1、口服黄芪合剂治疗扩张型心肌病室性心律失常临床研究胡骏 1 王敏 1 郭和平 1 廖玉华 11 华中科技大学协和医院心血管病研究所（武汉，430022）通信作者：廖玉华，L摘要：目的：探讨黄芪合剂对扩张型心肌病室性心律失常长期治疗疗效及相关机制。 方法：选择 2009.2.2010.10.我院门诊和住院部 65 例稳定性扩张型心肌病合并有室性心律失常患者，根据病毒学检查结果分为阳性组（n=36）和阴性组（n=29）两组。在常规治疗基础上，阳性组中有 25 例接受口服黄芪合剂治疗半年（即 P1 组） ，11 例拒绝而未接受黄芪口服治疗（即 P2 组） ；阴性组中则分别有 18 例接受（即 N1 组
2、） 、11 例未接受黄芪治疗（即 N2 组） 。治疗前后应用 Holter 检查观察患者室性心律失常变化、心脏彩色超声多普勒评估心脏左心室舒末内径（LVEDd）和射血分数（LVEF ） 、ELISA 法检测外周血细胞因子IFN-、IL-4 与 TGF-1 水平。结果：P 1 和 N1 组中分别有 3 例和 2 例未坚持服用黄芪或失访而退出。与治疗前相比，四组室性心律失常改善率分别为：P 1 54.5%（12/22 ） 、P 2 18.2%（2/11 ） 、N 1 43.8%（7/16 ） 、N 2 27.3%（3/11） ；P 1 和 N1 组 LVEDd 均有缩小（P0.05） 、 LVEF
3、 均有升高（P0.05 ） ，血IFN- 和 TGF-1 水平显著下降（ P0.01） ，而 IL-4 变化无统计学意义； P2 和 N2 组也有相似表现，但是 LVEDd、LVEF 和 IL-4 变化均无统计学意义。结论：口服黄芪合剂可以有效控制扩张型心肌病室性心律失常，其机制可能与降低患者IFN- 和 TGF- 水平、抑制心肌纤维化有关。关键词：黄芪；扩张型心肌病；心律失常；细胞因子Treatment of ventricular arrhythmia in dilated cardiomyopathy with HuangqiHU Ju1 WANG Min1 GUO He-Ping1 L
4、IAO Yu-Hua1（ 1Department of Cardiology, Institute of Cardiovascular Diseases, Union Hospital, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, 430022, China）Corresponding author: LIAO Yu-Hua, Email: LObject: To explore the effect of Huangqi on ventricular arrhythmia in dilated cardiomyopathy (D
5、CM).Methods: Sixty-five stable DCM patients with ventricular arrhythmias in our hospital from Feb. 2009 to Oct. 2010 were chose for this study. According to the results of viral detection, all of patients were divided into 2 groups: Positive group (n=36) and Negative group (n=29). On the basis of th
6、e regular therapy, 25 cases from Positive group took Huangqi orally for six month (P1 group) while the other 11 cases did not take this medicine (P2 group). And in Negative group, it was 18 cases received the treatment of Huangqi (N1 group) and 11 cases did not (N2 group). Before or after the study,
7、 Holter was used to monitor the changes of ventricular arrhythmias, ultrasoundcardiogram (UCG) was employed to investigate Left ventricular end diastolic diameter (LVEDd) and ejection fraction (LVEF), and ELISA was taken to measure the levels of blood cytokines IFN-, IL-4 and TGF-1.Results: There we
8、re 3 cases from P1 and 2 cases from N1 groups quit the study because of stop taking Huangqi or loss of follow up. After the treatment of Huangqi for 6 months, the rates of improving the ventricular arrhythmias were 54.5%（12/22）in P1 group, 18.2%（2/11）in P2 group, 43.8%（7/16）in N1 group, and 27.3%（3/
9、11 ）in N2 group, respectively. Moreover, compared with those before the treatment, the sizes of LVEDd and the levels of serum IFN-, TGF-1 were all decreased while LVEF increased significantly in P1 and N1 groups（P0.05） ，with no changes of IL-4. In P2 and N2 groups, the similar changes as P1 and N1 g
10、roups were also found but with no statistic significances in LVEDd, LVEF and IL-4.Conclusion: Taking Huangqi orally could effectively control ventricular arrhythmia in DCM, and the mechanism might be related to reduction of serum IFN- and TGF-1.Key words: Huangqi; dilated cardiomyopathy; arrhythmia;
11、 cytokine 口服黄芪合剂治疗扩张型心肌病室性心律失常临床研究扩张型心肌病（DCM）是以左心室或双心室腔扩大、心肌收缩力下降为特征的心肌疾病，室性心律失常是其常见并发症，并且是导致患者猝死的主要原因。虽然目前已有多种临床方法治疗恶性室性心律失常，如 ICD 植入术、应用胺碘酮和 受体阻滞剂等药物，但早期防治更为重要。由于已知部分 DCM 是由病毒性心肌炎（VMC）病程进展所致，而注射用黄芪在短期治疗 VMC 心律失常方面疗效显著 1，因此本研究拟应用口服黄芪合剂观察其长期治疗稳定性 DCM 室性心律失常效应，为预防恶性心律失常的发生提供新的选择用药。1 对象与方法1.1 对象选择 200
12、9.2.2010.10.我院门诊和住院部 65 例稳定性扩张型心肌病合并有室性心律失常患者，其中男性 40 例，女性 25 例，平均年龄(39.211.6) 岁,病程（3.11.8）年。入选标准：（1）符合 1995 年世界卫生组织/国际心脏病学会联合会工作组 (WHO/ISFC)的有关DCM 定义和 2007 年中国心肌病诊断与治疗建议中 DCM 诊断标准 2；（2）不伴有其它器官严重损伤或免疫系统疾病；（3）未接受激素或其它免疫抑制剂治疗：（4）病情稳定，心功能 NYHA 分级为 III 级；（ 5）Holter 查示室性早搏 10004000 次/ 天，可合并有短阵性室速、IAVB、RB
13、BB 和 ICBBB。1.2 治疗方法与分组所有患者均接受常规治疗（拜阿司匹林、ACEI、 受体阻滞剂、螺内酯），并根据病毒学检查结果被分为两组：阳性组（n=36，至少有一个常规病毒检查为阳性）和阴性组（n=29） 。阳性组中有 25 例接受口服黄芪合剂 10ml/每日 3 次 (相当于含黄芪生药 30g/日),治疗半年（即 P1 组） ，11 例拒绝而未接受黄芪口服治疗（即 P2 组） ；阴性组中则分别有 18例接受（即 N1 组） 、11 例未接受黄芪治疗（即 N2 组） 。1.3 观察指标观察黄芪合剂口服治疗前后各组以下指标变化：（1）24 小时室性早搏和/或短阵性室速发生次数：应用 H
14、olter 系统检测；（ 2）心脏左心室舒末内径（LVEDd ）和射血分数（LVEF）：采用心脏彩色超声多普勒评估；（3）外周血细胞因子 IFN-、IL-4 与 TGF-水平：应用 ELISA 试剂盒（ eBioscience，美国）进行检测。1.4 疗效标准依据中药新药临床研究指导原则进行 3。显效：心律失常较治疗前减少超过90 ；有效：心律失常较治疗前减少50 90 ；无效：心律失常较治疗前减少少于 50 。统计显效率和有效率为总有效率。1.5 统计学方法使用SPSS110统计软件进行分析。计量资料以均数标准差(xs)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t 检验，计数
15、资料采用 2检验，P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 一般情况应用黄芪合剂治疗前P 1和P 2组常规病毒学检测结果见表1所示。在研究过程中，P 1和N 1组中分别有3例和2例未坚持服用黄芪或失访而退出；其余患者病情均相对稳定；表1 DCM患者病毒学检测资料分 组 CoxB3-IgM(+) CoxB5-IgM(+) 肠病毒RNA(+) CMV-IgM(+) HBsAg(+)P1(n=22) 10 11 15 4 3P2(n=11) 7 3 5 1 22.2 黄芪对DCM 室性心律失常的影响口服黄芪合剂半年后，P 1组室性心律失常有明显改善，治疗有效率达54.5%，与病毒检测同为阳性但是
16、未服用黄芪的P 2组（18.2% ）相比，P0.05，有统计学意义。病毒检测为阴性的N 1组经口服黄芪治疗有效率也达 43.8%，高于未服用黄芪的 N2组（27.3%），但二者相比无统计学差异（如表2所示）。在治疗过程中，各组合并有的房室传导阻滞均得到不同程度的控制；P 2和N 2组虽然总有效率偏低，但其无效患者室性心律失常也多有50%的减少。表2 口服黄芪合剂对DCM室性心律失常的影响分 组 显 效 有 效 无 效 总有效P1 (n=22) 2(9.1%) 10(45.4%) 10(45.5%) 12(54.5%） *P2 (n=11) 0(0) 2(18.2%) 9(81.8%) 2(18
17、.2%)N1 (n=16) 3(18.8%) 4(25%) 9(56.2%) 7(43.8%)N2 (n=11) 1(9.1%) 2(18.2%) 8(72.7%) 3(27.3%)注：*与P 2组相比，P0.05.2.3 治疗前后心脏大小和射血分数的变化与治疗前相比，各组LVEDd大小均有缩小、LVEF也有不同程度改善，但只有 P1和N 1组变化具有统计学意义（P均0.05，如表3所示）。表3 口服黄芪合剂对DCM心脏大小和射血分数的影响LVEDd (cm) LVEF (%)分 组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后P1 (n=22) 6.50.8 5.51.0 * 32.48.2 41.59.3
18、 *P2 (n=11) 6.30.5 6.01.1 35.85.6 38.38.2N1 (n=16) 6.70.5 5.40.7 * 34.57.1 42.66.4 *N2 (n=11) 6.20.6 5.80.8 32.89.1 38.55.4注：*与同组治疗前相比，P0.05.2.4 治疗前后外周血细胞因子变化四组外周血细胞因子IFN-、IL-4 和TGF- 1水平较治疗前均有下降，但各组只有IFN-和 TGF-1变化具有统计学意义，其中P 1和N 1组下降更为显著（P均0.01，如表4所示）表4 口服黄芪合剂对DCM患者外周血细胞因子的影响IFN-(pg/ml) IL-4(pg/ml)
19、TGF-1(ng/ml)分 组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后P1 (n=22) 72.523.4 44.720.8* 38.213.4 30.615.2 98.124.7 52.418.2*P2 (n=11) 76.231.3 55.624.5* 35.79.8 31.912.8 102.522.4 76.122.8*N1 (n=16) 68.318.4 39.212.7* 37.518.2 29.413.1 93.425.8 50.621.3*N2 (n=11) 66.915.2 48.221.6* 33.615.8 28.211.7 96.730.6 69.316.4*注：
20、与同组治疗前相比， *P0.01， * P0.05.3 讨论黄芪含有黄酮、皂甙和生物碱等多种成分，有研究报道它具有抑制病毒复制、调节免疫反应、稳定细胞 L 型钙通道、抑制 Na+-K+-ATP 酶或磷酸二酯酶活性，减轻自由基对心肌细胞的损伤等作用，可发挥抗病毒、强心、稳定心肌细胞电生理特性等疗效 4。由于上述研究主要针对黄芪注射液短期内治疗急性病毒性心肌炎（VMC）的效应，目前尚无有关黄芪制剂长期治疗扩张型心肌病（DCM）的相关报道，因此本研究在常规治疗用药基础上，应用口服黄芪合剂治疗稳定性 DCM 半年。本组观察结果显示，与未服用黄芪患者相比，无论是病毒检测为阳性还是阴性患者均从长期服用黄芪
21、合剂中明显获益：室性心律失常明显减少，心脏缩小，心功能也有较大提高；其中病毒检测为阳性的患者在室性心律失常改善方面更为显著。未服用黄芪的 DCM 患者病情也有一定程度好转，并且病毒检测为阴性者较阳性者改善稍明显，这可能与 ACEI、 受体阻滞剂和螺内酯等肾素-血管紧张素-醛固酮拮抗剂的使用有关；但是未服用黄芪组治疗前后各项指标变化均无统计学意义。这些数据表明，长期口服黄芪合剂不仅能改善 DCM 心脏功能、保护心肌，还能有效控制室性心律失常的发生。DCM 心律失常的产生与多种因素有关，如神经内分泌系统异常激活、心肌细胞肥大变性、低血钾等，而局部心肌细胞变性坏死并被纤维组织代替、心脏扩大是产生异常
22、电传导和折返性心律失常的主要病理生理基础 5。纠正心肌细胞内环境紊乱，抑制心肌纤维化的发生发展对 DCM 室性心律失常的防治、延缓疾病的发展以及猝死的发生有重要作用。近年我们研究发现，CD4 +Th1/Th2 免疫失衡在 VMC 和 DCM 发病机制中至关重要，Th 1 和Th2 细胞在分别两种疾病中占优势地位 6。为进一步探索黄芪治疗 DCM 室性心律失常的作用机制，我们检测了患者外周血中 Th1 和 Th2 细胞分泌的特异性细胞因子 IFN- 和 IL-4，以及与心肌纤维化密切相关的转化生长因子 TGF-1 的表达。我们的结果发现，黄芪治疗组IFN- 和 TGF-1 表达水平较治疗前均明显
23、降低，并且以病毒检测为阳性患者降低更显著；虽然无论是病毒阳性还是阴性组 IL-4 水平变化不明显，但治疗后病毒阳性者 IFN-/IL-4 比值下降远超过阴性组。未治疗组也有相似变化，然而其变化幅度均低于治疗组。这提示黄芪除了通过上述已知机制防治心肌细胞电活动紊乱外，还可以调控 DCM 患者体内免疫内环境，抑制心肌纤维化，改善心肌重构，从而进一步抑制 DCM 室性心律失常的发生。其作用的可能机制为（1）减少病毒对心肌的直接损伤；（2）通过调控 Th 细胞分泌不同的炎症因子，抑制基质金属蛋白酶/组织金属蛋白酶抑制因子（ MMPs/TIMPs）比例失调和TGF-1 信号途径诱导的结缔组织生长因子（C
24、TGF）的激活，使心肌成纤维细胞、平滑肌细胞的增殖和胶原的沉积减少 7,8，从而降低心肌纤维化进程和室性心律失常的发生率。综上所述，长期口服黄芪制剂可以安全有效地辅助常规用药治疗 DCM，是早期防治DCM 恶性室性心律失常发生的良好选择用药。由于本研究选择的样本量偏小，有关于黄芪制剂长期治疗 DCM 室性心律失常的作用疗效和机制还有待于大样本临床试验提供更有力循证医学证据。参考文献1 何梅, 罗梦林, 陈路佳, 等. 黄芪注射液辅助治疗病毒性心肌炎的系统评价 J. 中国药房, 2010, 21(48): 4570-4575.2 中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会 , 中国心
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