1、7/6/2019,1,甲状腺激素类药及抗甲状腺药,泸州医学院 章卓,7/6/2019,2,一、甲状腺激素,甲状腺素（T4)三碘甲状腺原氨酸(T3),甲状腺功能低下,甲状腺素功能亢进,少,多,7/6/2019,3,血液中碘化物,碘泵,甲状腺细胞,过氧 化物酶,活性碘,TG上的酪氨酸残基,MIT DIT,过氧 化物酶,DIT,T3 T4,蛋白 水解酶,血 液,T3 T4,腺垂体,下丘脑,TRH,TSH,甲状腺激素合成、贮成、分泌和调节,7/6/2019,4,总结,部位,甲状腺腺泡细胞,碘泵主动摄取,关键酶,过氧化物酶,腺泡腔内胶质,储存部位,甲状腺素,T3,T4,1. T3活性大于T4活性5倍,2
2、. T4占合成的90%以上,36%T4转为T3,3. T3/T4的比例决定于碘供应情况缺碘时T3较多,7/6/2019,5,【药理作用】,2 促进代谢和产热：促进物质氧化分解；,1 维持正常生长发育：,蛋白合成,骨骼生长,神经系统发育,胎肺发育,呆小症,粘液性水肿,新生儿呼吸窘迫征,促进物质氧化,基础代谢率,产热，耗氧增加,怕热、多汗,7/6/2019,6,3 维持中枢神经系统的兴奋性；,4 提高交感-肾上腺系统的反应性。,与受体数目增加有关,表现为过敏,心率加快等,受体阻断剂,7/6/2019,7,【临床应用】,1.呆小病 *预防为主 ： *尽早诊治：胎儿或新生儿 *终身治疗：小剂量开始，随
3、时调整 2.黏液性水肿 *小剂量开始，逐渐增加剂量，2-3周恢复正常，逐渐减至维持量 *老年及心血管疾病：增量要慢 *垂体功能低下：先用糖皮质激素,一、甲状腺功能低下：替代治疗,7/6/2019,8,3.单纯性甲状腺肿 预防为主 补充治疗：原因不明者补充 缺碘：补充碘 4.摄碘抑制率实验 50单纯性甲状腺肿50甲亢 5.甲状腺癌术后用T4 6.甲亢患者加服T4：有利于减轻突眼、甲状腺肿大等,7/6/2019,9,甲状腺肿:,眼征： 突眼 甲亢 凝视 睑裂增宽,抗甲状腺药物及辅助药物治疗,一、甲亢,突眼、颈粗、兴奋貌，怕热、多汗、手震颤；腹泻、 易饿、肌无力，心悸、消瘦、月经乱； 良性突眼无明显
4、感觉,恶性突眼症状多。,7/6/2019,10,硫脲类,碘及碘化物,放射性碘,受体阻断剂,1 垂体促甲状腺激素分泌过多学说,2 免疫学说,常用药物,主要机制,免疫抑制剂,7/6/2019,11,硫脲类一、分类1. 硫氧嘧啶类 甲基硫氧嘧啶 methylthiouracil (MTU)丙基硫氧嘧啶 proprylthiouracil (PTU)2. 咪唑类 甲硫咪唑 thiamazole 卡比马唑 carbimazole （甲亢平）,7/6/2019,12,二、药理作用和作用机制,血液中碘化物,碘泵,甲状腺细胞,过氧 化物酶,活性碘,TG上的酪氨酸残基,MIT DIT,过氧 化物酶,DIT,T3
5、 T4,滤泡腔胶质,蛋白 水解酶,血液,T3 T4,硫脲类,T4,外周组织,脱碘酶,需待已合成T4及T3耗竭后才生效：23周症状缓解，12月基础代谢率恢复正常,迅速降低血清T3水平缓解甲状腺危象,7/6/2019,13,轻度抑制免疫球蛋白的生成，抑制甲状腺刺激性免疫球蛋白（TSI)生成,1.PTU抑制外周5-脱碘酶，阻断T4转化为T3,一. 抑制甲状腺素的合成,药物与甲状腺过氧化物酶结合，作为甲状腺过氧化物酶底物被氧化，抑制了甲状腺过氧化物酶作用，从而阻断酪氨酸的碘化和偶联。,1.抑制甲状腺素的合成，对已经合成的甲状腺素无效,2.起效时间长，需待已合成T4及T3耗竭后才生效：23周症状缓解，1
6、2月基础代谢率恢复正常,二. 抑制外周T4转化为T3,2.本类药物 仅仅PTU具有该作用,三. 免疫抑制作用,总结,7/6/2019,14,（一）甲状腺功能亢进症 1、 内科药物治疗适应证1）病情轻2）不宜手术或131I治疗者（年幼患者，体弱，有心、肝、肾、血液疾病的患者）3）术后复发但不宜131I治疗者,三、临床应用：,7/6/2019,15,2. 外科术前准备 ：目的：减少术后并发症和甲状腺危象方法：术前服用硫脲类药物，术前两周联合应用复方碘溶液原因：硫脲类使用后TSH分泌增加，甲状腺增生，组织脆而充血，不利手术,7/6/2019,16,3. 甲状腺危象的治疗,甲状腺危象：,（1）全身表现
7、：高热，体温达39以上，极度多汗，皮肤潮红，面色苍白等。 （2）心血管系表现：心动过速（140160次/分以上）心律失常：早搏、房颤、房扑等。有的还有心力衰竭。 （3）消化系表现：恶心、呕吐、腹泻，黄疸，肝功异常。 （4）神经系情况：极度烦躁，精神异常，甚昏迷或谵妄。淡漠型甲亢表现为神志淡漠、嗜睡、软弱无力、体温低、心率慢，重者昏等，容易被误诊。,诱因,感染、外伤、手术、情绪激动等,表现,7/6/2019,17,首选PTU,大量碘剂,1. 抑制甲状腺素的合成,2. 抑制外周T4转为T3,1. 抑制甲状腺素释放,甲亢危象治疗,降低周围组织对甲状腺激素 的反应,心得安,肾上腺糖皮质激素,对症治疗,
8、抗感染； 纠正水电解质紊乱 吸氧、降温； 抗心衰、抗休克治疗,7/6/2019,18,四、不良反应,1.粒细胞缺乏症,最严重不良反应：咽痛，发热等表现 发生率：0.3%-0.6%，治疗后的2-3个月 预防：定期检查血常规，加强检测,2.过敏反应：瘙痒，药疹等,3.甲状腺肿大及甲状腺功能减退,TSH反馈性增多所 致。结节性甲状腺肿、 甲状腺癌并甲亢时禁用,4.消化系统反应黄疸性肝炎罕见,7/6/2019,19,碘及碘化物,碘(iodine) 复方碘溶液（卢戈氏液）碘：5%碘化钾：10% 碘化钾，碘化钠,一、药理作用和作用机制,1.小剂量：合成甲状腺素的原料治疗单纯性甲状腺肿 比如：海产品，加碘盐
9、,7/6/2019,20,血液中碘化物,碘泵,甲状腺细胞,过氧 化物酶,活性碘,TG上的酪氨酸残基,MIT DIT,过氧 化物酶,DIT,T3 T4,滤泡腔胶质,蛋白 水解酶,血液,T3 T4,腺垂体,下丘脑,TRH,TSH,小量I-,大量I-,抑制释放,大量I-,促进甲状腺激素合成，抑制甲状腺增生性肥大,抑制合成,缩小 甲状腺,2.大剂量：抗甲状腺作用,7/6/2019,21,1.抑制谷胱甘肽还原酶,减少还原型谷胱甘肽，TG对蛋白水解酶不敏感，抑制甲状腺素的释放 2.抑制蛋白水解酶, 从而抑制T3,T4释放 3.抑制过氧化物酶，从而抑制T3,T4合成,TG水解,T4,T3释放入血,还原型谷胱
10、甘肽,二硫键还原,蛋白水解酶,谷胱甘肽还原酶,氧化型谷胱甘肽,碘剂,(-),1.抑制甲状腺素的合成,2.拮抗TSH的促进激素释放作用,7/6/2019,22,碘及碘化物,2.大剂量：抗甲状腺作用,1）.作用快而强，1-2天起效，10-15达最大效应,2）.作用弱强弱的变化,当碘达到一定浓度后，胞内摄碘能力自动降低， 不易恢复，胞内碘下降，失去抑制激素合成,？甲亢,？用于什么情况下治疗,不能单独治疗甲亢,7/6/2019,23,二、临床应用 1. 外科术前准备 ：常单用碘剂或与硫脲类合用意义：1）减少甲状腺组织的血流量，使 腺体充血减少2）抑制TSH使腺体增生的作用，使腺体组织退化，缩小变韧用法
11、：硫脲类 使基础代谢率恢复或接近正常后在术前两周加服复方碘化钾溶液 每天 3次 2. 甲状腺危象的治疗:仅短期使用,7/6/2019,24,三、不良反应,1.急性过敏反应,2.慢性碘中毒,4. 长期服用诱发甲状腺功能紊乱,注意：孕妇、哺乳期妇女慎用。,表现：发热、皮疹、皮炎、喉头水肿、窒息等 措施：停药、加用食盐、饮水等；抗过敏措施,表现：咽喉不适、口腔金属味、唾液腺肿大等,3.一般反应,7/6/2019,25,99,射线,射线,放射性碘：131I,1,射程短，约2mm 损伤主要限于甲状腺内,射程长，可在体外检测 用作甲状腺摄碘功能测 定,药理作用,临床应用,1.甲状腺摄碘功能检查 2.甲亢的
12、治疗：131I不宜用手术或手术 后复发，硫脲类无效或过敏者,1.作用缓慢，1个月见效，3-4个月功能恢复正常 2.个体差异大,7/6/2019,26,不良反应,禁忌症,20岁以下病人,妊娠和哺乳妇女,肾功不全,甲状腺危象,甲状腺不摄碘,重症浸润突眼,甲状腺功能低下,致癌和诱发白血病,7/6/2019,27,7/6/2019,28,先天性甲状腺功能不足 呆小病,幼年及成人甲状腺功能低下甲状腺机能减退,7/6/2019,29,胰岛素及口服降血糖药,Insulin & Oral Hypoglycemic Drugs,7/6/2019,30,糖尿病已成为发达国家中继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染病
13、，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题！糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是由于胰岛素分泌绝对缺乏或/和相对缺乏（包括细胞衰变和胰岛素抵抗)，胰岛素的生物效应降低(胰岛素抵抗，胰岛素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引起的以高血糖为特征的一组代谢病,7/6/2019,31,1型 (胰岛素依赖型糖尿病),(Insulin-dependent diabetis mellitus, IDDM),2型(非胰岛素依赖型糖尿病 ),(non-insulin dependent diabetis mellitus, NIDDM ),糖尿病临床类型,7/6/2019,32,(一) 胰岛素及其
14、类似物制剂 (二) 磺酰脲类: 氯磺丙脲；格列吡嗪;格列齐特;格列美脲。 (三) 餐时血糖调节药：瑞格列奈;那格列奈。 (四)双胍类: 苯乙福明; 二甲双胍 (五）胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮:罗格列酮;吡格列酮。 (六)-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖;伏格列波糖;米格列醇。,糖尿病治疗药物的分类,7/6/2019,33,胰岛素 Insulin,7/6/2019,34,胰岛素 Insulin,概 述,1.来源:B细胞分泌：猪、羊、牛胰腺中提取：人工合成：1965年钮经义、邹承鲁、季爱雪和汪猷等合成牛胰岛素基因工程： 2.结构：分子量为56kD的酸性蛋白质，由51个氨基酸A (21), B(30)两条
15、多肽链组成，通过两个二硫键相连 3.化学性质：蛋白酶,乙醇,强酸,强碱可致变性。 4.体内过程:1) 口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药2)代谢快，t1/2仅为9-10分钟， 但可维持数小时3)主要在肝、肾灭活,7/6/2019,35,1.对代谢的影响：,1) 糖代谢： 血糖,葡萄糖无氧酵解和有氧氧化 糖原合成 和储存 糖原分解和糖异生,药理作用,胰岛素 Insulin,重 点,血糖去路,血糖来源,2) 脂肪代谢：,促进合成,抑制分解 游离脂肪酸和酮体生成减少。 增加脂肪酸和葡萄糖转运，利用率增高,7/6/2019,36,3) 蛋白质代谢：,促进核酸、蛋白质的合成，与生长激素有协同作用。 促
16、进氨基酸的转运,2. 促生长作用：,4) 钾离子转运:,激活Na+-K+-ATP酶,促K+内流,增高细胞内K+浓度。,药理作用,胰岛素 Insulin,重 点,7/6/2019,37,1. 糖尿病：,1）1型(胰岛素依赖型）糖尿病： 2）重度2型 (非胰岛素依赖型）糖尿病:饮食控制或口服降血糖药无效者。 3）轻中度糖尿病合并感染,高热,甲亢,消耗性疾病,或有妊娠,分娩,手术,创伤等。 4）糖尿病酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷： 5）细胞内缺钾者,临床应用,重 点,胰岛素 Insulin,胰岛素注射剂,7/6/2019,38,产品制剂,胰岛素 Insulin,短效胰岛素： 常规胰岛素 中效胰岛素：
17、 低精蛋白锌胰岛素：中性珠蛋白锌胰岛素：酸性 长效胰岛素： 精蛋白锌胰岛素 单组分胰岛素：高纯度胰岛素 混合胰岛素： 50/50, 70/30 为中效胰岛素和短效胰岛素的混合物,如优泌林和诺和灵. 速效胰岛素：胰岛素类似物，赖脯素（Lispro insulin) 为Lilly公司优泌乐(humulog)和天冬胰岛素(Aspart insulin)为Novo Nordisk公司的诺和锐,7/6/2019,39,2.其它：,4）高钾血症治疗：葡萄糖液加胰岛素静滴,临床应用,1）极化液：葡萄糖，胰岛素和氯化钾合用(GIK或极化液)防治心肌梗塞时的心律失常。,2）能量合剂：由胰岛素、ATP与辅酶A组成
18、，用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰。,3）胰岛素休克：精神病治疗,重 点,胰岛素 Insulin,5）胰岛素吸入剂,7/6/2019,40,1. 低血糖症：,速效制剂:交感神经兴奋症状(饥饿感,出汗,心跳加快,震颤)； 中长效制剂: 中枢神经系统症状(头痛,精神情绪改变,运动障碍)。 血糖40mg%时可致昏迷,惊厥,休克,甚至严重脑损伤及死亡。,胰岛素过量、未按时进餐或运动过多所致。 为最重要和最常见的不良反应.,不良反应,2. 过敏反应：,异源性和制剂不纯,胰岛素 Insulin,重 点,7/6/2019,41,3. 胰岛素抵抗性（耐受性）：,1） 急性耐受性：,并发感染,创伤,手术, 或其它应
19、激状态时， 生长激素,肾上腺素,胰高血糖素及糖皮质激素,4. 注射部位脂肪萎缩：,2） 慢性耐受性：,（1）体内生成了胰岛素抗体； （2）体内拮抗胰岛素的物质增多； （3）胰岛素受体数目和亲和力减少等。,200IU/日且无并发症者。,不良反应,胰岛素 Insulin,7/6/2019,42,罗格列酮(rosiglitazone) 吡格列酮(pioglitazone) 曲格列酮、环格列酮、恩格列酮,1）改善胰岛素抵抗、降低高血糖（罗格列酮）降低患者空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸 2）改善脂肪代谢紊乱： 降低2型的甘油三酯、增加总胆固醇和HDL-C的水平。,GSK文迪雅（马来酸罗格列酮
20、）,噻唑烷酮类,药理作用,磺酰脲类+罗格列酮：降低糖化血红蛋白 二甲双胍无效：加用罗格列酮 常规降糖药无效：加用，维持血糖和糖化血红蛋白水平，减少低血糖发生,7/6/2019,43,噻唑烷酮类,药理作用,3）对2型糖尿病血管并发症的防治作用 抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞增生 抗动脉粥样硬化 延缓蛋白尿产生 4）改善胰岛B细胞功能 增加胰岛的面积、密度、胰岛中胰岛素含量 减少细胞死亡 降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平,7/6/2019,44,作用机制 竟争激活过氧化物酶体增殖活化受体（PPAR ）,只适用于胰岛功能尚存的2型糖尿病及胰岛素抵抗患者,噻唑烷酮类,临床应用,不良反应,肝毒性
21、,嗜睡、头痛、骨骼痛同、消化道症状等,7/6/2019,45,磺酰脲类,概 述,7/6/2019,46,1.刺 激 胰 岛 素 分 泌,2.降 低 肝 糖 生 成,肝 脏,血 糖 控 制,3.促 进 葡 萄 糖 摄 取,肌肉及脂肪组织,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association:,磺脲类药物作用机制,作用机制,阻滞钾通道，抑制钾外流，细胞膜去极
22、化，钙通道开放，钙内流,4.增加胰岛素和 靶器官结合能力,降低血清糖原水平,7/6/2019,47,药理作用,1. 降血糖作用：,对胰岛功能尚存的糖尿病人有降血糖作用，严重的糖尿病人疗效亦不佳。,2. 对水排泄的影响：,氯磺丙脲促进抗利尿激素分泌抗利尿作用用于尿崩症。但可产生稀释性低血钠症，对糖尿病人不利。 甲磺丁脲和优降糖均无此作用。,3 对凝血功能的影响：,格列齐特、格列波脲减弱血小板黏附力，刺激纤溶酶原合成、恢复纤溶活力。,重 点,7/6/2019,48,2. 尿崩症：,氯磺丙脲可促进抗利尿素的分泌， 用量0.1-0.3g /日可使尿量明显减少。,1) 胰岛功能尚存的轻、中度2型糖尿病:
23、与胰岛素、双胍类或葡萄糖苷酶抑制剂有相加作用。一般不主张加用磺酰脲类的其它制剂。,1. 糖尿病：,2) 对胰岛素产生耐受性的病人：,临床应用,7/6/2019,49,二甲双胍（metformin, DMBG,甲福明,格华止,降糖片) 苯乙双胍（phenformn，DBI,苯乙福明, 降糖灵) (国内少用：丁双胍, buformin）。,双胍类,7/6/2019,50,2.与胰岛素和/或磺酰脲类合用于 中、重度患者，以减少胰岛素用量,双胍类,7/6/2019,51,阿卡波糖 (Acarbose, 拜糖萍 ),用于轻、中度型糖尿病,主要不良反应为胃肠道反应。,作用机制及药理作用,竞争性抑制小肠中-
24、葡萄糖苷酶，阻止1,4-糖苷减慢淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖，延缓葡萄糖吸收。不影响乳糖消化吸收。,可降低病人餐后血糖,重 点,-葡萄糖苷酶抑制剂,7/6/2019,52,非磺酰脲类,瑞格列奈（repaglinide）（诺和龙）,1.氨甲酰甲基苯甲酸衍生物 2.第一个餐时血糖调节药,餐后0.92h胰岛素达峰值.,那格列奈（nateglinide）,为进餐时血葡萄糖调节药、促胰岛素分泌药作用机制：与磺酰脲类药物相同作用特点：模拟胰岛素生理分泌,1.氨基酸苯丙氨酸衍生物 2.餐后0.78h胰岛素达峰值.,全球口服降血糖药概况一览表,-,-,7/6/2019,55,口服降糖药销售,2004年全球销
25、量87亿美元，2010年达200亿。国内： 拜耳公司的阿卡波糖(acarbose)占据国内口服降糖药销售排名第一的位置，占国内口服降糖药市场份额的30%以上。 国外： 葛兰素-史克公司的Avandia(罗格列酮)和武田公司/礼来公司的Actos(吡格列酮)分别列于口服降糖药第一、第二的位置。百时美施贵宝、武田公司、礼来公司、葛兰素史克公司是口服降糖药市场份额最大的厂家,7/6/2019,56,抗菌药物概论,chapter 38,Dept of Pharmacology, Luzhou Medical College,7/6/2019,58,一. 概述 (熟悉) 二. 抗菌药的基本概念 (掌握)
26、三. 抗菌药物的作用机制 (掌握)四.细菌的耐药性 (掌握)五.抗菌药物应用的基本原则 (了解),Outline,7/6/2019,59,化学治疗（chemotherapy）抗微生物药 化疗药物 抗寄生虫药抗肿瘤药 化学治疗学(见下图),抗菌药 抗真菌药 抗病毒药,是多所有病原体包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称。,一、概 述,7/6/2019,60,病原微生物,抗菌药物,抗菌作用,耐药性,抗病能力,致病作用,不良反应,体内过程,机 体,化学治疗学,7/6/2019,61,二. 抗菌药物的基本概念,抗菌药 抗生素 抑菌药 杀菌药 抗菌谱,抗菌活性 MIC MBC 化疗指数
27、抗菌后效应 首次接触效应,7/6/2019,62,定义分类,是一类对细菌具有抑制和杀灭 作用，用于防治细菌性感染疾病的药物。,抗生素人工合成抗菌药,天然抗生素 人工半合成抗生素,抗生素各种微生物产生的能够抑制或杀灭其它病原微生物得物质。,1.抗菌药物,7/6/2019,63,2.抗菌谱 定义分类,抗菌药物的抗菌范围,窄谱：指仅针对单一菌种或菌属 广谱：对多种病原微生物有效的抗菌药,3.抗菌活性 定义测定方法,抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。,体内 体外(药敏试验),MIC MBC,敏感 不敏感,恒量抗菌活性强弱的指标:MIC和MBC，但存在局限性,7/6/2019,64,MIC（minimal
28、 inhibitory concentration ）药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。,MBC (minimal bactericial concentration)药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。,体内抗菌活性,药物是否到达感染部位 感染部位的药物浓度 机体抵抗力,7/6/2019,65,抑菌药：仅有抑制病原体生长而无杀灭作用 的药物。如磺胺类和四环素类MIC 血药浓度MBC杀菌药：不仅能抑制病原菌的生长繁殖，而且具有杀灭作用的药物。如内酰胺类、氨基糖苷类和喹诺酮类血药浓度MBC,注意:抗菌活性的大小与细菌的种类有关，同一种抗菌药对不同细菌的作用不完全相同。,7/6/2019,6
29、6,化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）：概念：评价化疗药物临床应用价值和安全性的重要参数，一般用实验动物的LD50 / ED50或LD5 / ED95的比值表示。,意义: 化疗指数越大则说明药物毒性越低 治疗指数大于 5，可做临床研究,注意：化疗指数越大并非绝对安全，如青霉素引 起的过敏性休克。,7/6/2019,67,抗菌后效应(post-antibiotic effect,PAE),定义：指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。,意义：临床医生设计最佳治疗方案的依据之一。（从前忽视了药物对细菌生长繁殖规律的影响）,改进治疗方法, 延长给药间隔(TCMIC+PAE),持续静脉给药改为间歇静脉滴注给药一日多次改为一日一次,7/6/2019,68,首次接触效应(first expose effect),定义：指抗菌药物在初次接触细菌室有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌基础，并不明显增加或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间后（数小时）才会再起作用。,氨基糖苷类,7/6/2019,69,谢谢,
