1、指南与共识通信作者:宋宁, Email: 1469713257 qq. com2015慢性肺曲霉菌病诊断和治疗临床指南解读郭宪立,宋 宁,刘 跃,袁胜芳,贾伟华(河北医科大学第二医院感染性疾病科,河北石家庄050000)摘 要:慢性肺曲霉菌病(CPA)是一种罕见的肺部疾病,指慢性肺部曲霉菌感染,病程超过3个月。CPA常继发于其他呼吸系统疾病,如肺结核、变应性支气管肺曲霉菌病、结节病等,如不积极治疗,5年病死率较高(75% 80%),因此需提高临床医师对CPA的全面认识,以期尽早明确诊断,并给予恰当治疗,以降低其病死率。近年来,随着CPA患病人数的逐渐增多,临床医师对该病的认识不断提高,关于CP
2、A诊治的研究成果日益增多。近期,欧洲临床微生物学和感染性疾病联合会(ESCM ID)、欧洲呼吸学会(ERS)合作,总结了关于CPA的前期研究成果,发布了CPA临床诊治指南,对CPA的定义、临床分型、实验室检查、影像学检查、诊断标准、治疗和随访等进行了系统性阐述,本文对其进行解读,旨在学习并分享关于CPA领域的最新成果,以指导临床治疗。关键词:肺曲霉菌病;诊断;临床方案;指南中图分类号:R519. 1 文献标识码:A 文章编号:1004- 583X(2016)03- 0325- 07doi:10. 3969/j. issn. 1004- 583X. 2016. 03. 022Chronic pu
3、lmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and managementGuo Xianli, Song Ning, Liu Yue, Yuan Shengfang, Jia W eihuaDepartment of Infectious Diseases , the Second Hospital ofHebei M edical University , Shijiazhuang 050000, ChinaCorresponding author : Song Ning , Email : 1
4、469713257 qq . comABSTRACT: Chronic pulmonary aspergillosis ( CPA) is an uncommon lung infection disease caused by the fungusAspergillus. The duration of CPA is usually more than 3 months. CPA is often secondary to other respiratorydiseases, such as tuberculosis, allergic bronchopulmonary aspergillo
5、sis ( ABPA) and sarcoidosis, et al. If not activetreatment, 5 years of mortality will be high ( 75% - 80% ) . Therefore, it is necessary for clinicians to comprehensivelyimprove the understanding of CPA, in order to confirm the diagnosis and give appropriate treatment as soon aspossible, eventually
6、to decrease the mortality rate. In recent years, with the gradual increase in the number of CPApatients, the clinicians understanding of the disease is more and more improved, the research results of CPA diagnosisand treatment are increasing day by day. Recently, an expert group from the European So
7、ciety of Clinical M icrobiologyand Infectious Diseases ( ESCM ID) , and from the European Respiratory Society ( ERS) summarized the results ofpreliminary research on CPA, and released a rationale and clinical guideline for diagnosis and management of CPA.This guideline covers the definition, clinica
8、l classification, laboratory examination, imaging examination, diagnosticcriteria, treatment, follow- up of CPA and etc. This article is an interpretion of the newest guideline, aims to learn andshare the latest achievements in the field of CPA, ultimately to direct clinical management.KEY W ORDS: l
9、ung diseases, fungal; diagnosis; clinical protocols; guidline慢性肺曲霉菌病( CPA)是一种罕见的肺部疾病,指慢性肺部曲霉菌感染,病程超过3个月,常继发于其他呼吸系统疾病,欧洲有约240 000人罹患此病。随着CPA患病人数的逐渐增多,临床医师对该病的认识不断提高,关于CPA诊治的研究成果日益增多。近期,欧洲临床微生物学和感染性疾病联合会( ESCM ID) 、欧洲呼吸学会( ERS)合作,总结了关于CPA的前期研究成果,发布了CPA临床诊治指南 1 。 CPA的临床诊疗指南较为少见,美国感染病学会( IDSA)曾于2000年提出了
10、曲霉菌病的治疗共识,并在2008年进行了更新,此外尚无CPA临床指南发布。本指南针对CPA的定义、临床分型、实验室检查、影像学检查、诊断标准、治疗和随访进行了详尽的阐述,我们对其进行解读,旨在学习并分享关于CPA领域的最新成果,以指导临床诊疗。1 证据质量和推荐强度的标准简介推荐等级的强度( SoR)分为4级: A:强推荐应用; B:中等程度推荐应用; C:弱推荐应用; D:推荐反对应用。证据质量( QoE)水平和证据来源分为3类: 类:证据至少有一项来源于设计良好的随机对照试验; 类:证据至少有一项来源于设计良好的临523临床荟萃 2016年3月5日第31卷第3期 Clinical Focu
11、s, M arch 5, 2016, Vol 31, No. 3床试验,非随机队列或病例对照研究(病例最好来源于多个中心) ;来源于多个时间序列,或来源于非对照研究的令人瞩目的结果; 类:证据来源于权威专家的观点、临床经验、描述性个案研究或专家委员会的报告。2 关于CPA一些概念的共识2. 1 曲霉菌球( aspergilloma) 曲霉菌球是真菌球的形态学表现,几乎完全由真菌菌丝和细胞外基质构成。曲霉菌球是CPA的最具特征性的影像学特征,通常可以在胸部计算机断层扫描( CT)观察到,位于肺内或胸膜腔或扩张的支气管中。曲霉菌球是疾病晚期的表现,是沿空洞表面生长的真菌突入空洞腔内而形成的,几乎可
12、见于所有形式的CPA。 “空气新月症”也见于侵袭性肺曲霉菌病( IPA) ,空腔内的物质是含有曲霉菌(或其他真菌)的梗死的肺组织,称之为“真菌性肺腐骨片” ( mycotic lungsequestrum)更为贴切,主要见于免疫功能低下的患者。虽然曲霉菌球可高度提示CPA,但对CPA的诊断还需要其他信息来确定。2. 2 单发肺曲霉菌球( single / simple pulmonaryaspergilloma) 单发肺曲霉菌球是指在单个肺空洞中含有一个单发真菌球,血清或微生物学证据提示曲霉菌感染,在非免疫功能低下的患者症状轻微或没有症状,随访至少3个月影像学没有任何进展。2. 3 慢性空洞性
13、肺曲霉菌病( chronic cavitarypulmonary aspergillosis, CCPA) CCPA是CPA最常见的形式,既往称为复杂曲霉菌球,通常表现为1个或多个肺空洞,可为薄壁或厚壁,可包含1个或多个曲霉菌球,或空洞内含有不规则物质,血清学或微生物证据提示曲霉菌感染,具有显著的肺和(或)全身症状,炎症因子增高,随访3个月影像学进展明显,可出现新的空洞、空洞周边病变浸润范围扩大或肺纤维化增多。未经治疗,数年后这些空洞将不断扩大并融合,浸润周边组织或穿破胸膜,出现新的曲霉菌球或曲霉菌球消失。2. 4 慢性纤维化性肺曲霉菌病( chronic fibrosingpulmonary
14、 aspergillosis, CFPA) CFPA往往是CCPA未经治疗逐渐发展而来的。广泛的肺纤维化累及至少两个肺叶伴有CCPA导致肺功能严重受损。严重的纤维化累及1个肺叶伴有1个空洞只能叫做CCPA侵及该肺叶。2. 5 曲霉菌结节( aspergillus nodule) 曲霉菌结节表现为1个或多个结节( 3 cm,伴中心坏死,这时称之为“曲霉菌所致团块样病变”更为贴切。2. 6 亚急性侵袭性肺曲霉菌病( subacute invasiveaspergillosis, SAIA) SAIA既往称之为慢性坏死性( chronic necrotising pulmonary aspergil
15、losis,CNPA)或半侵袭性肺曲霉菌病。 SAIA发生在轻微免疫功能低下或非常虚弱的患者,如糖尿病、营养不良、酗酒、高龄、长期使用激素或其他免疫抑制药物,慢性阻塞性肺疾病( COPD) 、结缔组织病、放射治疗、非结核分枝杆菌( NTM )感染或人类免疫缺陷病毒( HIV)感染者。 SAIA与CCPA具有相似的临床和影像学特征,但进展相对更快,病程通常在1 3个月。 SAIA的影像学特点包括空洞、结节、进展性实变伴有脓肿形成,组织学活检可见菌丝侵及肺组织,微生物学证实为侵袭性曲霉菌感染,血或呼吸道分泌物中曲霉菌半乳甘露聚糖抗原( GM实验)阳性。3 实验室检查3. 1 涂片与培养 因烟曲霉菌
16、广泛存在于自然界,有其自身的致病特点,痰中检出烟曲霉菌不是诊断曲霉菌感染的依据。经支气管镜获得的样本检出烟曲霉感染的概率高于定植。痰或支气管镜标本显微镜下发现真菌菌丝强烈提示曲霉菌感染( AIII) 。在发表的系列研究中真菌培养的阳性率为56% 81%( AII) 。呼吸道样本在真菌特异性培养基培养较在细菌培养基培养的真菌产量更高,诊断敏感性更高。多个样本培养可增加变应性支气管肺曲霉菌病( ABPA)患者真菌培养的产量,也可能提高所有肺部真菌病真菌培养的产量。高容积培养、未稀释的呼吸道样本具有更高的曲霉菌产量。在抗真菌治疗期间培养阳性提示唑类药物耐药。3. 2 聚合酶链式反应( PCR) 分子
17、生物学方法如PCR检测呼吸道分泌物内真菌比培养更为敏感( CII) 。 PCR信号强度越强,越提示感染并提示真菌负荷量较高。抗真菌治疗过程中检测到强PCR信号提示抗真菌药物耐药,直接检测关键耐药基因突变在技术上已成为可能。3. 3 GM实验 支气管肺泡灌洗液( BAL)中曲霉菌GM实验诊断CPA的敏感度和特异度分别为77. 2%和77. 0% (截点为0. 4) ,血清中分别为66. 7%623 临床荟萃 2016年3月5日第31卷第3期 Clinical Focus, M arch 5, 2016, Vol 31, No. 3和63. 5% (截点为0. 7) 。在另一项研究中, BAL中G
18、M抗原检测的敏感度和特异度分别为85. 7%和76. 3% (截点为 0. 5) 。最近的一项研究中血清GM实验的敏感度仅为23% 。因此,应采用BAL( BII)而不是血清GM ( CIII)诊断CPA。3. 4 抗曲霉菌抗体 检测抗曲霉菌抗体是诊断CPA的关键性诊断工具之一。抗曲霉抗体可帮助鉴别感染和定植,对感染的阳性预测值为100% 。目前可采用许多商业化检测,此外还可采用一些机构内部的血清学检测方法,通常通过免疫扩散法及对流免疫电泳法检测曲霉菌沉淀素。有3篇文献对比了不同的血清学分析方法检测曲霉菌IgG诊断CPA的优劣,未能得出明确的结果。与其他真菌的交叉反应,如组织胞浆菌、球孢子菌可
19、能影响试验结果,但有关研究很少。所有怀疑CPA或SAIA者均应检测曲霉菌IgG抗体或沉淀素( AII) 。可存在假阴性结果。如临床高度怀疑,特别是哮喘、 ABPA和囊性纤维化患者,应检测曲霉菌IgE ( BII) ,也可检测IgG ( AII) ,同时考虑其他方法获得诊断(痰培养、 PCR、曲霉菌抗原、经皮肺活检或针吸活检等) 。烟曲霉IgG检测对可疑曲霉菌结节的诊断价值尚未阐明。偶有CPA患者存在低丙种球蛋白血症等因素而选择性抑制烟曲霉IgG抗体的产生。有些CPA患者检出少量肺炎球菌和流感嗜血杆菌功能性抗体。一些CPA患者罹患非曲霉菌感染如慢性空洞性肺组织胞浆菌病、球孢子菌和赛多孢子菌病,也
20、可检出曲霉菌抗体。关于测定烟曲霉IgA或IgM抗体价值的研究数据仍然较少( DIII) 。抗体滴度与疾病的严重程度关系不大,虽然非常高的抗体滴度在曲霉菌球更为多见。抗体滴度缓慢下降提示治疗成功,但很少下降到不可检测到的范围,除非连续治疗数年。抗体滴度急剧上升常常是治疗失败或复发的征象,但在开始更换治疗前应该重复检测,以避免实验室误差。4 病理组织学检查肺活检能够帮助明确区分SAIA和CCPA,并更好地观察曲霉菌感染后组织的反应( BII) 。 CCPA在切除的空洞内可发现有隔膜的菌丝,有时将空洞填充或使其闭塞,同时伴有慢性炎症反应,偶尔可见肉芽肿,周围可伴有纤维化或混有炎细胞浸润。相反,SAI
21、A组织学表现为菌丝侵入肺实质,伴有急性炎症反应或坏死。5 影像学诊断5. 1 常用影像学技术 X线胸片仍然是疑似和确诊CPA患者的首选影像学检查技术。如胸片疑诊CPA,建议行胸部CT扫描和血管造影以助诊( AII) 。胸部CT扫描可提供更多的数据,更为清晰,可确定病变的部位、分布和范围。 CT血管造影作为治疗前的基础检查是必需的,也对评价新的咯血和可能治疗失败的患者有一定价值( BII) 。采用CT平均灰度投影后处理可创建可变厚度从而产生类似于胸片的效果。正电子发射断层扫描( PET)似乎并不适用于CPA的诊断( DIII) 。曲霉菌病是除肿瘤转移之外PET/ CT阳性的原因之一,非侵袭性肺曲
22、霉菌病在2-氟- 2 -脱氧- D-葡萄糖 2- fluoro- 2- deoxy- D- glucose( F- FDG ) PET/ CT可出现等代谢晕轮征( isometabolic halo pattern)和等代谢结节征。5. 2 影像学发现 CPA的影像学特征主要包括两个方面: CPA本身的表现; 与CPA同时存在的相关基础肺疾病的表现。 CPA可继发于多种基础肺疾病,主要有TB、 NTM和ABPA,也可见于COPD、气胸、肺癌、纤维囊性结节病、强直性脊柱炎、尘肺病和矽肺等。 CPA最常发生于既往已存在的支气管肺空洞或胸膜腔,也可直接形成并进展为新的空洞或结节,很少形成肺泡实变。
23、CPA本身的影像学特征主要包括单发或多发肺曲霉菌球、新的和(或)不断进展的洞壁薄厚不一的空洞样病变,常伴有空洞周边肺实质破坏和(或)纤维化,以及明显的胸膜增厚,也可见曲霉菌脓胸。支气管或非支气管动脉扩张相对少见,可形成假性动脉瘤,有时可导致致命性咯血。如影像学显示空洞、真菌球、胸膜增厚和(或)上叶间质纤维化中的任何征象,放射科报告必需提及疑似CPA可能( AII) 。在形成曲霉菌球之前,一团真菌常沿空洞内表面生长,使空洞内壁凹凸不平,呈现出不规则的独特的外观。典型的曲霉菌球开始为表面感染,继之定植在肺或支气管扩张的空洞中。曲霉菌球是CPA的晚期表现,典型的位于上叶,为实性、圆形或椭圆形的腔内团
24、块,部分围绕着新月形的空气,称之为空气新月征,可随体位变换而移动,也可表现为固定的、不规则的海绵样物质填充于含有空气的空洞内。从空腔内表面脱离的真菌团簇,也可形成粗糙的、不规则的带有空隙的松散的网络,最终形成成熟的真菌球。在真菌球内也可看到钙化,可为斑片样、密度723临床荟萃 2016年3月5日第31卷第3期 Clinical Focus, M arch 5, 2016, Vol 31, No. 3结节或遍布曲霉菌球。真菌球在静脉注射造影剂后不被强化。常可观察到临近胸膜增厚。曲霉菌球可分为“单发性”或“复杂性” ,后者见于CCPA。曲霉菌球可与基础疾病同时存在,有些疾病如坏死性肺癌与曲霉菌球有
25、相似的表现,需要鉴别。CCPA的典型表现为单侧或双侧实变与多发进展厚壁空洞,可含有一个或多个曲霉菌球,伴有不同程度的胸膜增厚。增厚的胸膜常与异常密度的胸膜脂肪有关,某些情况下与邻近的肺泡实变或空洞壁无法区分。这些病变往往是非对称性的,主要分布于既往存在的基础肺疾病对应的肺部病变区域。随着时间推移的影像学演变通常较SAIA缓慢,可能历经数年也没有明显的进展,如不经治疗,空洞将逐渐增大并融合,曲霉菌球可能消失或再次出现。上述影像学表现也可见于活动性TB、 NIM 、组织胞浆菌病、放线菌病、球孢子菌病和肺癌,肺癌常伴有慢性或侵袭性曲霉菌感染,需予以鉴别。CFPA是CCPA终末期进展为纤维化的结果。纤
26、维化可局限于一个或两个上肺叶,也可累及整个半侧胸腔。除了周边可见空洞和真菌球外, CPA相关肺纤维化无显著特征。曲霉菌结节在外观上与肿瘤、球孢子菌结节、NTM 、放线菌病以及类风湿结节非常相似。大多数结节为圆形、中心可有密度减低区或空洞,有些边缘有毛刺。结节可为单发也可为多发。曲霉菌结节可大可小,但偶可见大的团块样病变,常常具有空洞。SAIA病变进展较快,既往肺部可没有空洞样病变,起病最初常常表现为上叶单发实变,经数天或数周逐渐进展为空洞,典型的为薄壁空洞,经1 3个月逐渐扩大。同时可伴有胸膜增厚、曲霉菌球、气胸和胸腔积液。可见空气新月征,可能是发展为坏死的征象,因此常提示疾病的恶化。CPA典
27、型的3种形式: CCPA、 CFPA、 SAIA之间可重叠存在,且随着时间的演变,一种形式可转化为另一种形式。没有病理学证据和(或)进一步的深入随访追踪,有时区分CCPA和SAIA也很困难,甚至不能区分。6 诊断CPA的诊断需同时满足以下条件: 胸部影像学的特征性表现; 曲霉菌感染的直接证据或针对曲霉菌的免疫反应阳性; 除外其他疾病,此外,病程至少3个月。除少数患者外,通常不存在因HIV感染、肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗所导致的免疫功能低下。如观察到曲霉菌球,只需曲霉菌IgG或沉淀素阳性, 90%的患者即可确诊曲霉菌感染。如果抗体检测阴性,则需其他曲霉菌感染的证据。如患者影像学显示1个或多个空洞,
28、且排除其他疾病,则符合以下任何一条可确诊本病: 呼吸道引流液中曲霉菌IgG或沉淀素阳性、曲霉菌抗原强阳性或DNA阳性; 经皮或切除活检在空洞内发现真菌菌丝或培养出曲霉菌。如镜下显示真菌菌丝侵入肺实质,则诊断为急性或亚急性侵袭性肺曲霉菌病。因其他多种情况下也可在呼吸道中检出曲霉菌,仅呼吸道样本中发现曲霉菌菌丝和(或)培养出曲霉菌和(或)曲霉菌PCR阳性不能确诊CPA。SAIA的诊断:免疫功能低下或高度衰竭的患者符合侵袭性肺曲霉菌病诊断标准,较急性侵袭性曲霉菌感染的进展更为缓慢,病程为1 3个月,血清中曲霉菌抗原和抗体常为阳性,组织学证实真菌菌丝侵入肺实质。7 鉴别诊断7. 1 结核分枝杆菌感染
29、TB和NTM可在CPA之前、之后或同时与CPA共存。肺标本涂片、结核分枝杆菌核酸扩增和培养是鉴别CPA的重要手段。确诊结核分枝杆菌感染不能除外同时存在CPA。7. 2 细菌感染 持续存在的肺部空洞也可能见于细菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、厌氧菌感染。确诊细菌感染不能除外同时存在CPA。7. 3 其他真菌感染 有3种真菌感染在临床表现上与CPA相似,包括慢性空洞性肺组织胞浆菌感染、副球孢子菌病、球孢子菌病。抗原/抗体检测和呼吸道分泌物培养通常有益于鉴别诊断。7. 4 非感染性肺部疾病 包括坏死性肺癌、肺梗死、血管炎和类风湿结节等。8 治疗8. 1 口服三唑类药物 除
30、了口服治疗的两项前瞻性期临床试验,关于CPA治疗的多数数据基于队列研究或病例报告。一项随机对照试验对比了两种静脉注射抗真菌制剂,另一项为口服唑类药物与非抗真菌治疗的对照。多数队列研究没有明确区分CPA的不同亚型。没有研究直接对比两种口服唑类药物的临床效果。药物的有效性分析依赖于临床复合得分,包括临床表现、影像学和微生物学反应,这可能在不同的研究中有所不同。药物的安全性分析823 临床荟萃 2016年3月5日第31卷第3期 Clinical Focus, M arch 5, 2016, Vol 31, No. 3除了需要临床不良事件评估外,还需要血药浓度监测,这在已发表的研究中没有充分描述或未进
31、行研究。这些缺陷都可影响到本指南的建议。是否采用口服唑类药物治疗CPA取决于患者所患疾病的种类、临床表型和有无外科手术的适应症。一般建议有些进展和(或)有症状的CPA患者门诊口服唑类药物治疗可能有效。生活质量评估,如圣乔治评分或呼吸症状评分可指导治疗决策。口服伊曲康唑可预防或治疗危及生命的大咯血( AII) 。对临床和影像学稳定的CCPA患者,口服伊曲康唑优于保守治疗,治疗风险较低,耐受性较好。目前认为口服唑类药物是治疗CCPA的标准治疗。口服伏立康唑作为初始治疗( AII)或用于伊曲康唑治疗失败或不耐受的CCPA也有效且耐受性好( AII) 。一项回顾性队列研究表明口服泊沙康唑可能是另一种有
32、效的药物( BII) 。CFPA一般是未经治疗的CCPA的终末表现,与继发形成广泛肺纤维化有关。伊曲康唑长期治疗可能稳定患者的一般情况,对呼吸困难的改善有限。SAIA的治疗等同于急性侵袭性肺曲霉病( AIPA)的治疗。有队列研究表明一些SAIA患者长期口服伊曲康唑有效。一项前瞻性多中心研究证实了一项初步研究的结果,表明伏立康唑治疗SAIA的疗效明显优于其治疗CCPA的疗效。常用口服治疗CPA抗真菌药物包括:伊曲康唑200 mg,每日2次,根据药物监测调整剂量( AII) ;伏立康唑150 200 mg,每日两次,根据药物监测调整剂量( AII) ,建议年龄 70岁者减量,低体质量、严重肝病和东
33、北亚血统的人药物代谢减慢。泊沙康唑400 mg(口服悬液剂) ,每日两次; 300 mg,每日1次(片剂) ( BII) 。CPA患者抗真菌治疗的目的在于控制感染、阻止肺纤维化的进行性发展,预防咯血、改善生活质量。最优化的CPA治疗疗程尚未确定。 CCPA对抗真菌治疗的反应通常较为缓慢,多数患者到治疗6个月时才会有疗效反应,因此,最初建议口服唑类药物治疗至少4 6个月( AI) ,本指南建议CPA抗真菌治疗疗程6个月( BII) 。在治疗期间病情恶化的患者应被视为治疗失败,应更换为其他治疗方案。对治疗反应轻微者应将疗程延长至9个月,这时几乎所有患者都会出现治疗反应( CIII) 。如患者治疗有
34、效,应继续治疗,这可能是无限期的长期抑制性治疗,以获得更好的预后( BII) 。疾病稳定者可能不能从长期治疗中获益,但每1例患者都必须根据其具体情况权衡利弊,要全面考虑呼吸障碍、患者对药物的耐受性、抗真菌药与其他药物之间的相互作用和治疗成本等多种因素。停止治疗后,疾病反复是常见的,但不是普遍存在的。 SAIA/ CNPA治疗的目的为治愈,推荐的疗程为6个月( BII) ,对持续性免疫抑制的患者需要延长治疗时间。8. 2 静脉注射药物 静脉注射抗真菌药物治疗CPA可用于疾病进展和治疗失败、对唑类药物不耐受或耐药的患者。此外,一些研究提出了诱导期静脉注射继之给予口服维持治疗的抗真菌治疗策略。两性霉
35、素B或棘白菌素仅有静脉注射剂型,可用于唑类药物的替代治疗。CPA患者短期( 2 4周)静脉注射米卡芬净与静脉注射伏立康唑等效(有效率分别为60%和53% ) ,安全性明显提高。一项小规模双盲随机对照试验表明卡泊芬净与米卡芬净在改善CPA亚组的健康状态方面等效。在周期性静脉注射卡泊芬净治疗期间,联合口服唑类药物维持治疗,已用于复杂性结节病相关的CPA的治疗。CPA最初接受唑类药物治疗后给予短期静脉注射两性霉素B脂质体( 3 mg kg- 1 d- 1 , 17天)临床有效率为65% ,急性肾损伤的发生率为32% 。静脉注射两性霉素B脱氧胆酸对CPA患者的疗效有限甚至无效。8. 3 CPA空洞的局
36、部治疗 如果不能选择手术切除控制反复发生的咯血,对没有出血倾向的患者可考虑空洞内灌注抗真菌药物治疗曲霉菌( CII) 。几项研究报告了当全身应用抗真菌药物治疗无效或由于不良反应不能耐受时,通过空洞内灌注抗真菌药物处理真菌球。抗真菌药物的灌注可通过气管内插管在纤维支气管镜的引导下,或通过经皮经胸壁穿刺或导管置入含曲霉菌球的空洞内来实现。一般情况下,经皮空洞内置入导管可避免反复纤维支气管镜操作并缩短了治疗时间。用于灌注的药物包括两性霉素B、唑类药物(咪康唑、伊曲康唑) 、碘化钠和制霉菌素。报道的短期有效率在70% 100% 。两性霉素B是可选药物( 50 mg溶于20 ml 5%葡萄糖溶液中) (
37、 CII) ,注入量取决于空洞的容积。需要避免药物直接漏入支气管树。并发症包括咳嗽、胸痛、气胸或支气管内反流。如治疗成功,患者咯血停止、疼痛缓解、痰培养曲霉菌转阴、曲霉菌抗体滴度下降、偶尔曲霉菌球缩923临床荟萃 2016年3月5日第31卷第3期 Clinical Focus, M arch 5, 2016, Vol 31, No. 3小甚至消失。8. 4 糖皮质激素治疗和CPA 吸入或全身应用糖皮质激素是CPA的主要危险因素之一,没有足够的抗真菌治疗,糖皮质激素可促进病变进展或播散。患者如果有基础疾病如结节病、类风湿关节炎、COPD、 ABPA或哮喘,可能依赖于包括糖皮质激素的免疫抑制治疗。
38、在给予充分的抗真菌治疗的前提下,根据病情需要,可考虑应用强的松5 30 mg/ d或其他免疫抑制剂来控制症状( BII) 。8. 5 -干扰素( IFN- )免疫治疗 CPA通常存在许多微妙的免疫缺陷,但IFN- 缺陷是唯一能够替代治疗的。有研究表明CPA患者存在IFN- 和白细胞介素( IL)- 12产生缺陷,但在体外实验中以不同的刺激剂刺激全血来考察IL- 12和IFN- 依赖通路显示反应正常。有研究观察到2例CPA患者尽管给予了足够的抗真菌治疗仍然存在IFN- 介导的免疫受损,辅助性IFN- 治疗( 50 60 g皮下注射,每周3次)可改善患者的病情。另一项观察性研究报道了3例患者接受辅
39、助性IFN- 治疗后病情稳定或改善。因为文献报道的病例数有限,缺乏对照研究,本指南未对IFN- 免疫治疗CPA提出建议。8. 6 CPA咯血的治疗 CCPA和单发曲霉菌球可能合并轻度(最为常见) 、中度或威胁生命的咯血。轻度和中度咯血通常氨甲环酸治疗有效( 500 mg,每日3次) ( AIII) 。氨甲环酸可抑制纤溶,阻止血块溶解,促进血栓形成。应用氨甲环酸时有些患者可发生中风,但发生率较低,有时患者不能耐受,最常见的问题是胃肠道不适。对中重度咯血的患者,无论是作为外科手术前的临时性措施,还是作为治疗手段,均有必要行栓塞术。 CPA患者的出血通常来自于接近病变部位的异常的体循环小血管和新生的
40、血管连接。血管通常来自于支气管循环,但也可来源于其他动脉,如肋间、锁骨下、或乳内动脉。存在多个异常连接是很常见的。成功的栓塞可半永久性地闭塞这些血管。肋间和脊髓前动脉之间存在交通支,只能在保证导管安全地绕过脊髓前动脉时方可进行栓塞。支气管动脉栓塞难度较大,需要技术娴熟的介入放射科医师操作。栓塞术的成功率为50% 90% ,部分取决于放射科医师的操作。 3年内约30% 50%的患者咯血复发,但成功的长期抗真菌治疗可降低复发率。并发症包括胸壁疼痛、皮质盲或视力障碍、胸壁或脊髓梗死、肾功能损害和对造影剂的过敏反应。如果正在接受静脉注射两性霉素B治疗,支气管动脉栓塞术后24 48小时应减量,以避免增加
41、肾毒性。8. 7 外科手术治疗 外科手术切除曲霉菌球是对肺功能足够好的患者的最终治疗选择( AII) 。操作成功与否取决于曲霉菌球切除是否彻底,真菌菌体成分是否漏入到胸膜腔。因此,单发曲霉菌球疾病和咯血很少反复,而CCPA的成功率较低。严重咯血患者都应考虑外科手术治疗。手术前支气管动脉导管栓塞可能抢救严重咯血患者的生命( BII) 。但栓塞术很少能完全有效地控制严重咯血,因此通常只做为最终手术治疗的前期工作。在择期手术前,认真评估患者是否能耐受手术非常重要,如患者身体虚弱,不能耐受手术,可导致更高的病死率和术前、术后并发症,在这方面特别强调注意心肺功能。手术前营养不良的患者应补充营养,改善营养
42、状况,如果口服补充不够,可应用鼻饲或经皮内镜下胃造瘘术灌食。对由于手术风险高而不能手术者,可考虑经支气管镜下切除曲霉菌球( BIII) 。由于曲霉菌球切除术的并发症包括持续性肺漏气、持续性气胸、脓胸、肺炎、伤口感染、支气管胸膜瘘、呼吸衰竭、大出血和死亡。 CCPA术前或术后发生并发症和死亡风险明显高于单发曲霉菌球患者。疾病的类型也影响着长期预后。单发曲霉菌球的10年生存率介于69% 90% ,而CCPA发病率和病死率更高, 10年生存率为63% 80% 。有了更好的外科技术,近年来,治疗效果有所改善。操作术式包括肺大疱切除术,肺段切除术、亚肺叶切除术、楔形切除术、肺叶切除术、胸膜切除术、肺切除
43、术。电视胸腔镜手术( VATS)可减少并发症、减少住院时间,已被建议作为外科开胸切除单发曲霉菌球和多发空洞病变的一种替代方法( BII) 。未预测到的围手术期事件可能需要中转开胸,包括出血、致密纤维粘连、叶间裂融合、肺门淋巴结肿大。有些患者病变较为广泛,可能需要胸廓成形术同时空洞造口术和肌皮瓣转位术( CIII) 。当病灶不能被完全手术切除时,抗真菌治疗可用于防止曲霉脓胸或避免疾病复发。目前尚没有证据支持外科手术切除单发曲霉菌球后辅助性唑类抗真菌治疗。手术切除单发曲霉菌球无真菌菌体物质渗漏的无需辅助性抗真菌治疗( DII) 。如果因为外科手术操作复杂而可能存在真菌菌体物质渗漏,在手术前数周可给
44、予抗真菌药物( AIII) 。在手术中可进033 临床荟萃 2016年3月5日第31卷第3期 Clinical Focus, M arch 5, 2016, Vol 31, No. 3行真菌培养,部分真菌球或空洞可提交培养,特别是患者既往曾应用抗真菌治疗者。在围手术期如发生真菌渗漏入胸膜腔,可采用两性霉素B脱氧胆酸或牛磺罗定冲洗胸腔( BIII) 。在这种情况下抗真菌治疗最好持续到手术后( AIII) 。术后抗真菌治疗可以遵循以下原则:术前或术后真菌培养是否阳性,或在切除的肺实质内是否可见真菌菌丝(相对于空洞内) ;围手术期病变清除困难,具有病变波及临近肺段和(或)胸膜的风险;次优手术( su
45、boptimalsurgery,遗有残留病灶) 。关于未能完全切除曲霉菌球的抗真菌治疗的疗程没有做出建议,治疗方案应个体化。9 随访9. 1 抗真菌治疗后病情的随访 CPA抗真菌治疗后需随访影像学变化以评估病情的演变,在CPA的随访中胸部X线和胸部CT可提供互补的信息。根据尽可能的低剂量( ALARA)原则应尽可能使用最低的放射剂量随访CT。推荐开始抗真菌治疗后每3 6个月进行一次随访,以后可减低随访频率,在临床状态发生变化时随时复查影像学( BIII) 。 3个月影像学变化不大。 CPA改善的征象为胸膜增厚减少、空洞内物质减少、空腔内壁变的更为光滑、结节变小、或空洞周边实变组织变小。治疗失败
46、的征象包括空洞扩大、出现新的空洞、空洞融合、形成曲霉菌球、空洞周围实变范围扩大。病变演变的前后对比可通过软件对体积定量。9. 2 手术切除曲霉菌结节后的随访 通常曲霉菌结节的诊断是通过切除活检、经皮肺活检或其他活检得出的。除了免疫功能低下( AIII) ,完全切除的单发曲霉菌结节无需抗真菌治疗( BIII) 。曲霉菌IgG血清学定量可用于监测曲霉菌结节,但尚没有实质性的数据支持其临床应用。如果单发结节没有被完全切除,需密切随访病变的演变,每间隔3个月监测定量曲霉菌IgG、炎症指标和影像学的动态变化,以决定是否需要抗真菌治疗( BIII) 。对多发性结节,当一个被切除,另外的仍然存在时,建议抗真
47、菌治疗( BIII) ,以期随着时间的推移,多数或全部结节缩小,如结节增大应考虑其他疾病并存,如恶性肿瘤。必需密切随访影像学(最初3个月)动态变化,以确保病变没有进展。在所有的情况下,应尽量减少糖皮质激素的使用。10 小结CPA是一种罕见的肺部疾病,指慢性肺部曲霉菌感染,病程超过3个月。 CPA最常见的类型分为4种: CCPA; CFPA; 曲霉结节; 单发曲霉菌球。所有类型均可见于无免疫缺陷的既往或当前患有肺部疾病的患者。 SAIA/ CNPA病变侵袭更为迅速,病程1 3个月,通常见于有一定程度的免疫缺陷的患者,治疗与急性侵袭性肺曲霉菌病相同。CPA可继发于多种基础肺疾病,本身的影像学特征主
48、要包括单发或多发曲霉菌球、新的和(或)不断进展的洞壁薄厚不一的空洞样病变,常伴有空洞周边肺实质破坏和(或)纤维化,以及明显的胸膜增厚,也可见曲霉菌脓胸。如影像学显示空洞、真菌球、胸膜增厚和(或)上叶间质纤维化中的任何征象,放射科报告必需提及疑似CPA可能。 CPA的辅助检查主要包括:涂片与培养、 PCR、 GM实验、抗曲霉菌抗体以及病理组织学检查。 CPA的诊断标准: 胸部影像学显示1个或多个空洞伴或不伴真菌球或结节;曲霉菌感染的直接证据(显微镜或活组织培养)或曲霉菌免疫反应阳性; 排除其他疾病; 病程超过3个月。 CCPA建议长期口服抗真菌药物治疗,改善整体健康状况和呼吸系统症状,防止咯血和
49、疾病进展,同时应监测唑类药物的血药浓度,注意药物的相互作用和可能的毒性。咯血可给予止血药物和支气管动脉栓塞术,很少需要外科手术,严重咯血可给予外科手术治疗。单发曲霉菌球建议手术切除,最好采用VATS技术,如果不能完全切除则需要抗真菌治疗,多发曲霉菌结节抗真菌治疗可能有效。抗真菌治疗需定期随访。参考文献: 1 Denning DW , Cadranel J, Beigelman- Aubry C, et al. Chronicpulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines fordiagnosisand management J . Eur Respir J, 2015 Dec 23. Epub ahead of print收稿日期: 2016- 01- 20 编辑:张卫国133临床荟萃 2016年3月5日第31卷第3期 Clinical Focus, M arch 5, 2016, Vol 31, No. 3
