1、进行性肌营养不良1、 挂号 挂号方式：网络挂号(北京 114 网上挂号） 电话挂号（直接拨打 114 或 116114 均可，24 小时服务，每日 8：00 可预约此后 7 日的号源（不含节假日），每日 15：00 停止预约次日就诊号）在医院挂号（一般三甲医院 24 小时挂号窗口开放，民营医院一般到晚 6 点截止挂号）挂号注意事项：挂号实行实名制，患者要提供身份证号、姓名、手机号码等信息。挂号科室：如神经科，神经内科，妇产科（产前筛查及遗传咨询）。预约挂号医师类别包括：专家、教授、副教授、主治医师和住院医师。费用区间：医院挂号费用区间 专家号：14 元60 元、正教授号：9 元20 元、副教授
2、号：7 元15 元、 主治医师号：5 元10 元、住院医师号：4.5 元8 元、门诊手册：0.5 元2 元。医保卡定义：医疗保险卡(以下简称医保卡 )是医疗保险个人帐户专用卡 ,以个人身份证为识别码,储存记载着个人身份证号码,姓名,性别以及帐户金的拨付。医保事项：公立医院：凡治疗性质可以使用医保卡报销，凡美容性质的不可以使用医保卡报销。注明：部队的医保定点医院不选不能报销。民营医院：观察医院门口有挂定点合作医疗机构的牌子，确定该医院可以使用医保卡。建议询问下民营医院工作人员。医保使用说明：就医时,请务必带上社保卡、医保手册、在挂号前主动出示您的医保卡，一定要先挂号，再看病，否则此次所发生的门诊
3、费用无处报销。务必做到持社保卡挂号、持社保卡就医、持社保卡结算,以保证您在医院所发生的医疗费用能当时报销。提前候诊：候诊是指等候医师的检查或治疗的时间。遇特殊情况或病情变化，可以和门诊分诊护士或叫号人员联系，经允许后提前就诊。前期准备：一般需要常规进行血清酶学测定（血清肌酸磷酸激酶（CPK）、血清肌红蛋白（MB）、血清丙酮酸酶（PK），尿常规，肌电图，心电图检查，如有必要可行肌肉活检检查，可选择进行。一般费用在 500 元左右的。概述进行性肌营养不良（progressive muscular dystrophy，PMD)为一组原发于肌肉的遗传变性疾病。主要临床特征为慢性进行性加重的对称性肌肉萎
4、缩和无力。多数学者主张按遗传类型进行分类，包括：性连隐性遗传性肌病：假肥大型肌营养不良，良性假肥大型肌营养不良。常染色体显性遗传性肌病：面一肩一肱型肌营养不良，强直性肌营养不良等。常染色体隐性遗传性肌病：肢带型肌营养不良等。然而，有些肌营养不良症的遗传类型尚未肯定，故一般根据遗传方式、发病年龄、萎缩肌肉的分布、病程和预后，分为不同的临床类型。病因与发病原理本病病因是遗传异常，在不同的类型中可以不同的方式进行，但遗传因素通过何种机制最终造成肌肉变性，则始终未明。目前认为可能由于遗传缺陷引起肌细胞膜形态结构异常，肌膜通透性及转运功能改变，使肌酶从胞浆中大量经肌膜“漏出”并使血清中有关酶相应增加；肌
5、酶的外溢导致核糖体代偿性合成更多的肌酶，由于这种代偿作用相当有限，一定时间后肌细胞即遭受破坏，为增生的结缔组织取代。自 80 年代初把 DNA 重组技术引入研究后，对假性肥大型肌营养不良症的遗传研究已取得突破性进展，除肯定其为 X-连锁隐性遗传病外，尚发现 DMD 基因座是在 XP21（即 X 染色体短臂 2 区 1 带）上，很可能其两个亚型 DMD 及 BMD 是等位基因 XP21 基因缺陷导致骨骼肌中缺乏一种特异的抗肌萎缩蛋白（Dystrophin），致肌管发育受阻、肌细胞再生能力差，造成肌管形态和功能上明显异常。目前对于 DMD 发病机制主要有两种假说,一种是机械损伤假说,另一种是钙稳态
6、失衡假说,还有炎症反应、组织再生能力改变、血管舒张功能障碍、凋亡等也被认为与 DMD 发病有关1 机械损伤假说抗肌萎缩蛋白是相对分子质量为 427 000 的细胞骨架蛋白,在肌纤维膜内表面表达,并通过其羧基末端与邻近的一系列蛋白质共同组成抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合物,在连接细胞内部与细胞外基质的结构和信号转导、维持肌膜稳定性中发挥重要作用。抗肌萎缩蛋白缺乏可导致抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合物形成障碍,使肌纤维膜的完整性破坏,肌膜脆性增加,尤其是在肌肉持续性收缩之后,肌膜完整性的破坏更加明显,从而使 DMD 肌肉连续性收缩能力明显下降。无论正常小鼠还是 mdx 鼠,持续运动都能增加肌膜的通透性,与正常
7、鼠相比,mdx 鼠肌肉偏心性收缩时更易造成肌细胞膜损伤。重复偏心性收缩时,一方面由于过度牵拉,部分肌小节在肌肉舒张时无法重新连接而断裂,最终导致肌浆网膜、横管和肌膜的损伤;另一方面,兴奋-收缩耦联机制破坏后,Ca2+可自由进入细胞内激活蛋白水解通路而导致肌纤维的降解Whitehead 等认为,mdx 鼠肌肉偏心性收缩时,肌膜通透性的增加是由于牵拉激活性离子通道(stretch-activated channels,SACs)及继发的 Ca2+依赖性降解途径激活而使 Ca2+内流增加所致。将 mdx 鼠和正常鼠的在体及离体肌肉置于倾斜的活动平板使其做偏心性收缩运动发现,运动 60 min 后 m
8、dx 鼠离体肌纤维膜对染料的通透性逐渐增加,而 SACs 阻滞剂如链霉素等则可改善其肌力,并明显降低肌纤维膜对染料的通透性。2 钙稳态失衡假说钙稳态在肌肉发挥功能的各个方面都起着至关重要的作用,DMD 患者最早的病理生理改变之一就是细胞内 Ca2+内流增加,钙稳态失衡。绝大多数内流的 Ca2+通过动力敏感性钙通道进入细胞内,并激活 Ca2+依赖性蛋白酶,从而导致肌纤维变性、坏死。尽管 Ca2+内流增加,mdx 鼠肌纤维内的 Ca2+浓度却几乎可以维持正常,说明 mdx 鼠自身还存在有效维持钙稳态的机制。只是当外力导致肌膜微损伤后,大量细胞外 Ca2+流入细胞内,超过其自身维持钙稳态的能力,才会
9、导致钙超载,最终导致细胞死亡。（1）抗肌萎缩蛋白在调节钙稳态中的作用 抗肌萎缩蛋白在钙调控及钙的跨膜转运过程中发挥了重要作用,抗肌萎缩蛋白缺乏时 Ca2+可通过离子通道阻滞剂敏感通路和非特异性阳离子通道(如烟碱型受体通道、机械门控性通道、瞬时感受器电位通道以及储量调节的离子通道)进入细胞内,从而导致钙稳态失衡。细胞内钙稳态失衡可直接导致抗肌萎缩蛋白缺乏。Marchand 等用全长的抗肌萎缩蛋白基因及抗肌萎缩蛋白微小基因转染缺乏抗肌萎缩蛋白表达的 Sol8 细胞株,发现转染全长的抗肌萎缩蛋白基因后细胞内游离钙浓度下降。抗肌萎缩蛋白在 Sol8 细胞株内的稳定表达,可更好地调控钙稳态和瞬时 Ca2
10、+内流,还能使细胞器更好地发挥钙调控功能,从而使 Sol8 细胞几乎恢复了正常的钙调节。但目前抗肌萎缩蛋白缺乏导致细胞内钙稳态失衡的具体机制仍不清楚,可能与膜渗透性离子通道开放、异常肌浆网通道、肌纤维膜断裂以及钙缓冲蛋白的作用有关。（2）膜渗透性离子通道 采用膜片钳技术发现肌纤维膜上存在牵拉敏感性 Ca2+通道,其活性在 DMD 肌纤维内升高;Gaily 等研究 16 d 正常小鼠活体肌纤维的 Ca2+通道时发现,Ca2+通道开放的概率在第 1 天即达最大值,之后随时间逐渐下降。mdx 鼠肌纤维在前两天的存活率很低(约为正常小鼠的 1/4),但在其肌纤维内仍可观察到这一过程,只是 25% md
11、x 鼠肌纤维内 Ca2+内流量都比正常小鼠高 1030 倍,且通过降低细胞内 Ca2+浓度可提高 mdx 鼠肌纤维的存活率。尽管如此,90% mdx 鼠肌纤维 Ca2+通道都能维持正常,且在 mdx 鼠肌纤维及人为将 Ca2+浓度升高 10 倍的正常肌纤维内,Ca2+通道的容量也可维持在正常范围内,说明肌纤维内存在有效排出 Ca2+而维持钙稳态的机制,只是在 Ca2+内流增加且不能有效排出Ca2+时细胞内膜的 Ca2+浓度才有所增加。（3）储量依赖性 Ca2+通道 细胞内钙储量的减少可诱发细胞外基质中 Ca2+内流。目前对储量依赖性 Ca2+通道(SOC)有 3 种学说:一种认为 SOC 位于
12、细胞膜上,可被细胞膜 Ca2+通道的构象变化所激活;第 2 种认为 SOC 可被某些物质与细胞膜的对接或融合所激活;第 3 种认为细胞内钙储量减少时可产生钙内流因子(CIF),从而激活 SOC。此外,其机制可能还包括类似于胞吞作用的过程。Boittin 等用 Fura-2 和锰聚冷技术测定 mdx 鼠趾短屈肌细胞内的 Ca2+,发现储量依赖性Ca2+内流增加,且由不依赖于 Ca2+的磷脂酶 A2 所控制,其抑制剂可完全阻断储量依赖性Ca2+内流,故 mdx 鼠肌纤维内储量依赖性 Ca2+内流增加很可能是由不依赖 Ca2+的磷脂酶 A2过度表达所致。因此,抑制不依赖 Ca2+的磷脂酶 A2 信号
13、转导途径很可能是减少储量依赖性Ca2+内流的关键之一。（4）异常肌浆网通道 骨骼肌细胞可产生及降解三磷酸肌醇(IP3),在氧化性肌纤维中发现了型 IP3 受体,主要位于肌浆网内富含 Ca2+、ATP 酶的区域和核膜。细胞去极化可使IP3 水平增高,这种现象在无 Ca2+内流或释放时仍存在,并可被硝苯地平所抑制。在 mdx 鼠肌管内,IP3 水平及 IP3 受体数量都明显增加,提示 IP3 信号通路受到影响并可能改变基因表达活性。在 mdx 鼠肌管内还发现细胞去极化可致与收缩同步的 Ca2+浓度增加,随后 Ca2+缓慢扩散,这种缓慢的信号可能会发挥长期作用。在细胞去极化后数分钟内,细胞外信号调控
14、激酶 1、激酶 2 以及 CAMP 效应元件结合蛋白(CREB)磷酸化,可能参与基因表达的调控。mdx 鼠和正常小鼠微粒体中二氢砒啶类受体(DHPR)1、2 和 亚单位的表达相同,并有相当数量的型 RyR 和 Ca2+-ATP 酶,但 mdx 鼠肌浆网内渗漏的 Ca2+增加,游离 Ca2+浓度升高,去极化所致的 Ca2+释放增加,而其 Ca2+-ATP 酶活性正常。（5）钙缓冲蛋白 低等脊椎动物和年幼哺乳动物的骨骼肌内含有大量微清蛋白,在胞质内对 Ca2+起缓冲作用。微清蛋白分子上有两个 Ca2+高亲和位点,在骨骼肌收缩期末,微清蛋白可与肌钙蛋白上的 Ca2+结合,使肌肉舒张,而后 Ca2+逐
15、渐解离,被 Ca2+-ATP 酶泵入肌浆网。微清蛋白有利于 Ca2+从肌原纤维向肌浆网内扩散,在肌肉舒张时发挥重要作用,微清蛋白基因敲除小鼠的肌肉舒张期很短,肌肉舒张速度也比正常小鼠慢得多。虽然营养不良肌纤维内存在钙稳态失衡现象,然而 mdx 鼠与正常小鼠胞质内 Ca2+水平相似,而且 mdx 鼠的表现明显轻于 DMD 患者,这都说明可能存在调节钙稳态的代偿机制。已发现 mdx 鼠肌细胞内微清蛋白 mRNA 水平升高,与 mdx 鼠对比,抗肌萎缩蛋白和微清蛋白基因双敲除小鼠肌肉假性肥大更明显,成年后肌肉纤维化也更严重,这说明微清蛋白在 DMD 发病机制中有一定作用。3 其他学说（1）血管学说
16、DMD 患者肌肉活检发现坏死的肌纤维通常聚集成簇,因此早期认为可能是肌肉血管损害所致。然而目前的研究并未发现血管异常,故现在的观点认为很可能是由于一氧化氮(NO)在骨骼肌局部发挥舒张血管作用的结果。在肌细胞内,NO 由 NO 合酶(n-NOS)产生,在营养不良肌细胞内,n-NOS 离开质膜在胞质内自由流动,浓度降低。当运动使耗氧量增加时,由于 NO 产生减少而导致肌肉缺血。但 n-NOS 基因敲除小鼠并未发生肌肉疾病,这说明n-NOS 在 DMD 的发病机制中并不是直接发挥作用,而可能是通过增加损伤的程度及炎症反应影响 DMD 病程。（2）基因调控学说 抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合物除了发挥膜稳定
17、作用外,还在动力传导、肌肉活性相关基因表达等过程中发挥一定作用。抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合物的破坏可导致不同基因的选择性调控。在 mdx 鼠骨骼肌尤其是心肌细胞内,许多细胞内的信号分子基因表达上调,如神经钙蛋白、P38 有丝分裂原激活蛋白激酶以及其他蛋白激酶等。目前认为,这种基因上调现象可能是信号整合通路的一种代偿机制。干细胞移植不仅可使抗肌萎缩蛋白和抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合物得以部分恢复,而且还能恢复某些正常基因的表达。但目前并不清楚所影响的基因是否在 DMD 发病机制中起作用。（3）糖基化异常学说 尽管糖基化等翻译后的修饰过程对肌肉蛋白的正确组装和功能有重要意义,但到目前为止,在先天性肌营养
18、不良的发病机制中还没有研究过这一过程。抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合物成员的糖基化控制着其与细胞外基质的相互作用。编码糖基化酶的基因突变使 -营养不良蛋白聚糖糖基化异常,是 4 种不同类型肌营养不良的共同特征。由于糖基化异常导致肌纤维与细胞外基质失去联系,而致进行性肌纤维变性。但目前还没有证据表明糖基化异常在 DMD 发病机制中有直接作用。（4）炎症反应 对 DMD 患者的肌肉活检中发现炎症改变,这是细胞因子、趋化因子、白介素、补体系统等许多因素共同作用的过程。其中选择性趋化因子的上调可能是炎性反应的关键因素。在 DMD 肌肉中已发现免疫应答信号以及细胞外基质基因的局部过度表达,但至今尚未能阐明免疫
19、应答与细胞外基质基因过度表达的原因。病理病理改变为肌纤维大小不一，萎缩与代偿性肥大镶嵌存在，有坏死与再生，坏死纤维呈空泡增多、颗粒变性、絮状变性和吞噬现象。有大而圆形不透明的肌纤维。结缔组织及脂肪大量增生。病变肌纤维肿胀，粗细不等，散布于正常纤维之间，肌横纹消失，有空泡形成、玻璃样变和颗粒变性，肌核增大增多且排列成链，肌纤维分裂，残存的肌纤维间有结缔组织增生及脂肪沉淀。疾病早期的肌纤维有再生现象，表现为肌浆的嗜碱染和肌核与核仁的增大、晚期病者，肌纤维极不规则，甚至消失，完全脂肪和结缔组织替代，各种不同类型之肌营养不良，在光镜上尚有细微差别，假胀大型萎缩肌纤维呈圆形，而肩肱型萎缩肌纤维呈角状，肢
20、带型肌纤维之萎缩成角状，园形者均有。心肌可有类似变化。电镜观察：最早有肌节内明支 Z 线模糊，同一肌源纤维的相邻几个明带受侵，明带间的间带基本正常，继而一条肌源纤维受累，病变继续发展则为大片肌源纤维溶解，继发神经纤维脱髓的改变。现将常见的几种肌营养不良症的骨骼肌病理加以分述1 Duchenne 型营养不良症（DMD）DMD 为最常见及最严重的类型。DMD 早期病理改变为单个或小群肌纤维呈节段性变性坏死及吞噬反应,两型肌纤维均可受累,且有肌纤维再死的肌膜和肌浆被单核细胞移走,免疫病理显示为少量的 T 淋巴细胞。在肌纤维坏死之前肌浆呈透明变性,这在本型患者尤为常见。此外,肌纤维大小不匀,并逐渐减少
21、。在邻近病变的正常肌纤维,由于相对使用过度而渐呈真性肥大变圆。病程中期除上述改变外,肌纤维间的脂肪细胞和纤维结缔组织已经增多,血管壁增生变厚。病程晚期由于大量肌纤维变小及减少,再生能力耗竭;肌内膜中的脂肪细胞增多及纤维化,甚至只剩余少量散在大小不一的肌纤维。2 Becker 型肌营养不良（BMD）本型肌肉病理变化和 DMD 基本相同,但由于病程缓慢进展,故肌纤维除显示大小不均、坏死及吞噬反应外,肌纤维再生现象显著。此外,核内移及纤维劈裂较多,并可出现单个或小群肌纤维萎缩。肌纤维间质可有脂肪细胞及纤维结缔组织增生等改变。3 面肩胛肱型肌营养不良症(FSHD)本型肌肉病理改变较轻,常见肌纤维大小不
22、一,单个肌纤维坏死及吞噬反应。横切面常有分叶状纤维(图 5),可能为肥大纤维劈裂所致。肌纤维间炎性反应为本型组织学改变的特征,主要为单核细胞浸润。此外,常有散在小角纤维。4 LGMD本型肌肉病理改变为肌纤维变圆、大小不一、核内移及劈裂纤维均显著,偶见肌纤维坏死,吞噬反应及再生。光镜检查时应和其他四肢近端性无力及萎缩的疾病如多发性肌炎、脂质沉积性肌病及线粒体肌病相鉴别。免疫组化染色可以发现相应的基因产物肌聚糖蛋白(sarcoglycans)或钙依赖性蛋白酶在细胞膜上呈阴性反应,后者可称为钙蛋白酶病(calpainopa-thy)。本型患者肌膜上的抗肌萎缩蛋白表达正常。5 远端型肌营养不良症(di
23、stalmuscular dystrophy)本型肌肉病理显示肌纤维大小不一,可见变性坏死,核内移及空泡变性。ATP 酶染色型纤维占优势,型纤维呈选择性萎缩和肥大,有时A 和C 纤维群集在一起,提示有再生现象。本型肌细胞膜免疫组化染色显示抗肌萎缩蛋白完全正常, SGs 也无缺失,提示其基因定位虽已确定,但编码蛋白产物尚未弄清。6 Em ery-Dreifuss 肌营养不良症国内 1991 年罗德儒首先报道 1 家系 4 代 5 例患者,并经肌肉病理检查,发现肌纤维大小不均,部分肌纤维玻璃样变或絮状变或空泡样变,有节段性坏死并可见吞噬细胞浸润,肌核增多呈链状,核内移,有较多的肌纤维劈裂,个别呈角
24、状萎缩,肌内膜轻度增生。7 眼咽型肌营养不良症(oculopharyngeal dystrophy)少数尸检资料发现肌浆内有镶边空泡,电镜示核内管状微丝,但无特异性。脑干脑神经核及其外周神经均无异常。8 强直性肌营养不良症(myotonicmuscular dystrophy)骨骼肌病理主要显示肌核增多、核内移、核链形成及肌浆块,肌纤维大小不一,V 型肌纤维萎缩较多,型肌纤维肥大较多。可见单个肌纤维坏死,吞噬反应及再生。肌梭的梭内肌纵向撕裂。晚期结缔组织增生及血管壁增厚。临床表现按照典型的遗传形式和主要临床表现，可将肌营养不良症分为下列类型：(一)假肥大型肌营养不良为性连隐性遗传，是最常见的类
25、型，男孩发病，女孩仅为携带者，而患病极为罕见。假肥大型肌营养不良的基因位点在 X 染色体短臂上，由 Xp21 一 Xp223 序列基因缺陷所引起，该区的基因具有制备肌萎缩蛋白的功能，此蛋白为一种细胞骨架蛋白，位于肌细胞膜内层。在假肥大型肌营养不良患者，肌纤维缺乏抗肌萎缩蛋白，引起肌细胞膜功能障碍，使大量的游离 Ca 计、高浓度的细胞外液和补体成分进入肌纤维内，导致肌原纤维断裂、坏死和巨噬细胞吞噬而发病。本病的发病率约为 13500 男婴，发病年龄为 110 岁，平均 28 岁，小孩开始走路时间延迟，23 岁以后动作笨拙，跑、跳均不及同龄儿，逐渐出现步行易跌，登楼梯和蹲下后起立困难。平地走路时足
26、跟不能着地，腹部前凸，胸后仰而头前伸，双肩过度外展，走路时躯干左右晃动，呈鸭步。由于腹肌和髂腰肌无力，病孩由仰卧位起立时，必须先翻身转为俯卧位，然后以两手支撑下肢逐渐将躯干伸直而站起，此种特殊的起立过程称为Gower 现象。四肢近端肌萎缩，90左右伴有双腓肠肌假性肥大，多数患儿伴心肌损害。病程逐渐发展，15 岁以前即不能起立，困于轮椅，最后完全丧失活动能力，2530 岁以前死于心力衰竭、肺炎、压疮等合并症。肌电图检查为典型的肌原性损害。血清肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(IDH)水平可显著增高，醛缩酶和谷草转氨酶也可增高。尿中肌酸增加，肌酐减少。女性基因携带者也可见腓肠肌轻度假性肥大，肢体轻度力
27、弱，血清 CK 水平轻度增高，肌活检可见萎缩肌纤维和肥大肌纤维镶嵌存在，免疫组化染色可见某些肌纤维抗肌萎缩蛋白缺如。根据临床表现，又可分为 Duchenne 型和 Becker。1Duchenne 型营养不良症（DMD）：也称严重性假肥大型营养不良症，几乎仅见于男孩，母亲若为基因携带者，50%男性子代发病，常起病于 2-8 岁。表现为以下几个方面。（1）进行性肌无力和运动障碍 DMD 患儿发病隐袭,症状呈逐渐加重。出生时或 1 岁以前运动发育基本正常, 1 岁后发现独立行走较迟,易跌倒。5 岁后症状开始明显,逐渐出现步态异常,步行时左右摇摆,如鸭形步态,跌倒更频繁,腰部前凸,不能独立上楼梯和跳
28、跃。随着全身肌肉逐渐萎缩以及跟腱、髂胫束和髋屈肌逐渐挛缩,逐渐形成马蹄内翻足。通常 10 岁左右即无法行走,需轮椅代步,但上臂、手和指仍可进行日常生活动作,如吃饭、梳头、玩电脑,但逐渐均感困难。20 岁左右大多数 DMD 患者出现咽喉肌和呼吸肌无力,易发生吸入性肺炎等继发感染死亡。在我们诊断的 512 例患儿中, 98%的患儿是以走路困难为主诉而就诊的, 56%的患儿 15 岁方会走路,从来不会跑, 3 岁以前双足不能交替上楼梯,需双足并步,同时还需要扶栏杆上楼梯,就诊时间多数集中在 57 岁(本组资料为 63% )。（2）假肥大和广泛性肌萎缩 早期即有骨盆和大腿进行性肌肉萎缩,但腓肠肌因脂肪
29、和胶原组织增生而假性肥大,与其他部位肌萎缩对比鲜明。在我们诊断的 DMD 患儿中,约 2% (10/512)的患者是以“小腿肚子粗硬”为主诉而就诊的,且常常由小儿外科转诊而来(患者家长担心小腿长肿瘤而就诊于小儿外科)。只有极个别患儿肥胖时,腓肠肌肥大才不太明显,否则,查体时约 99%患儿都有腓肠肌肥大。710 岁左右,当肩带肌肉萎缩后,举臂时肩胛骨内侧远离胸壁,形成“翼状肩胛”,自腋下抬起患儿躯体时,患儿两臂向上,有从检查者手中滑脱之势。（3）智力损害 在 DMD 患儿中,约 30%患儿智力低于正常,平均 IQ 为 83(4684),有资料显示智力与 DMD 基因缺失有关。基因缺失突变在外显子
30、 44-45 者,其智力均较低;缺失外显子 8-44 者,智力尚正常。当智力低下比走路困难明显时,患者主诉可能为“智力低下”。在本组资料的 DMD 主诉分析中,有 3 例是以“智力低下”为主诉就诊的(IQ 均50)。（4）其他体征 DMD 患者从仰卧位起立时必须先翻身呈俯卧,先以双手撑地或跪位,再双手撑胫前、膝、大腿前方才能使躯干伸直达立位。这种从仰卧至立起的过程是 DMD 特征性体征,称 Gower 征,通常在 56 岁出现。膝反射早期即可减弱或不能引出,跟腱反射存在。不少患儿尚伴有心肌病变，心电图可有 P-R 间期延长、Q 波加深等异常。部分病儿智力低下。血清 CPK 明显增高，本病预后差
31、，多数在 20 岁之前不能行走而卧床不起，常死于肺炎、心衰或慢性消耗。2Becker 型（BMD）： 也称良性假肥大型肌营养不良症，常在 10 岁以后起病，首发症状为骨盆带及股部肌肉力弱，进展缓慢，病程长，出现症状后 25 年或 25 年以上才不能行走，多数在 30-40 岁时仍不发生瘫痪，预后较好，其血清 CPK 升高不如 Duchenne 型显著，肌肉组织化学染色可见B 纤维，也与 DMD 不同。(二)良性假肥大型肌营养不良除发病年龄较晚、进展较慢之外，其余均与假肥大型肌营养不良症相似，其基因位点也在 Xp21，造成抗肌萎缩蛋白缺失，由于是局部缺失，因此病情较轻。发病率约占性连遗传肌营养不
32、良症的 10。平均发病年龄 1l 岁，腓肠肌假性肥大，两下肢近端无力，经l30 年的发展逐渐从下肢至上肢近端，2530 岁左右不能行走，5060 岁死亡。心肌受累比例小，肌电图检查为肌原性损害。血清 CK 和 LDH 水平可显著增高。(三)Emery-Dreifuss 肌营养不良亦称为强脊综合征，为性连隐性遗传肌病。其基因位点在 Xq28，发病年龄多在 10 岁以前，但也有青少年或成年发病者。首先出现上肢近端肌无力，双上肢及胸带肌肉受累，进而累及骨盆带及下肢远端肌肉。有时面肌也受累，同时出现肘部屈肌、颈部深肌和腓肠肌挛缩，患者处于头部后仰位。20 岁以后多数患者病情稳定，肌萎缩停止，可坚持一般
33、工作。但此型肌营养不良常伴心肌损害，由于心律失常、传导阻滞而造成猝死。血清 CK 水平中度增高。(四)面一肩一肱型肌营养不良（facioscapulohumeral musculardystrophy, FSHD）常染色体显性遗传，其突变基因可能位于 4 号染色体上。男女均有，1020 岁发病，首先面肌无力，常不对称，不能露齿，突唇闭眼及皱眉，表情淡漠，无额纹，上睑稍下垂，鼻唇沟消失，吹气力弱，因口轮匝肌假性肥大而嘴唇增厚微翘，上臂、肩胛部肌肉萎缩，两臂上举困难，检查时发现垂肩、“翼状肩”和“游离肩”。常有胸大肌萎缩，因此锁骨和第 1 肋骨显得突出。病变也可累及胫前肌和肌盆带肌群，引起下肢无力
34、、萎缩而致垂足和脊柱前凸。一般不影响远端肌肉，病程进展缓慢，有时很长时间停止进展，多不伴心肌损害，智力正常，血清酶轻度增高，肌电图和肌活检有一定诊断价值。(五)肢带型肌营养不良（limb girdle muscular dystrophy, LGMD）常染色体隐性遗传，偶为显性，常散发，两性均见，起病于儿童或青年，首先影响骨盆带肌群及腰大肌，行走困难，不能登楼，步态摇摆，常跌倒，有的则只累及股四头肌。病程进展极慢。晚期可侵犯肩胛带肌群。有的肩胛带肌群首先受累，则成为肩-腓肌型营养不良时、若不属于面-肩-肱型者；应属肢带型。迄今已发现三种遗传方式：1染色体 13q-连锁的严重儿童型常染色体隐性遗
35、传的肌营养不良，发病年龄 312 岁，以骨盆带肌无力萎缩为首发症状，表现为步履缓慢，鸭步，上楼梯、起蹲困难。以后累及颈部、胸部肌肉。面肌、眼外肌、咽喉肌肉不受侵犯。经常伴有腓肠肌假性肥大。此外，尚伴有心动过速、心脏肥大、心脏传导阻滞等。血清 CK 水平常显著增高，肌电图检查为肌源性损害。2染色体 15q 连锁常染色体隐性遗传的肌营养不良，发病年龄 415 岁，平均 8 岁。肌无力同时累及肩胛带和骨盆带肌肉，1244 岁间丧失行走能力，血清 CK 水平明显升高，心肌一般不受累。病程进展缓慢。3染色体 5q 连锁晚发型常染色体显性遗传的肌营养不良，发病年龄 1835 岁，肌无力同时累及胸部和盆带肌
36、肉，上肢远端和小腿也可累及。约 20 年后才丧失独立行走能力。血清CK 水平中等度升高。(六)眼咽型肌营养不良(oculopharyngeal muscular dystrophy, OPMD)本病少见，为常染色体隐性遗传，散发病例很少，发病年龄多在 40 岁以后，首先出现不对称性眼外肌无力或眼睑下垂，以后逐步出现轻度面瘫、咬肌、颞肌无力和萎缩、吞咽困难及构音不清。少数病例吞咽困难及构音障碍先于眼睑下垂数月至数年，少数家族出现肩胛带和骨盆带肌肉轻度力弱和萎缩。血清 CK 水平正常或轻度升高。肌电图检查为肌原性损害。(七)远端型肌营养不良（Distal muscular dystrophy）为一
37、组异质性遗传性疾病，临床表现复杂，目前认为有下列 3 型：1WelandeI 肌病 常染色体显性遗传，男女之比为 15：1，发病年龄 2077 岁，平均47 岁。首发症状为双手的精细动作不灵活，常先累及拇指、示指而后延及其他手指。下肢远端受侵较晚，比例占 17左右，表现为行走困难，不能足跟站立。四肢近端受侵约占14。病程缓慢进展达数十年，不影响寿命。肌电图和肌活检均显示肌原性损害。2Markesbeg-Griggs 肌病 常染色体隐性遗传，发病年龄多在 35 岁以后，多见于芬兰。病变主要侵犯胫前肌，逐渐延及伸趾长肌，极少数侵及下肢近端肌肉。双手小肌肉不受累，血清 CK 可轻度升高，肌肉活检可见
38、空泡形成，超微结构见空泡内有管状或丝状包涵体。3早发型发病年龄在成年早期，又分为两型，I 型首发症状为双下肢远端力弱，最常见腓肠肌萎缩、力弱。早期表现为上楼梯困难，不能快步或跑步，不能单足跳跃，某些患者晚期才出现双足小肌肉萎缩和胫前肌萎缩。双手及近端肌肉仅在少数人轻度受累。多数患者腱反射正常，有些患者膝、跟反射消失。血清 CK 水平明显升高，可达正常的 10 倍以上。型临床特征为双下肢远端受侵，以双胫前肌为主，表现为足下垂。晚期腓肠肌可能受累，双足小、肌肉常在早期受侵。血清 CK 轻度升高。辅助检查（一）血清酶测定：血清肌酸磷酸激酶（CPK）：CPK 增高是诊断本病重要而敏感的指标，可在出生后
39、或出现临床症状之前已有增高，当病程迁延时活力逐渐下降。亦可用于检查基因携带者，阳性率为 60-80%。诊断困难时可皮下或静脉注射去氢氢化考的松 1mg/kg 体重，4-6 小时后患者血清 CPK 可显著升高。血清肌红蛋白（MB）：在本病早期及基因携带者中也多显著增高。血清丙酮酸酶（PK）：也很敏感，但正常人血清 PK 值随年龄增长而减低，因此不同年龄组要用不同标准值，20 岁以下正常男女血清 PK 值为 119.00，20 岁以上男性为84.30，女性为 77.50，以上三项血清酶中 CRK，PK 的阳性率高于 Mb，三项综合检出率为70%左右。其它酶：如醛缩酶（ADL），乳酸脱氢酶（LDH）
40、，谷草转氨酶（GOT），谷丙转氨酶（GPT）等，也可增高，但均非肌病的特异改变，亦不敏感，但在神经源性肌萎缩中，无假阳性现象，故能与 CPK 和 Mb 的测定起相辅相成作用。此外，血红细胞膜 Na+，K+ATP酶活性降低也有助于本病的确诊。（二）尿检查：尿肌酸排出增多，肌酐减少。（三）肌电图与心电图：可见插入电位延长，肌松弛时出现自发电位，轻收缩时运动单位电位的平均波幅和平均进限均较正常为低，也可见短棘波多相电位，强收缩时可见病理干扰相，峰值电压小于 1000v，运动神经传导速度正常。心电图 假肥大型肌营养不良常伴心肌损害等相应异常表现。（四）肌活检：可见如前述的病理改变，若有条件可应用 X-
41、CT 或核磁共振检查技术，能发现肌肉变性的程度和范围，可为临床提供肌肉活检的优选部位。诊断要点(一)诊断主要依赖于典型的临床特征，包括发病年龄、性别、家谱分析、肌肉萎缩及肌无力受累的范围、病程和有关实验室检查(血清酶测定、心电图、肌电图和肌活检)。一般为隐袭起病，进行性加重，肢体近端肌无力，性连或常染色体显性或隐性遗传，血清CK、LDH、GOT、GPT 升高，肌电图呈肌原性改变，肌活检可见肌原性坏死性肌病。有条件者应作肌肉活检和各类型的基因诊断。 DMD 诊断 血清 CK 显著增高是诊断本病重要依据,再结合男性患病,腓肠肌假性肥大等典型临床表现诊断大多不困难。个别诊断困难者,可考虑做肌电图或肌
42、肉活检协助诊断。确诊或需要产前诊断时必须要进行 DNA 遗传学诊断。诊断要点: (1)虽然 DMD 为遗传性疾病,但并非所有患儿都有家族史,所以家族史不是诊断该病的必备条件。(2)病变先累及四肢近端的肌群,两侧对称。(3)下肢运动障碍重于上肢。(4)有腓肠肌假性肥大。(5)皮肤知觉正常,无肌纤维颤动,膝反射不亢进而是减弱或消失。(6)病情持续进展,逐渐加重,但甚缓慢。(7)家族中可能存在相同男性患者。(8)所有患儿均有心肌酶谱改变,早期就可发现 CK 明显高于正常人。(9)肌电图可以区别肌肉疾病和神经疾病,本病为肌源性损害,但肌电图不能鉴别进行性肌营养不良的不同类型,需结合临床分型,但协助诊断
43、具有重要意义。(10)肌肉活检与肌电图意义相同。(11)DNA 遗传学分析或 Dystrophy 蛋白检测可作为确诊指标。(二)鉴别诊断早年起病者，需要同婴儿型脊肌萎缩症及腓骨肌萎缩症相鉴别。此时肌电衅检查具有重要临床助诊价值。成年期起病者需同亚急性或慢性多发性肌炎、重症肌无力症及慢性多发性感染性神经炎相鉴别。1假肥大型肌营养不良需与青少年性脊肌萎缩症(Kugelberg-Welander 进行性肌萎缩)相鉴别，后者为青少年起病，四肢近端肌萎缩貌似肌病，但有肌束震颤，肌电图与肌活检呈神经原性改变。2肢带型肌营养不良相鉴别者如下：(1)多发性肌炎：可有四肢肢带肌无力，血清 CK 增高，但受累肌肉
44、常有酸痛与压痛，肌肉活检为炎性坏死性改变。(2)运动神经元病：常以上肢远端首先受侵，逐步累及近端，血清酶活性改变不明显，肌电图与肌活检呈神经原性改变。治疗方案及原则 尚无特效治疗，各种疗法如别嘌呤醇、心痛定、能量合剂、肌苷、加兰他敏、联苯双脂、阿胶、胰岛素葡萄糖疗法、腮腺素、大剂量 VitE 及高压氧舱疗法等，均不见效，一般以支持疗法为主， 近来尝试肌细胞移植，并进行基因治疗的研究。另外,理疗、体疗等支持疗法以及支架、手术纠正畸形等可作辅助治疗之用。Duchenne 型肌营养不良症(DMD)的治疗1、综合治疗 针灸、药物、推拿配合功能训练有助于提高患儿的生命质量与生命延长。国内有人采用中西药物
45、、按摩及功能锻炼的综合方法治疗，患者运动障碍得到了不同程度的缓解,如步行时间延长,登梯时间缩短。该作者使用的药物有(1)中药:黄芪、金蝎、蜈蚣、地龙、杜仲等每日 1 剂,早晚分服。(2)西药:维生素 E(每次 2 粒,日服 3 次)、肌苷(每次 1 片,日服 3次)、能量合剂等(每日 1 次静滴, 10d 为 1 个疗程)。(3) 针灸穴位:曲池、合谷、足三里、三阴交、太溪、太冲,督脉及华佗夹脊穴等,每日针灸 1 次,留针 40min。(4)功能锻炼每日2 次。这种综合方法治疗可以延缓肌肉挛缩和马蹄内翻足等畸形形成。我们也治疗和追踪观察了 20 余例 DMD 患者,通过适量的体育锻炼、按摩、牵
46、拉肌腱,加或不加针灸,腓肠肌明显变软,早期患儿走路时间延长,中期患儿至少无明显加重或与同龄未治疗者比较有延缓趋势。另外,中山大学第一附属医院还针对 DMD 患者易发生呼吸衰竭死亡的特点开展了呼吸肌肉的康复训练,主要是锻炼吸气肌、膈肌和主要辅助呼气肌腹肌。采用的方法包括腹式呼吸法、辅助器械的阻力吸气法、前弓体弯腰强迫腹肌收缩及收腹吹气球法等等,令 DMD 患者致命的呼吸衰竭推迟发生5。因此,在没有其他治疗方法的情况下,临床上应重视综合治疗,今后还可继续观察该综合疗法可减缓疾病进程的年限。2 基因治疗 DMD 的方法（1） 裸质粒转染裸质粒作为一种非病毒基因转染载体,可通过直接注射进入宿主体内,较
47、病毒载体安全,但表达时间有限,限制了其临床应用。（2） 病毒载体介导的基因治疗应用病毒载体介导基因治疗 DMD 是较有前景的方法。病毒载体要符合以下条件:载体容量足够大;细胞表面含有丰富的受体;所携带的外源基因能在体内持久表达;病毒无致病性。单纯疱疹病毒载体能容纳 14kb 全长 Dystrophin cDNA,并有效转染到肌肉细胞,在培养的 mdx 小鼠(人类 DMD 模型鼠)肌细胞中表达,但由于其对转染细胞的毒性作用而限制了临床应用,该载体尚在研究改进中。腺相关病毒(AVV)载体是迄今最有希望应用于临床治疗 DMD 的病毒载体,该病毒无致病性及免疫源性,能够长期表达,但其载体容量有限(5k
48、b),不能携带较大片断的 Dystrophin 基因,故病毒载体仍有待于进一步改进。（3）Utrophin 蛋白Utrophin 蛋白分子量为 430kD,其结构序列与 Dystrophin 有 85%同源性。如果 DMD 患者Utrophin 高表达,理论上可弥补或替代 Dystrophin 缺乏。Gilbert 等给 35d mdx 小鼠后肢胫骨前肌注射 5l 腺病毒介导的 Utrophin 基因, 32%肌纤维被转染,转染水平稳定至少60d, Utrophin 表达使一种与 DMD 发病有关的被称为抗肌萎缩蛋白相关蛋白(Dystrophin-associated-protein, DAP
49、)的复合物恢复并改善了 DMD 肌肉的病理改变。对 DMD 患者系统调节 Utrophin,使其高表达,可弥补 Dys-trophin 的缺乏,为 DMD 治疗提供另一有效途径。此方法的优点在于, DMD 患者有正常的 Utrophin 基因,不会产生免疫反应。问题在于如何诱导 Utrophin 高表达,并使其长期表达。这也是目前 DMD 治疗的研究热点之一。3 细胞治疗（1）成肌细胞移植因为很难从肌肉中分离出足够治疗量的纯的卫星细胞,研究中使用成肌细胞(体外扩增培养的卫星细胞)进行细胞移植。1989 年第一次证实在 mdx 鼠中注射正常供体的成肌细胞能够在有限的程度上再生 dystrophin 阳性的纤维。随后几年大量的研究证实了这个结果,1990 年开始了临床试验,但是结果大多不理想。在 DMD 患者中,移植的成肌细胞确实存在并产生 dystrophin,然而效率很低(1%),因此在患者中没有功能上或临床上的改善。进一步研究揭示成肌细胞移植后,由于特异性免疫反应和非特异性炎症反应,导致仅仅有一小部分移植细胞存活。再加上注射的成肌细胞有限的迁移,导致仅在局部区域有肌纤维的再生。尽管人体试验结果让人失望
