1、1,有机化学与社会,化学为人类创造更美好的生活,（Better Life through Chemistry）,中国科学院学部成立50周年报告会,2,什么是化学？,借用一位著名化学家的话：化学就是关于创造以前不存在的新物质的科学。这些新物质涵盖了从塑料到各种农药，药物，对人们的日常生活有着极大的影响。我们现在认为，要不是通过化学知识来合成，很多现代化的产品都不会存在。尽管设计和合成新的分子是化学的核心，分析这些新物质以及研究这些反应为什么会发生，怎样发生是化学研究的另一重要方面，它揭示我们周围世界的分子复杂性及其与我们和其它生命有机体的精妙关系。,3,对有机化学的通常定义是： 有机化学就是关于
2、碳元素及其化合物的科学，这些化合物被称作有机分子。 有机分子是生命体化学大厦的砌块。,4,一、有机化学与人类健康 1. 合成药物,肺炎、脑膜炎、败血症等,30年代中后期,5,6,7,8,青霉素,2. 抗菌素,9,A.Fleming H.Florey E.Chain R.Robinson D.Hodgkin R. B. Woodward,10,11,12,13,Vancomycin酸的一个,14,3. 计划生育药物,15,4. 抗癌药物紫杉醇,16,17,5. 抗疟药物,18,19,20,6. 农药 DDT,21,(S)-thalidomide,(R)-thalidomide,反应停：五十年恩怨
3、,7. 手性药物,22,手性(Chirality)：自然界的基本属性,组成生命活动的基本化学物质是手性化合物！ 手性药物：一把钥匙开一把锁！,氨基酸-蛋白质 糖-多糖 核酸-DNA,2/3以上开发中的药物为手性 市场上40%的手性药物为单一异构体 2002年全球手性药物市场1590亿美元,23,vant Hoff (1874) in Utrecht Le Bel (1874) in Paris,24,手性是宇宙的普遍特征,25,左手性的紫藤和右手性的紫藤 紫藤茎缠绕的手性特征，与紫藤属不同的种相关。同种紫藤的茎不大可能表现不同的手性缠绕特征。图中所示为紫藤属中左手性的紫藤(Wisteria s
4、inensis),右手性的为多化紫藤(Wisteria floribunda)。,26,长瓣兜兰 花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。 科学2002,Vol.54, No.55,27,虽然产生这种手性的确切机理、起源和过程仍是科学上的未解之谜，但有一点是明确的：这些分子的作用以至于生命过程均与手性有关。对映体的不同生理性质是由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成的这个现象称为“手性识别”。这种识别可比喻为手与手套的关系，右手能套进右手套，而左手就套不进右手套。,手套与左右手的相互关系,28,Scientific American 1990, 98,29,20
5、01年诺贝尔奖：不对称催化,从实验室到工厂（1984）,30,已用于工业的不对称催化反应,31,孟山都公司的 L-DOPA路线,32,33,不对称环氧化,DET = (+) or (-) diethyl tartrate Limited to (homo) allylic alcohols Synthesis -blockers,34,在生命的产生、演变、进化这样漫长的过程中，自然界造就了许多分子，手性分子占去了很大的比例。构成蛋白质的氨基酸都是 L 型氨基酸，多糖和核酸的单糖是 D 型糖。人们甚至发现，1969年坠落在澳大利亚默奇森的陨石中的氨基酸也主要是L 型的。耐人寻味的是，太阳系的所有
6、天体（包括小行星）都是按照右旋方向旋转的，称为右手定则（李竞：科学时报，2001年11月25日）。,(-)-乳酸 (R) (+)-乳酸 (S),手性与手性药物,单一对映体消旋体不对称碳原子,35,手性与手性药物化合物的活性关系以及表现出的错综复杂的药代动力学和药效学特征,在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代 谢速率及毒性等存在显著的差异。使用单一对映体的必要性 只有一种对映体具有所要求的药理活性， (+) 或 (+)而另一种对映体则没有显著的药理作用； (2) 一对对映体中的两个化合物都有等同的或 (-)近乎等同的定性和定量的药理活性； 两种对映体具有定量上等同，
7、但定性上不同的活性； (+) 或 (+) (4) 各种对映体具有定量上不同的活性； (+) 或 (-),人体的手性环境和特异的对映体相互作用，导致手性药物对映体药代动力学和药效学的立体选择性(stereoselectivity) 差异，使临床应用手性药物出现复杂性。 1. 吸收 2. 分布 3. 代谢 4. 排泄,36,这种差异的例子很多。治疗哮喘病的沙丁胺醇就是一例。它的有效对映体的药理活性要比另一对映体的大80倍。又例如，L-多巴是治疗帕金森症的药物，作为“前药”摄入病人体内，再由体内的酶将多巴转化为具有药理作用的多巴胺。由于人体内的酶对该“前药”多巴是专一性的，只有左旋的L-多巴胺被酶所
8、转化，因此，服用消旋的多巴的话，右旋多巴不被酶所转化，日积月累在人体内沉淀下来，势必对病人造成新的危害。如果手性药物的两个对映体的药理活性相当，它们的毒副作用无差别，那就没有必要服用单一对映体的药了。,(-)-(R)-沙丁胺醇,(-)-L-多巴,盖替沙星,37,(Timolol)是已知作用最强的b-肾上腺素受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔(propranolol)的8倍，临床用于治疗高血压、心绞痛、青光眼等。特别对于原发性开角型青光眼有良好的效果，优于传统的降眼压药。目前临床使用的是(S)-(-)-Timolo对映体滴眼液，对于哮喘病人禁用，长期持续使用则会引起较为严重的副作用甚至致命。(R)-
9、(+)-Timolo对映体在动物实验上其对b-肾上腺素受体阻断作用小于(S)-(-)-Timolol对映体，但是在降低眼压方面其作用减少的不多。(S)-(-)-Timolol对映体的b2受体阻断作用是(R)-(+)-Timolol对映体的49倍，其收缩支气管的作用是(R)-(+)-Timolol对映体的13倍，但其降低眼压的作用仅为(R)-(+)-Timolol对映体的4倍。因而(R)-(+)-Timolol对映体有可能成为比(S)-(-)-Timolol更为安全的、更少全身副作用的治疗青光眼的手性药物。,(R)-(+)-Timolol (S)-(-)-Timolol,38,(S)-普萘洛尔,
10、 98 倍 (S)-萘普生, 35 倍 (S)-奥美拉唑,L-多巴 右异环磷酰胺(dexifosfamide) 盖替沙星抗肿瘤药,39,盐酸舍曲林 (-)-酒石酸左啡诺 右旋雷佐生(镇痛剂，比吗啡强5倍) (减轻毒副作用),(+)(1R,3S) (-)(1S,3R) Azasetron 罗格列酮30倍 (5HTa 受体拮抗剂),Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4951,40,手性药物政策与市场情况,近年来许多国家的药政部门对手性药物的开发、专利申请及注册，开始作出相应的规定。美国食品与药物管理局(FDA)在1992年的政策规定：对于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映
11、体产品。随后又表示鼓励把已在销售的外消旋药物转化为手性药物称为“手性转换”；对于申请新的外消旋药物，则要求对两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒理数据，而不得作为相同物质对待。据美国C&EN刊物在1999年的报道，全球单一对映体药物依然持续增长，年销售亿达到964亿美元。到2000年，年销售额已突破1300亿美元。按1998年的统计。全球最畅销的500种药中，以单一异构体销售的手性药物占一半以上，占其总销售额的52%。,41,手性药物带来的市场效益及增长的需求,2001年 手性药物销售1472亿美元 2000年 手性药物销售1320亿美元，比1999年增加13% 1999年 手性药物销售11
12、70亿美元 1997年 手性药物销售 910亿美元， 比1996年增加21% 1993年 手性药物销售 356亿美元， 比1992年增加22% 1990年 手性药物销售 180亿美元,1997年全世界100个热销药物中，50个是单一对映体(手性药物),100 个热销药物 852 亿美元50 个手性药物 428 亿美元而在1993年 97个热销药中，手性药物占 20%,42,聚烯烃: 2002年世界产量：8800万吨2003年中国产量：839.8万吨, 市场消费1579.8万吨 聚乙烯: 2002年世界产量： 5000万吨2002年中国产量: 354万吨, 市场消费809.5万吨中国聚乙烯消费量
13、:3.4千克/人,年 世界聚乙烯人均消费量:6.2千克/人,年,二、有机化学与材料,43,Chemistry in Britain 1999,July,23.,44,聚合物催化剂 改善了人类的日常生活,1953，Ziegler1954，Natta,45,Metallocene CatalystEwen&Kaminsky单一催化活性中心 催化剂结构控制产品的性能,46,J.Am.Chem.Soc.1995,117,6414. J.Am.Chem.Soc. 1996,118,267. J.Am.Chem.Soc.1996,118,4746 Organometallics,1997,16,2005
14、J.Am.Chem.Soc.1998,120,888,47,48,49,The only limitation of the discovery and application of new catalysts is the imagination of the coordination and organometallic chemists,50,NH3,CF2Cl2,CF3CFH2,51,F.Sherwood Rowland & Mario Molina1995 Nobel Prize,三、有机化学与环境,52,53,Noyori et al.Science 1998,281,1647,54,Better Life & Cleaner Environment through Chemistry,绿色化学,
