1、药 理 学,Pharmacology,第一章 药 理 学 绪 论,学习目标,掌握：药物、药品的基本概念；药理学的研究内容和任务； 熟悉：药理学的特点及发展历程； 了解：药学基本知识。,第一节 药理学概述,药物（drug）：用于预防、诊断、治疗疾 病，有目的地调节机体各种功能和改变机体所处病理状态的物质。,一、药理学基本概念,药品（medicine）：原料药（化学药、生物药、天然药）制成一定的剂型后，可供临床应用的特殊商品。,毒 物（toxicant）,有些毒物应用得当，也是极好的药物：如砒霜（砷剂）治疗白血病。蝎毒、蛇毒等。,一般指那些在较小剂量就对机体产生明显毒害作用的物质。但药物和毒物间并
2、无本质的区别。,“是药三分毒”！,“以毒攻毒”！,大多数药物在超过治疗量后都可能成为毒物。有些药在治疗量时已经有较大毒性。,药理学（pharmacology）：是研究药物与机体（含病原体）间相互作用及作用规律的一门学科。,药物,机体,药物代谢动力学,药物效应动力学,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Drug Conce
3、ntration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,药理学的特点,1.基础与临床结合；桥梁课2.理论和实践结合；3.科学与法律结合。,药理学的学科任务,1.阐明药物的作用及作用机制，为临床合理 用药、发挥药物最佳疗效、防治不良反应提供理 论依据；,2.研究开发新药，发现药物新用途；,3.为其他生命科学的研究探索提供重要的科学 依据和研究方法。
4、,学习药理学的目的：,1.掌握药物的基本规律，合理使用药物； 2.正确认识药物对机体的利弊，保障患者的生命安全； 3.对药物出现的各种反应和变化能够给出科学的解释。,二、药理学发展简况,药理学发展的三个阶段 经验药理学：从远古到17世纪 实验药理学：从17世纪到19世纪初 现代药理学：从19世纪初到现今,方法 1.实验药理学： 2.实验治疗学： 3.临床药理学：,三、药理学研究方法,是实验性的，即在严格控制的条件下观察药物对机体或其组成部分的作用规律并分析其客观作用原理。,对象 正常动物 病理模型动物人,第二节 药理学学习方法,1.紧密结合基础 2.紧密结合临床 3.重视药理实验 4.药物的双
5、重性 5.药理学的内在联系,总论：掌握主要概念各论：掌握分类，学好代表药,药物效应动力学 pharmacodynamics,第二章,一、药物作用与药理效应药物作用（drug action)是指药物对机体细胞的初始作用，有其特异性(如受体作用)和选择性。,第一节 药物作用的基本规律,药物效应动力学（pharmacodynamics）：简称药效学，研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制。,药物作用的选择性,Selectivity: 药物只作用于特定的靶点或靶器官的程度 取决于：亲和力 与 反应性选择性高: 作用更精确，副作用更少,药-靶结合的能力,结合后引起反应的能力,药理效应(pharmaco
6、logical effect)是药物作用的结果，是机体机能方面的改变。药理效应是机体器官原有生理生化功能的改变。,根据药物作用范围不同，分为局部作用和全身作用。,兴奋：是指药物使机体功能加强。例如：肾上腺素增加血压。 抑制：是指药物使机体功能减弱。例如：阿司匹林退热；苯巴比妥催眠。,二、药物的治疗作用和不良反应,（一）治疗作用：凡符合用药目的或能达到防治效果的作用。1.对因治疗（etiological treatment) ：亦称治本。2.对症治疗（symptomatic treatment)：亦称治标。,举例: (1)用抗菌药杀灭病原微生物控制传染病对因治疗。 (2)用解热镇痛药使发热病人体
7、温下降对症治疗。 在某些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。,1.副作用（side effect)：亦称副反应，是在治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用，是药物的固有作用。药理学基础是药物作用选择性低，作用范围广所致。,（二）不良反应：凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应称为药物不良反应。少数较严重又较难恢复的不良反应称为药源性疾病（drug induced disease）。,口干,唾液分泌,扩瞳,抑制瞳孔括约肌,心率,解除迷走神经对心脏的抑制,解痉,内脏平滑肌松弛,2.毒性反应（toxic reaction）：主要是剂量过大或蓄积过多时发生的
8、危害性反应，是药物作用的延伸。发生原因是剂量和疗程不当。,毒性反应可能立即发生，称急性毒性；也可能 长期蓄积后逐渐发生，称慢性毒性，包括特殊毒性 （致癌、致畸、致突变）。,3.变态反应（allergic reaction)：又称过敏反应。严重性与剂量无关；反应性质与药物原有作用无关。4.后遗效应（residual effect）：指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。如镇静催眠药。5.停药反应（withdrawal reaction)：在治疗过程中突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应或反跳现象。,6.特异质反应(idiosyncrasy) ：少数病人对某些药物特别敏感而出现的反应
9、，反应性质与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成正比，如司可林窒息。,7.继发反应（secondary reaction）：药物治疗作用之后所产生的不良后果，又称为治疗矛盾，如二重感染。,二重感染： 长期应用广谱抗生素，敏感菌受抑制，耐药菌过量增殖，引起的新的感染。如伪膜性肠炎、鹅口疮等。,伪膜性肠炎,鹅口疮（thrush）：雪口病、白念菌病（moniliasis）， 是由真菌传染，在粘膜表面形成白色斑膜的疾病。,8.耐受性(tolerance)：连续用药后，机体对药物的反应性降低。耐药性(resistance)：长期应用化疗药物后，病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低，亦称抗药性。,
10、快速耐受性(acute tolerance)：短期内反复用药数次后，药物效应递减，甚至消失。交叉耐受性(cross tolerance)：机体对一种药物产生耐受性后，可能对同类其他药物也出现耐受。,9.依赖性(dependence)：包括精神依赖性和生理依赖性。生理依赖性(physiological dependence，躯体依赖性)：是由反复用药所造成的生理上的依赖状态，中断用药时会产生戒断症状。精神依赖性(psychological dependence，心理依赖性) ：可使人产生一种愉快满足的感觉，驱使人们有连续用药的欲望。停药一般不会产生戒断症状。,第二节 药物的量效关系和构效关系,量
11、效关系(dose-effect relationship）药理效应与剂量在一定范围内成比例关系。 剂量与其血药浓度成正变关系，血药浓度与药效成正变关系，所以常用浓度效应关系，为临床用药提供参考。,一、药物的量效关系,药物的量效关系,定义： 最小有效量或阈剂量：是能引起药理效应的最小剂量。 极量:出现疗效最大的剂量。 最小中毒量：是能引起药物中毒的最小剂量。,药物浓度,效应强度,中毒症状,剂量达到阈值，产生效应。,在一定范围内，效应与剂量成正比。,增加剂量，可产生最大效应； 达到最大效应后，增加剂量不再增强效应。,最大效应,（一）量反应的量效曲线量反应（graded response)：药理效应
12、是连续增减的量变，可用具体数量或最大反应的百分率表示，如血压、心率、尿量等。,量反应的量效关系曲线是以效应强度为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标，作图后可获得长尾型曲线；如将剂量或浓度改对数剂量或对数浓度表示，则成对称型的S型曲线。,图2-1 药物效应量效关系图,A：药量用真数剂量表示；B：药量用对数剂量表示；E：效应强度；C：药物浓度,量反应的几个概念1.最大效应（maximal effect，Emax）：是指药物所能产生的最大效应，也称效能。2.半最大效应浓度（EC50） ：引起50%最大效应的浓度。3.效价强度（potency）：能引起等效 反应的相对剂量或浓度。,阈值,斜率,50,效价强度
13、,最大效应(效能),个体差异,浓度,效应%,EC50,Emax,Emax,（二）质反应的量效曲线,质反应（quantal rsponse) ：药理效应是全或无、阴性或阳性，如有效、 睡眠、中毒、死亡等。结果用出现的频数或百分率表示。,频数分布曲线,累加量效曲线,反应数（）,20,40,60,80,100,50,70,100,200,剂量（对数尺度）,ED50,累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线 频数分布曲线：100个人的有限剂量分布情况(常态分布) 质反应的频数分布曲线和累加量效曲线,0,质反应的几个概念1.半数有效量（ED50）：能使半数（50）个体产生某一效应的剂量或浓度。2
14、.半数中毒量（TD50）：能引起50%动物中毒的剂量。3.半数致死量(LD50）：能引起50%动物死亡的剂量。,（1）治疗指数 （therapeutic index，TI) TI = LD50 / ED50 比值越大越安全，但这一指标并不完全可靠。（2）安全范围（margin of safety)ED95 与LD5之间的距离 。（3）可靠安全系数（certain safety factor) LD1 / ED99 若比值1，说明有效量与致死量有重叠，不安全。,3.药物安全性评价,二、药物的构效关系,药物的结构与药理效应（或药理活性、药理作用）之间的关系称之为构效关系(structure act
15、ivity relationship，SAR)。,了解药物的构效关系，有利于指导临床用药、发现药物的新用途、设计研制新药。,药物结构,基本骨架,侧链长短,立体异构,几何异构,药物理化性质,药物作用,第三节 药物的作用机制,药物作用机制(mechanism of drug action)回答如下问题：,药物为什么能起作用？ 药物在哪里起作用？ 药物如何起作用？ 那些是药物的原发作用？ 那些是药物的继发作用？,改变pH值 改变渗透压 氧化还原 沉淀蛋白 表面活性 脂溶性 螯合作用,补充：如铁、 锌、钙、Vit等 干扰：5-氟尿嘧啶磺胺喹诺酮类固醇类甲状腺激素反义药物,一般而言，药理效应是机体原有功
16、能的改变(整体、系统、器官、细胞、分子各水平)，故药物作用机制需从各水平功能去研究。,非特异性,麻黄碱 丙磺舒,如新斯的明、 奥美拉唑、卡 托普利、尿激 酶等,钠通道阻滞药 钙通道阻滞药 钾通道开放药,增强： 白介素-2 抑制： 环孢素、雷公 藤、糖皮质激 素等,特异性,第四节 药物与受体,受体研究的由来 1878年，Langley:阿托品阻滞毛果芸香碱促进猫唾液分泌的作用存在能与药物结 合的物质。1905年，烟碱和箭毒分别能兴奋和抑制骨骼肌存在接受物质(receptive substance)。1908年，Ehrlich提出受体(receptor)。,一、受体与配体,1.受体（resepto
17、r ) ：受体是存在于细胞上或细胞内的大分子蛋白质，能识别某些化学物质并与之结合，产生生物效应。2.配体（ligand) 指能与受体特异性结合的化学物质（递质、激素等）。,二、受体的特性,1.灵敏性:对配体亲和力高； 2.特异性:对配体识别能力强； 3.饱和性:数量有限； 4.可逆性:与配体的复合物可解离； 5.多样性:亚型、分布、各种调节； 6.竞争性:作用于同一受体的配体之间。,六、药物与受体相互作用,受体占领学说(occupation theory) 速率学说(rate theory) 二态模型学说 (two-model theory),1.受体占领学说,Clark于1926年提出：受体
18、必须与药物结合才能被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。,实际上，占领同样比例的受体，但产生的效应相差甚远。Ariens(1956年)对经典受体学说提出了修正。药物需具内在活性(intrinsic activity)，方具产生效应的能力。（修正一）,1956年Stephenson提出储备受体（Spare receptor)的概念。（修正二） 储备受体 沉默受体 用储备受体能较好地解释激动药和拮抗药的差异。,受体与配体结合引起生物效应的条件：（1）亲和力：是指药物与受体相结合的能力。（2）内在活性：是药物与受体结合后产生生物效应的能力。用表示。,根
19、据受体占领学说，药物和受体的相互作用遵从质量作用定律，用公式表达：,D,R,+,DR,E,(1),KD,D,DR,R,达到平衡时，解离常数KD为：,=,(2),k2,k1,=,k1,k2,KD：解离常数，引起最大效应一半时（50%受体被占领）的药物剂量或浓度，反映D与R的亲和力。 pD2：亲和力指数，pD2=-logKD，产生50%最大效应时的激动剂的摩尔浓度的负对数（EC50的负对数）。 pD2值的大小与亲和力的高低呈正变关系。,1）两药亲和力相等时，最大效能取决于内在活性。,2）两药内在活性相等时，效价强度取决于亲和力。,作用于受体的药物分类,1.激动药（agonist) ：即有亲和力，也
20、有内在活性的药物。1）完全激动药（full agonist) ：内在活性及亲和力都较强（=1）。2）部分激动药（partial agonist) ：与受体有较强的亲和力，但内在活性不强（ 0 1 ）。与激动药同时存在时，小剂量协同，大剂量拮抗。具有激动药与拮抗药两种特性。,2.拮抗药（antagonist) ：与受体有较强的亲和力，但无内在活性（= 0）。1）竞争性拮抗药（competitive antagonist) 能与激动药互相竞争与相同的受体结合，拮抗激动药的作用。降低激动药的亲和力，而不降低其内在活性。故可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变。,E,logC,激动药,低浓度拮抗
21、药,高浓度拮抗药,2）非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonist)与激动药并用时，可使激动药与受体的亲和力和内在活性均降低，即不仅使激动药的量效曲线右移，而且也 降低其最大效应。主要是药物与受体通过共价键结合，牢固不可逆。,激动药,低剂量拮抗药,高剂量拮抗药,E,logC,2.速率学说,由Paton于1961年创立。该学说认为药物 作用最重要的因素是药物分子与受体结合 和分离的速度，即药物分子与受体碰撞的 频率。药物作用的效应与其占有受体的速 率成正比。,3.二态模型学说,该学说认为受体的构象分活化状态和失活状态，二者处于动态平衡，可互相转变。,激动药：与R*结合的药物
22、 部分激动药：与R*占优势的药物 拮抗药：与R* 与R结合的药物 部分反向激动药：与R结合占优势的药物 反向激动药：与R结合的药物（或超级拮抗）,R,R*,R*,R,R*,DR*,R,DR,R,R*,R,R*,DR*,DR*,DR*,DR,DR,DR,静息状态,激动药,部分激动药,拮抗药,反向激动药,R,R*,DR*,DR,部分拮抗药,活化状态,三、受体类型与细胞内信号转导,1. G-蛋白耦联受体；2. 离子通道受体；3. 激酶偶联性受体；4.细胞内受体 ；5.其他类型受体。,配体门控离子通道受体模式图 N胆碱受体由5个亚基在细胞膜内排列围成离子通道，当与乙酰胆碱结合时，膜通道开放，膜外的阳离
23、子（以Na+为主）内流，引起突触后膜的电位变化。,四、受体后的信息转导,1.环磷腺苷（cAMP）2.环磷鸟苷（cGMP）3.肌醇磷脂（PI）4.钙离子（Ca2+）,五、受体的生理性调节,1.受体脱敏（reseptor desensitization) ：长期应用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。是机体对药物产生耐受性的原因之一。特异性脱敏：仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，对其他类型受体的激动药反应性不变；非特异性脱敏：组织或细胞对一种类型激动药脱敏后，对其他类型受体激动药也不敏感。,2.受体增敏(receptor hypersensitization) ： 是与受体脱敏相反的一种现象。可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。突然停药可致“反跳”现象，如普萘洛尔治疗高血压。如果受体脱敏或增敏只涉及受体密度的变化，分别称为向下调节（down-regulation）和向上调节（up-regulation）。,
