1、北京大学人民医院 呼吸内科/感染控制办公室,曹照龙,2010-05-22 北京,关注抗菌药物附加损害合理使用抗菌药物,刘XX，男性，73岁,发热，咳嗽，咳痰一周。,既往有COPD和2型糖尿病,2006-05-20,2006年5月30日,2006年6月6日,2006年6月14日,血气分析：PaO2 55mmHg，氧合指数180mmHg,无创通气 IPAP 16cmH2O EPAP 6cmH2O,抗生素用稳可信特治星氟康唑,200X年10月12日,200X年10月28日,200X年10月31日,我国VAP发病率是美国(NHSN)的510倍!,Am J Infect Control 2007;35:
2、290-301.,难治性肺炎的定义,多种抗生素治疗效果不佳 病原菌反复感染不易控制（结构性肺病、VAP等） 多重耐药菌的感染 患者基础情况差（高龄、合并严重基础疾病、多脏器衰竭等） 少见病原菌感染而临床难以诊断、无法针对用药者等,近十年 3396株铜绿假单胞菌敏感率,中国：ESBL发生率,Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208CMSS/SEANIR/CARES.,year,细菌耐药性的发生机制,灭活酶或钝化酶的产生,抗生素的渗透障碍,靶位的改变,细菌的泵出机制,头孢菌素是我国处方量最大的抗菌药物,Sourc
3、e: IMS CHPA AUDIT (1Q07),头孢菌素针剂,氟喹喏酮针剂,广谱青霉素类,大环内酯类及相似产物,广州 (CTX-M3,9 ),杭州 (CTX-M-3,9,14,22,24SHV-11,12, 2),上海(CTX-M3),北京 (CTX-M-3,9, 11, 14 SHV- 2, 3,14),武汉 (CTX-M3),成都 (CTX-M3),天津(CTX-M3),新疆 (CTX-M3,9),沈阳(CTX-M3),中国CTX-M 型的ESBL 爆发流行,近几年国内医学文献报道汇总,CID，2004,2003, Annals of Internal Medicine,附加损害导致的耐
4、药菌株,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐万古霉素肠球菌(VRE) 产超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 菌株 产AmpC酶菌株 多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌 多重耐药(MDR)不动杆菌 高致病性难辨梭状芽孢杆菌 真菌感染,抗菌药物与附加损害的相关性,MRSA,VRE,产ESBLs 菌株,MDR铜绿假单胞菌,MDR不动杆菌,难辨梭状芽孢杆菌,四代头孢菌素 (头孢吡肟),碳青霉烯类 (亚胺培南/美罗培南),三代头孢菌素,喹诺酮,抗生素附加损害的时效性,中长期附加损害 （损害院内生态大环境）,专家关注,喹诺酮类与产ESBLs菌株的相关性,一项病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌感染的危险
5、因素 结果：,Jesus Rodrguez-Bano,et al. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Mar. 2004, p. 10891094.,喹诺酮类的使用是导致菌株产生ESBLs的危险因素,结论：,三代头孢菌素与产ESBLs菌株的相关性,一项病例对照研究 结果:结论:使用三代头孢菌素,与ESBLs菌株产生增加具有明显相关性,Paterson DL,et al. Ann Intern Med. 2004 Jan 6;140(1):26-32.,抗菌药物与VRE获得的关系,抗菌药物 研究项目数 OR 95%CI P 万古霉素 (iv.) 20 4.5 3
6、.00 - 6.90 0.001 广谱头孢菌素 19 3.44 2.36 - 5.00 0.001 抗厌氧菌药 14 2.61 2.02 3.38 0.001(甲硝唑、克林) 氟喹喏酮类 10 2.33 1.50-3.61 0.001,Harbarth S, et al. Antimicrobial Agents and Chemother, 2002, 46: 1619-1628,碳青霉烯类与MDR绿脓的相关性,亚胺培南的使用不仅与铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与铜绿假单胞菌对哌拉/他唑巴坦和头孢他啶的耐药显著相关,Philipp M. Lepper et al. ANTIMICR
7、OBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 29202925.,Lepper-Antimicrob. Agent. Chemother. 2002,What causes Pseudomonas resistance to all Betalactams,Imipenem use induces Imipenem, Caz and Pip-Tazo resistance in P. aeruginosa but not the reverse.,Lepper Antimicrob. Agent. Chemother 2002,抗生素使用和产KPC
8、菌株,先前抗生素治疗- Brooklyn 纽约 喹诺酮类 60 酶抑制剂复合药 60 氨基糖苷类 25 头孢菌素类 25 碳青霉烯类药物 20,Bratu Arch Intern Med 2005；165：14301435 D.Marchaim AAC 2008;52:1413-1418,在多因素分析中，碳青霉烯类药物不是危险因素 产KPC菌株的流行主要与耐药菌株传播有关而不是抗生素选择压力。,美国因药物不良反应的急诊就诊中,约20%由抗生素所致 抗生素应用: 我们应持何种态度?,Shehab et al Clin Infect Dis 2008,47:735,在2004-2006年期间,美国
9、因药物不良反应而到急诊就诊的患者中,近20%是由系统应用抗生素所致,其中过敏反应最常见。每1万个抗生素门诊处方,就会产生因药物不良反应而急诊就诊事件10.5次。,磺胺类引起的中重度过敏反应较多,是其他抗生素的2.2倍;磺胺类与氟喹诺酮类引起的神经与精神障碍较多,是其他抗生素的2.8倍,抗生素不良反应的急诊就诊患者中,一半是由青霉素类和头孢菌素类引起; 近80%抗生素不良反应为过敏反应,Shehab et al Clin Infect Dis 2008,47:735,2009年上海市17家二级以上医院急性肾衰竭发病原因中，1/3源于药物，抗生素占首位（48） 抗生素和磺胺占首位、现阿德福韦、阿昔
10、洛韦等抗病毒药在增加 非甾类抗炎药-第二位 造影剂-第三位,谌贻濮教授访谈 生命时报 2010,临床合理使用抗菌药物,医院获得性肺炎病原学采样方法及评价,标准（CFU/ml）,敏感性（%）,特异性（%）,准确率（%）,气管内分泌物,定性 57-58 14-33 定量 105106 60-100 59-92 72-83,非支气管镜 气管远端标本 （mBAL/PSB）,PSB 10 3 64-100 60-95 69-90 BAL 10 4 72-100 69-100 72-93 PBAL 104 82-92 83-97 84-96,10310 4 61-100 66-100 70-100,细菌室
11、技师如何给临床医师以帮助？,医生在使用抗菌药物之前申请留取合格的标本,护士按协助病人留取合格标本,检验科技师及时准确地检测,重症感染 severe infection,危重症患者感染 infection in critical ill patients,判定标准：CPIS、重症肺炎标准,Mortality of disease state,SOFA评分标准（0-24分）,用于描述感染导致的MODS患者的发生、发展过程，现在扩展到评价病情和预测死亡 每日记录一次最差值，可以评估各个器官系统功能损害的演变情况，若患者的SOFA评分在入院最初的48小时内呈下降趋势，则存活的可能性较大，反之则预后不良
12、 与MODS评分比较，SOFA更侧重于早期，简单，易行，使每天对病情评估成为可能,SOFA评分价值,SOFA评分不足,没有胃肠功能判断 单用总胆红素评价肝脏功能特异性差 不能区分患者年龄、疾病种类和慢性健康状况造成的差别 对预后的预测效能在0.68-0.80之间，不如APACHE、APACHE,用降钙素原(PCT)水平指导抗感染治疗 C-反应蛋白（CRP）？ 超敏C-反应蛋白？ 血沉？,Phillip Schuetz et al.JAMA,2009;302(10):1059-1066,研究简介,目的：监测血清降钙素原水平是否能在不增加严重并发症风险的情况下最大程度地减少滥用抗生素 对象：200
13、6年10月-2008年3月瑞士6家医院的1359例严重LRTI患者 设计： 该研究是一项多中心、非劣性、随机控制研究 将入选患者随机分为对照组和PCT指导治疗组(PCT组) 对照组根据标准指南确定的抗生素治疗方案，PCT组则同时参考血清PCT水平 PCT0.25g/L，反对开始或继续应用抗生素 PCT0.1g/L，强烈反对开始或继续应用抗生素 PCT0.25g/L，建议使用抗生素 PCT0.5g/L，强烈建议使用抗生素 终点：死亡、入ICU、发生并发症以及30天内复发感染需要抗生素治疗,Phillip Schuetz, et al. JAMA, 2009(302)10:1059-1066,PC
14、T组抗生素处方率低于对照组,Phillip Schuetz, et al. JAMA, 2009(302)10:1059-1066,PCT组抗生素暴露时间低于对照组,患者总数(n=1359),Phillip Schuetz, et al. JAMA, 2009(302)10:1059-1066,研究后列入时间(天),起始适当抗生素治疗的重要问题,药物动力学/药效学 药物穿透性 联合治疗的作用 当地耐药模式的重要性,治疗原则 足量且正确,Rello J. Eur Respir Rev. 2007;16:33-39.,提高生存率,最佳治疗,病原体覆盖（正确）,及时起始用药（早期）,正确的给药途径（
15、足量）,正确的剂量（足量）,Changes to 对经验治疗的修正（降阶梯）,第三代头孢菌素：头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦 第四代头孢菌素：头孢吡肟 含-内酰胺酶抑制剂青霉素类：哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/棒酸 氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星、依替米星 氟喹诺酮类药物：环丙沙星，左氧氟沙星 替加环素（老虎素）、多粘菌素 碳青霉烯类药物：亚胺培南、美罗培南,目前常用的抗革兰氏阴性杆菌的药物,Time (hours),Concentration,MIC,0,Peak:MIC,AUC:MIC,Time MIC -lactams Macrolides,Pharmacokinetic/Pharmacod
16、ynamic Parameters,Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998. Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.,Aminoglycosides Floquilonones,48,抗生素疗效的PK/PD参数,时间依赖性血药浓度高于MIC的时间浓度依赖性 峰值浓度(Cmax)/MIC AUC/MIC (AUIC),MEPM: P.aeruginosa 500mg q12h vs 1000mg q12h vs 500mg q8h iv 30min,Jpn.J.
17、Antibiotics 58:159-167,2005,%TMIC的最大化,增加每次给药量 增加每日给药次数 延长点滴时间 或持续给药,选择充足的用量：安全性高的药物 选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物,细胞壁 LPS,主动转运,氨基糖苷类药物,ATP依赖,EDP EDP,胞内浓度比胞外高100倍,体外和临床试验均显示：给药后两小时发生显著的适应性耐药，6-16小时耐药最显著，24小时细菌的敏感性部分恢复，40小时左右完全恢复。,耐药性的持续时间与药物的清除半衰期有直接的关系，一般为14-18个半衰期。,氨基糖苷类抗生素若按传统的给药方案，以8-12小时的间隙给药，正好处在药物的耐
18、受期。,适应性耐药,MUTANT PREVENTION CONCENTRATION （MPC）,Dong et al. Antimicrob Agents and Chemother 1999;43:1-3 Zhao 185:561-565,氟喹诺酮类MPC与MSW,图：不同药代动力学情况下细菌生长曲线与MPC关系,药代动力学药时曲线,细菌生长曲线,药物浓度,细菌菌落数,在日本2008最新院内肺炎指南中的地位,帕尼培南/倍他米隆（PAPM/BP）【1次0.5g1g 1日24次】 （极量为1日2g）,轻症感染 因PAPM对绿脓效果差，与厄他培南相似,美罗培南（MEPM） 亚胺培南 （IPM）,中
19、度感染和重度感染,多利培南（DRPM） 比阿培南 （BIPM）,中度感染的二线药物,由于多利培南、比阿培南被批准的给药剂量小,日本呼吸系统学会“关于呼吸系统感染性疾病的指南”成人医院获得性肺炎诊疗指南,严重感染患者抗生素的选用,抗生素剂量 要足够!,伊米培南 1g q8h, 0.5g q6h IV 美洛培南 1g q6-8h IV 环丙沙星 400mg q8h 左氧氟沙星 750mg qd 头孢他啶 2g q8h 头孢吡肟 2g q8-12h 阿米卡星 20mg/kg.d 万古霉素 15mg/kg q12h 哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q8hq6h,每日用量在推荐剂量的高限,国产抗菌药物和原
20、研抗菌药物的等效性问题,新药研究规定：试验药物只要效价达到对照药物的80，即可通过,目前国内新药开发时，对照药的选择有太大随意性,SFDA拟筛出用作对照药的品种，因SFDA动荡和制药企业的抵制而搁浅,重症感染时用国产抗菌药物疗效不佳时，换用同类原研品种有效,抗感染疗程,接受适当的初始抗生素治疗，应努力将抗生素的疗程由传统的14-21天缩短为7-8天,只要病原菌不是铜绿假单胞菌、病人有良好的临床反应、感染的临床症状缓解,2005 ATS guideline,HAP Early phrase,HAP Middle Phrase,HAP Late Phrase,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,MSSA o
21、r MRSA,肠杆菌属,肺炎克雷伯菌, 大肠杆菌,绿脓杆菌,不动杆菌属,嗜麦芽窄食假单胞菌,HAP days,1 3 5 10 15 20,联合用药治疗铜绿假单胞菌感染,联合用药在理论上的益处 延缓继发耐药的出现 具有协同抗菌作用,-内酰胺类+氨基糖苷类 哌拉西林/他唑巴坦+氨基糖苷类 头孢他啶+氨基糖苷类-内酰胺类+喹诺酮类 哌拉西林/他唑巴坦+CIP或LVF 头孢他啶+ CIP或LVF,常用的联合治疗方案,不动杆菌感染的治疗,传统的单药治疗CarbapenemsCefperazone/sulbactamAmpicillin/sulbactam 联合用药治疗Cefperazone/sulba
22、ctam + AminoglycosidesAmpicillin/ sulbactam + Aminoglycosides 备选药物Colistin/polymixin ETigecycline,治疗感染？治疗细菌？治疗阴影?,“定植菌”与“感染菌”的鉴别。 是否一直在治疗“定植菌”。 要注意患者的“感染的证据”（体温、临床症状与体征、血WBC等）。 注意分析患者的“细菌学证据”（痰、气道分泌物、BAL或PSB标本的培养）。 抗感染要严格按疗程进行，不必等肺内阴影完全吸收！,感染病人的辅助治疗,痰液引流、气管内吸引 营养支持 输血治疗 镇咳/祛痰 高血糖状态纠正与否,NO ESKAPE,Ent
23、erococcus faecium 屎肠球菌 Staphylococcus aureus 金黄色葡萄球菌 Klebsiella pneumonia 肺炎克雷伯菌 Acinetobacter baumannii 鲍曼不动杆菌 Pseudomonas aeruginosa 铜绿假单胞菌 Enterobacter species 肠杆菌属,自二十世纪八十年代以来新抗菌药上市速度明显下降美国批准上市的新抗菌药物 1983-2009,Modified from Spellberg B. CID 2004; 38: 1279,03 吉米沙星 Gemifloxacin 03 达托霉素Daptomycin 0
24、4 替利霉素Telithromycin 05 替加环素Tigecycline 07 多立培南Doripenem 07 Retapamulin,08 头孢比普Ceftobiprole,新药的研发是个系统工程,10000个活性化合物被筛选 250个进入到临床前动物实验 5个进入临床研究 1个成为新药产品,美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中，检查了1975-1999年所有FDA批准上市的药品共548个，其中20药品曾受到警告或撤市,JAMA 2002, 287:2215,历时10-15年，花费8-12亿美元,正常菌群,肠道屏障,定植抗力,降血氨,抗衰老,免疫调节,降低胆固醇,营养,正常菌群对机体的重要作用,肠道微生物菌群是人体的一个重要”器官”,Science 2005,308:1635-1638,肠道正常菌群-肠道第一屏障 肠道粘液层-肠道第二屏障 肠上皮细胞层-肠道第三屏障,从感染微生态的角度合理使用抗生素,合理使用抗生素的目的 主要是延缓耐药菌出现，尤其是多重耐药菌的形成 感染微生态学理论赋予新的要求,避免正常菌群被破坏 保护肠道定植抗力 避免肠道局部免疫力下降 防止肠道耐药菌的形成及过度生长 减少肠道菌群移位造成的内源性感染,Thank you for your attention！,
