以 尽 可 能 降 低 药品 的 生 产 和 质 控 的 风 险 。作 者 简 介 马 磊 (1970 - ) ,男 ,博 士 ,讲 师 ,主 要 从 事 药 品技 术 审 评 工 作 。 联 系 电 话 : (010) 6858556 - 453, E2mail: mal cde. org. cn。 参 考 文 献 1 化 学 药 物 原 料 药 制 备 和 结 构 确 证 研 究 的 技 术 指 导 原 则 S ,2005. 2 ICH. Q3a Impurities In New D rug Substances S , 2008. 3 FDA. Guidance

34、for Industry D rug Product Chem istry,Manufactur2ing, and Controls Information S , 2003. 4 EMEA. Notes for Guidance On Chem istry of The New Active Sub2stance S , 2002. 5 FDA. Guideline for Subm itting Supporting Documentation In D rugApp lications For The Manufacture Of D rug Substances S , 1987.编 辑 :王 宇 梅 /接 受 日 期 : 2008 - 09 - 086361Chinese Journal of New D rugs 2008, Vol. 17 No. 18 中 国 新 药 杂 志 2008年 第 17卷 第 18期