1、7/4/2019,1,药理学,泸州医学院药理教研室 章 卓,7/4/2019,2,抗胆碱酯酶药-20分钟胆碱酯酶复合药-20分钟M胆碱受体阻断剂-60分钟N胆碱受体阻断剂-自学,教学内容,7/4/2019,3,第七 章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,1.胆碱酯酶2.抗胆碱酯酶药2.1 易逆性抗胆碱酯酶药2.2难逆性抗胆碱酯酶药,7/4/2019,4,第一节 胆碱酯酶（Cholinesterase ， ChE）,乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AchE) ,【分类】,假性胆碱酯酶 （pseudocholinesterase),Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨
2、酸,7/4/2019,5,胆碱能神经末梢突触间隙，效应器接头,乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AchE),【部位】,【作用】,【作用特点】,专一性水解乙酰胆碱酯酶，又称真性胆碱酯酶。,专一性强，活性高，1个酶分子 1分钟水解6105 Ach,【结构特点】,1）：带负电荷的阴离子部位：含谷氨酸残基 2）：酯解部位：含丝氨酸羟基的酸性作用位点组氨酸咪唑环碱性作用位点,氢键结合,7/4/2019,6, ACh季铵阳离子头，以静电引力 与 酶的 阴离子部位结合，酶酯解部位 丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。 ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE 乙酰化AchE迅速
3、水解，分离出乙酸， 恢复酶活性。,7/4/2019,7,第 二节 抗AChE药,指能与AchE牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach 堆积或增多，产生拟胆碱作用的药物。,【定义】,问题：是拟似药还是拮抗药？直接作用还是间接作 用？药物活性与酶抑制程度有关？,7/4/2019,8,【作用机制】,Ach,胆碱,乙酸,+,AchE,抗胆碱酯酶药,（）,+,复合物,水解慢,结论：Ach水解减少，在突触间隙中聚集,产生拟胆碱作用,7/4/2019,9,易逆性抗AChE药,毒扁豆碱、新斯的明等,难逆性抗AChE药,有机磷酸酯类,【药物分类】,抗 胆 碱 酯 酶 药,7/4/20
4、19,10,M受 体作 用,一、易逆性抗AChE药,【药理作用】,（1）外周M/N受体激动效应,N受 体作 用,腺体,平滑肌,心脏,Nm受体,Nn受体,骨骼肌,神经节,（3）中枢效应,改善记忆，促进兴奋,（2）突触前膜,7/4/2019,11,1.平滑肌：胃肠平滑肌,(1)胃：促进收缩，增加胃酸分泌。 (2) 小肠、大肠：增加活动，促进肠内容物排出。 (3)食管：下段兴奋，食管张力增加，蠕动增加。,(4)支气管:收缩,(5)输尿管和逼尿肌：收缩，,膀胱括约肌： 松弛,排尿,术后腹胀 尿潴留,诱发哮喘,尿路梗阻禁用,消化道 症状,机械性肠梗阻、溃疡禁用,7/4/2019,12,（6）眼：,瞳孔括
5、约肌,眼睫状肌,缩瞳、 调节痉挛、 降低眼内压,青光眼,7/4/2019,13,7/4/2019,14,2.腺体:,分泌增加,支气管、泪腺、汗腺、唾液腺,外分泌腺,内分泌腺,胃腺、小肠、胰腺等。,低剂量增加腺体分泌，高剂量增加基础分泌率,7/4/2019,15,4.中枢神经系统：,小中剂量兴奋,改善记忆和脑功能 高剂量时引起抑制或麻痹,心率减慢,心输出量下降,血压下降.,阵发性实行心动过速, Alzheimers disease,3.心血管系统:,7/4/2019,16,5. 骨骼肌神经肌肉接头：,间接增加ACh,直接兴奋骨骼肌（新斯的明）,重症肌无力 竞争性神经肌肉阻滞药过量解救,7/4/2
6、019,17,1重症肌无力：,新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵,2腹气胀和尿潴留：,新斯的明（手术或其他原因引起的）,3青光眼：,毒扁豆碱、地美溴铵,4竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒：,新斯的明、加兰他敏,【临床应用】,7/4/2019,18,5.阿尔茨海默病：,他克林、加兰他敏,6.阵发性室上性心动过速：,新斯的明,7/4/2019,19,常用易逆性抗AChE药 新斯的明（neostigmine）,1.选择性高 2.对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强, 3.对腺体、眼、心血管、支气管作弱 4.对中枢无作用,1.属季铵化合物，口服吸收不规则 2.不易进入中枢和 眼前房,【药理作用】,【体内过程】,7/4/
7、2019,20,1治疗重症肌无力：,重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内 有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少 70%-90）,机制：,(-)AchE; 直接(+)N2-R; (+)运动N末梢释放Ach,2减轻腹气胀 3减轻术后尿潴留 4阵发性、室上性心动过速。 5非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱,【临床应用】,7/4/2019,21,毒扁豆碱（physostigmine） 依色林（eserine）,产于非洲，为毒扁豆/卡勒巴豆（Phsostigma venenosum）种子中提出的生物碱，现已能人工合成。,【来源】,【体内过程】,1.叔胺类结构，可透过血脑屏障、血眼屏障 2
8、.作用快、强、久，刺激性大，一般局部用药,7/4/2019,22,【药理作用与临床应用】,1.眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛,1）.局部应用滴眼 2）.压迫内眦 3）.短时应用，先给药后改用毛果芸香碱,1）.青光眼,2.骨骼肌：无直接兴奋作用。,3.中枢：小剂量兴奋，大剂量抑制,2）.中药麻醉催醒剂,4.其它：作用不显著,3）.阿托品中毒解救,7/4/2019,23,特点 作用机制与新斯的明相似，但无直接激动受体作用 可进入中枢 ，抑制中枢 AChE活性而产生作用，故不良反应多，大剂量给药时可致呼吸麻痹 。 用于青光眼，但不作首选药。 与毛果芸香碱比较 优点：较强而持久，且奏效较快。 缺点：刺
9、激性亦较强，长期给药时，患者不易耐受 。 使用：先用本药滴眼数次后，改用毛果芸香碱维持。,7/4/2019,24,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别,毛果芸香碱,毒扁豆碱,作用： 作用机理用途 起效 作用维持 刺激性 浓度 性质不良反应,降低眼内压 (+)虹膜括约肌MR 直接作用 青光眼 30-40min 4-8 h 弱 12% 稳定调节痉挛,降低眼内压 (-) AChE 间接作用 青光眼 5 min 1-2天 强 0.05% 不稳定，易分解， 避光保存 调节痉挛,7/4/2019,25,加兰他敏(galanthamine)石蒜科植物提取的生物碱 特点： 抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10
10、，对重症肌无力疗效不如新斯的明. 主要用于脊髓灰质炎 (小儿麻痹症)后遗症的治疗，也被FDA批准用于阿尔茨海默病。,7/4/2019,26,Summary作用机理：抑制AchE，神经末梢ACh堆集表现为 M样和N样作用。新斯的明还直接激动骨骼肌N2受体 作用与应用：新斯的明的作用及应用特点。毒扁豆碱用于青光眼。加兰他敏用于小儿麻痹症、阿尔茨海默病,7/4/2019,27,双眼去除动眼神经后，左眼滴毛 果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认 为哪只眼的瞳孔会缩小？,兔,7/4/2019,28,答案：毛果芸香碱缩瞳 毒扁豆碱通过动眼神经未梢(胆碱性N)的递质产生 效应的毛果芸香碱通过受体产生效应的,7/4
11、/2019,29,常用抗AChE药用途的比较,青光眼,毒扁豆碱,地美溴铵,新斯的明,吡斯的明,重症肌 无力,腹气胀,尿潴留,+,其他,24h高峰， 维持9天，,无晶体青光眼。,非除极化型肌松药中毒,非除极化型肌松药中毒,7/4/2019,30,药 名,青光眼,重症肌 无力,腹气胀,尿潴留,其 它,依酚氯铵,安贝氯铵,加兰他敏,他克林,诊断或 鉴别诊断,起效快,维持短， Iv2mg,30-45秒，症 状不改善再iv 8mg,症状改善舌肌无收 缩，可诊断；应准 备阿托品防中毒,不能耐受新斯的明 和吡斯的明患者,脊髓灰质炎后遗症， 或非除极化型肌松 药中毒,中枢浓度高，阿尔 茨海默病,7/4/201
12、9,31,二、难逆性抗AChE药有机磷酸酯类:杀虫剂化学武器,无治疗应用价值！,7/4/2019,32,【表现】,【抢救】,7/4/2019,33,有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶,治疗有机磷中毒的药物： 解磷定复活胆碱酯酶 阿托品对抗M样症状,7/4/2019,34,解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过 静电引力结合，其肟基（NOH）与磷酰化AChE的磷酰基 形成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进 一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来， 恢复其活性。,1.复活AChE :,AchE复合药,代表药物：,碘解磷定、氯解磷定,【作用机制】,7/4/20
13、19,35,2. 与有机磷酸酯类直接结合：,形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄， 阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合， 避免继续中毒。,【作用特点】,1）.对骨骼肌作用明显 2）.对其它如植物神经、中枢效果差 3）.不能直接对抗Ach的作用,7/4/2019,36,第 八 章 胆碱受体阻断药（I） (cholinoceptor blocking drugs),指药物与胆碱受体结合，不产生或极少产生拟胆碱作用，并且阻止内源性胆碱或胆碱激动剂与之结合发挥效应的药物。 特点：有亲和力，无内在活性,【作用机制】,药物,胆碱受体,副交感神经活性下降 交感神经活性相对增加,阻止了M/N受体作用，表现出相
14、反效应,7/4/2019,37,按对受体的选择性分为 1.M （M1、M2、M3）受体阻滞剂 2. N （N1、N2）受体阻断剂 按用途分为： 1.平滑肌解痉药：阿托品,溴丙 胺太林,贝那替秦 2.神经节阻断药：美卡拉明 3.骨骼肌松弛药：筒箭毒碱、琥珀胆碱 4.中枢抗胆碱药：苯海索,分类,7/4/2019,38,胆碱受体阻断药,按对受体的选择性分为： M胆碱受体阻断药阿托品和阿托品类生物碱(天然品)阿托品的合成代用品 1.合成扩瞳药 后马托品2.合成解痉药 普鲁本辛 胃复康3.选择性M受体亚型阻断药 哌仑西平 N型胆碱受体阻断药骨骼肌松弛药,琥珀胆碱 筒箭毒碱,7/4/2019,39,一、阿
15、托品和阿托品类生物碱,天然生物碱 左旋莨菪碱（不稳定） 消旋莨菪碱 阿托品 东莨菪碱 左旋体,【来源于化学】,托品酸的叔胺生物碱酯,7/4/2019,40,7/4/2019,41,阿托品（Atropine）,特点： 1.特异性高：和M受体结合，竞争性拮抗ACh或M受体激动药的作用。 2.选择性低：对 M1、M2、M3都有阻断作用，大剂量对N1受体也有阻断作用,7/4/2019,42,阿托品的作用和用途,器官,药理作用,临床用途,1.腺体,对唾液腺、汗腺抑制明显 呼吸道腺体、泪腺明显减少, 胃酸分泌作用弱 （哌仑西平作用明显）,麻醉前给药, 流涎(重金属中 毒,帕金森病), 盗汗(肺结核), 哌
16、仑西平治疗胃溃疡,口干、眼干、皮肤干燥,强弱,7/4/2019,43,虹膜、睫状体炎 验光 配镜（儿童用准确测晶状体屈光度) （后马托品替代） 青光眼禁用。,3. 平滑肌 （过度活动和痉挛的效果好）,胃肠平滑肌 降低胃肠平滑肌的收缩幅度和频率 蠕动 胃肠括约肌 幽门括约肌若处于收缩状态，则可松弛,缓解胃、肠绞痛,可缓解幽门痉挛性胃痛,2.眼,扩瞳：阻断瞳孔括约肌M受体，a 受体相对占优势扩瞳，可持续2-3日,调节麻痹：阻断睫状肌 的M受体，视近物不清 （可维持2-3日),眼内压,视力模糊,7/4/2019,44,膀胱,胱膀逼松尿肌弛、三角肌收缩，减少排尿作用弱，对输尿管和肾绞痛效果差,输尿管,
17、膀胱刺激症状、 尿频、尿急 遗尿症,杜冷丁合用，或中药排石汤配伍,胆管,对胆道系统作用不明显,胆绞痛效果差，常和哌替啶或吗啡合用,支气管,作用弱,异丙基阿托品可治了喘息型慢支,子宫,弱,前列腺肥大禁用,7/4/2019,45,4 心脏,心率增快 机制：阻断心脏M2受体,与迷走神经张力有关，青壮年明显（2mg 心率35-40次/分) 偶尔心率减慢 0.4-0.6mg ， 4-8次/分。机制：阻断了副交感神经节后纤维突触前膜M1受体，抑制了负反馈。,治疗窦房阻滞滞、房室传导阻滞引起的缓慢型心律失常。如窦性心动过缓等,房室传导:缩短房室结 的有效不应期,7/4/2019,46,5血管与血压,治疗感染
18、中毒性性休克：解除血管痉挛，改善微循环。伴高热、心率过快者不用,治疗剂量: 单独使用无变化 拮抗胆碱的外周扩管和血压下降. 大剂量扩张血管： 体温增加代偿性散热，血管被动扩张 直接扩血管,其它,7阻断M受体,解救有机磷酸酯类中毒,6中枢神经系统,0.5-1mg 兴奋延髓 1-2mg延髓和大脑 5 mg 中枢兴奋明显 10 mg 以上中枢中毒症状,持续大剂量抑制中, 导致中枢麻痹、昏迷 、循环和呼吸衰竭,潮红,7/4/2019,47,1.去除毒物,2.药物治疗,1）.移出现场 2）.去除污物，清洗皮肤 3）、催吐、洗胃（2碳酸氢钠，1盐水） 4）、导泄（硫酸镁）、利尿（速尿）,1）.阿托品 阿托
19、品化2）.特效药（氯解磷定、碘解磷定）,3.对症治疗,给氧、维持呼吸道通畅、抗惊厥、抗休克,？合用,7/4/2019,48,1. 阿托品作用广泛，副作用多。阿托品的最低致死量，成人为：80-130 mg，儿童为 10 mg。,2. 阿托品类植物：颠茄果、曼陀罗果、洋金花、莨菪根茎，过量食用，也可出现阿托品样中毒。,【不良反应】,7/4/2019,49,3. 阿托品中毒的解救： 1.洗胃、导泻、促进毒物排泄 2.药物： 1）.毒扁豆碱 1-4 mg（儿童0.5 mg）缓慢注射，（包括 瞻忘与昏迷）原因：维持作用时间短,需反复给药。 2）.地西泮 解救中枢兴奋症状，但不可用吩噻嗪类药物(因为阻断M
20、受体，加重中毒)。 3.对症处理：给氧、冰袋等降温,7/4/2019,50,山莨菪碱 anisodamine来源：唐古特莨菪中提取的生物碱，也称654-1，人工合成品为 654-2。,7/4/2019,51,与阿托品相比，其特点如下：1 .中枢兴奋作用弱:脂溶性低2 .扩瞳作用、抑制唾液分泌作用弱3 .选择性解除血管痉挛4 .选择性解除平滑肌痉挛 5.具有细胞保护作用，稳定溶酶体膜，减少溶酶体和休克因子的释放,7/4/2019,52,用途：1 感染中毒性休克2 内脏平滑肌绞痛不良反应，禁忌证同阿托品,7/4/2019,53,东莨菪碱 scopolamine,1. 中枢抑制作用：镇静、抗晕动。
21、2 .抑制腺体分泌作用阿托品 3 .中枢抗胆碱作用 4 .外周作用小于阿托品,特点：,7/4/2019,54,用途： 1.麻醉前给药：优于阿托品（抑制腺体分泌、镇静） 2.抗晕动病 ： 预防给药效果好，也可和苯海拉明合用。 3.治疗呕吐：妊娠及放射性呕吐 4.帕金森病：减少流涎、震颤、肌肉强直(与中枢抗胆碱作用有关),7/4/2019,55,阿托品的合成代用品,1. 合成扩瞳药,后马托品（homatropine） 托吡卡胺 (tropicamide) 环喷托酯 (cyclopentolate) 尤卡托品 (eucatropine),7/4/2019,56,7/4/2019,57,2. 合成解痉
22、药,季胺类: 溴丙胺太林（普鲁本辛）,作用选择性：,（1） 作用于胃肠平滑肌;,（2） 抑制胃液分泌;,（1）胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛、消化性溃疡辅助药,应用：,（2）遗尿症,妊娠呕吐,叔胺类: 贝那替秦（胃复康）,作用: 抑制胃肠平滑肌痉挛，抑制胃液分泌，安定.,应用: （1） 适用于兼有焦虑症的溃疡病人（2）肠蠕动亢进,膀胱刺激症,7/4/2019,58,3. 选择性M受体亚型阻断药,哌仑西平（pirenzepine）,作用：选择性阻断M1受体抑制胃酸及胃蛋白分泌应用:,结构：属三环类化合物，结构与丙米嗪相似,（1）消化性溃疡 （2）支气管阻塞性疾病（拮抗迷走神经功能）,7/4/2019,59,药物对眼内压的影响与青光眼治疗青光眼 缩瞳降低眼内压：毛果芸香碱、毒扁豆碱 抑制房水生成，降低眼内压： 噻吗洛尔、乙酰唑胺 诱发青光眼 散瞳升高眼内压：阿托品，山莨菪碱，东莨菪碱，后马托品、托吡卡胺,7/4/2019,60,summary,掌握内容：阿托品的作用机制、作用及应用 、中毒的解救；山茛菪碱、东莨菪碱以及后马托品、丙胺太林、胃复康、哌仑西平的主要特点。熟悉内容：阿托品的来源及化学、体内过程。了解内容：本章药物的分类及各类所包括的药名。,7/4/2019,61,谢谢,
