1、1第二章 外周神经系统药物概述生理学基础1反射 通过反射弧所实现的神经活动。反射弧：参与反射活动的神经结构，主要包括感受器、传入神经纤维、神经中枢、传出神经纤维和效应器五部分组成。突触（synapse ）：神经元与神经元之间的衔接处或神经元与效应器细胞之间的接头。突触由突触前膜、突触间隙和突触后膜三部分组成。2传出神经系统 运动神经 支配骨骼肌运动，神经介质为乙酰胆碱。非自主神经somatic motor NS植物性神经 交感神经 节前纤维 介质为 acetylcholine 反应较广泛节后纤维 介质为 noradrenaline 反应局限副交感神经 节前和节后神经纤维的介质均为乙酰胆碱。植物
2、性神经分布于心脏、血管、腺体和其他内脏器官，需在神经节处交换神经元，然后再到达所支配的器官，即效应器（effector） 。3传出神经的突触传递信息由电脉冲转化为化学传递，化学传递的核心是神经递质。1921 年经离体蛙心实验发现乙酰胆碱，1946 年发现去甲肾上腺素。递质（transmitter）:当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物，称为递质。（1）胆碱能神经（cholinergic nerve）：神经兴奋时其未稍释放乙酰胆碱的神经。包括：全部交感神经和副交感神经的节前纤维，全部副交感神经的节后纤维，极少数交感神经的节后纤维（如支配汗腺的分泌神经与一部分骨骼肌的血管舒
3、张神经） 、运动神经。乙酰辅酶 A+胆碱 胆碱乙酰化酶 乙酰胆碱 胆碱酯酶 乙酸+胆碱 乙酰胆碱酯酶也称为真性胆碱酯酶或特异性胆碱酯酶，主要存在于神经组织、红细胞及肌组织；假性胆碱酯酶或非特异性胆碱酯酶存在于血浆、肝及神经组织的神经胶质细胞中。（2）去甲肾上腺素能神经（noradreneigic nerve）: 神经兴奋时释放去甲肾上腺素（NA）为神经递质，绝大多数交感神经的节Autonomic/vegetative NS2后纤维为去甲肾上腺素能神经。儿茶酚胺通过酶系统灭活：单胺氧化酶（MAO） 、儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT，次要途径） 、细胞外液的去甲肾上腺素和肾上腺素能摄取或吸收（主
4、要途径） 。去甲肾上腺素的合成途径：酪氨酸 酪氨酸羟化酶 多巴 多巴脱羧酶 多巴胺 多巴胺-羟化酶 去甲肾上腺素，与 ATP 和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡内，并可避免被胞质中的 MAO 所破坏。此步为限速步骤，因为其活性较低，反应速度慢，底物要求专一，且受多巴胺或游离去甲肾上腺素的反馈抑制。NA 主要靠前膜摄取，未进入囊泡的 NA 被 MAO 破坏。4效应器受体 受体与递质或药物结合后产生生理或药理效应。受体的命名常根据与之选择性结合的递质或药物而定。（1）胆碱受体(cholinoceptor)：能选择性地与乙酰胆碱结合的受体。M 胆碱受体 对以毒蕈碱(muscarine) 为代表的胆碱药特
5、别敏感的受体，又称为毒蕈碱型胆碱受体。副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜的胆碱受体。N 胆碱受体 对烟碱（nicotine）特别敏感的受体，称为烟碱型胆碱受体。神经节细胞膜及骨骼肌细胞膜的受体属于此类。神经节上的 N 型受体能被六烃季胺选择性阻断，称为 N1 胆碱受体；骨骼肌细胞上的 N 型受体能被筒箭毒所阻断，称为 N2 型胆碱受体。M 胆碱受体位于节后胆碱能神经所支配的效应器细胞如心肌、平滑肌、腺体等，能选择性地被阿托品类药物阻断，也能被哌吡卓酮所阻断（胃酸分泌明显增加） 。（2）肾上腺素受体（Adrenoceptor）:能选择性地与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体。分布于大部分交感神
6、经节后纤维支配的效应器细胞膜上。根据受体对各种激动剂的敏感性不同可分为： 受体 分布于皮肤、黏膜血管、汗腺，突触前膜为 2，后膜为 1，后发现血管平滑肌突触后膜上也有不受 1受体阻断药哌唑嗪阻断的 2受体，可见根据突触前后膜的解剖位置进行 受体的分类是不妥的。 受体 异丙肾上腺素为 受体的激动剂，二氯异丙去甲肾上腺素为 受体的阻断剂的代表。 1受体分布于心，3 2受体分布于支气管平滑肌、血管平滑肌、胃肠道、肝脏和脂肪组织。5传出神经药物的作用机理（1）直接与受体结合 NA 主要与 受体结合，异丙肾上腺素主要与 受体结合，肾上腺素则与 、 受体均易结合产生与递质相似的作用。许多传出神经系统药物通
7、过与受体结合而发挥作用。（2）影响递质与受体的相互作用，如竞争抑制、完全拮抗等。（3）影响递质的释放、生物合成和贮存 如利血平抑制去甲肾上腺素能神经末稍囊泡对去甲肾上腺素的摄取使囊泡内的去甲肾上腺素逐渐减少，以至衰竭从而表现为拮抗 NA 神经能的作用；NA 的前体物质酪氨酸可能在体内影响儿茶酚胺的合成。（4）影响神经介质的摄取和灭活 如抗胆碱酯酶药妨碍乙酰胆碱的水解。6作用于受体的传出神经系统药物分类：结合后能激动受体的药物称为激动药（agonist） ；结合后不激动受体或较少激动受体，相反却妨碍递质与受体结合的药物，称为阻断药（bloking agent，blocker） 。激动是对受体而言
8、，受体被激动，可产生兴奋效应，也可产生抑制效应。如激动平滑肌 M 受体可使胃肠平滑肌收缩，而激动心脏的 M 胆碱受体则抑制心脏使心率减慢、收缩减弱。激动药 拟胆碱药 产生与乙酰胆碱作用相似的药物称为拟胆碱药；拟肾上腺素药 产生与去甲肾上腺素作用相似的药物称为拟肾上腺素药；阻断药 抗胆碱药 产生与乙酰胆碱作用相反的药物称为抗胆碱药；抗肾上腺素药 产生与去甲肾上腺素作用相反的药物称为抗肾上腺素药。（1）胆碱受体激动药 M 碱激受体激动药（拟胆碱药） 氨甲酰胆碱、毛果芸香碱、乙酰胆碱、醋甲酰胆碱、贝胆碱、卡巴胆碱等。N 受体激动药 烟碱（药理工具药）（2）胆碱受体阻断药M 胆碱受体阻断药 阿托品 普
9、鲁本辛N1 胆碱受体阻断药（神经节阻断药） 美加明 六甲双胺N2 胆碱受体阻断药（骨骼肌松弛药） 琥珀胆碱、筒箭毒碱（3）肾上腺素受体激动药（拟肾上腺素药） 肾上腺素受体激动药 去甲肾上腺素、去氧肾上腺素 肾上腺素受体激动药 异丙肾上腺素、克仑特罗、 肾上腺素受体激动药 肾上腺素、多巴胺（4）肾上腺素受体阻断药 肾上腺素受体阻断药 酚妥拉明 肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔4第一节 胆碱受体激动药 chloinomimetic drug胆碱受体激动药：能够兴奋胆碱能神经所支配的效应细胞，从而产生乙酰胆碱样作用的药物。可分为生物碱类和胆碱酯类。M 胆碱受体属 G-蛋白偶联受体，主要分布于副交感神经节
10、后纤维所支配的效应器，因此 M-胆碱受体激动药旧时也称为拟副交感药或拟胆碱药。一、乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）的作用 乙酰胆碱为胆碱和乙酸形成的不稳定的酯，脂溶性低，不易通过血脑屏障。1对血管的作用 极小剂量可使血管扩张（NO 产生扩张作用；抑制去甲肾上腺素能神经释放 NA） 、血压下降（副交感神经节后纤维作用） ；大剂量可兴奋交感神经节，肾上腺素神经末稍释放去甲肾上腺素，而使血管收缩。2心脏 同迷走神经兴奋的效应，心率减慢、心律不齐、心房跳动减弱（负性频率、负性传导、负性心力作用） ；3腺体 兴奋所有胆碱能神经（副交感）支配的腺体如唾液腺、泪腺、汗腺及胰、胃肠黏膜、支气管的
11、分泌细胞，分泌增加；4平滑肌 除血管平滑肌外，肌肉张力均增加；导致支气管、子宫、输尿管、胃、小肠、结肠、瞳孔括约肌收缩（瞳孔缩小）和睫状肌收缩（调节近视） ；可出现恶心、呕吐、嗳气、腹痛和排便等症状。5神经节和神经肌肉接头 相当于烟碱的作用，称为烟碱样作用。剂量稍大时兴奋神经节，过大剂量 Ach 可使神经节从兴奋转为抑制。虽然 CNS 有 MR、NR 分布，但 Ach 不易透过血脑屏障，故静注 Ach 时不会产生明显的中枢作用。前四种作用可被阿托品所阻断，并为抗胆碱酯酶药所增强。乙酰胆碱在体内易被乙酰胆碱酯酶、血浆丁酰胆碱酯酶灭活，因而作用时间短，且作用广泛，选择性差，因而不宜用作治疗用药，仅
12、作为药理学研究的工具药（需大剂量静注） ，并无实用价值。二、直接作用于胆碱受体的药物胆碱受体激动剂M 胆碱受体激动药选择性不高，只是作用侧重于 M 胆碱受体而已。（一）氨甲酰胆碱、卡巴胆碱、卡巴可、氧5卡巴胆碱 （carbamylcholine,carbachol） 具有乙酰胆碱的全部作用 1机理：（1）直接与 M、N 受体结合，活化受体，引起类似乙酰胆碱的作用；（2）引起胆碱能神经末梢乙酰胆碱释放，乙酰胆碱再与受体结合而发挥间接作用；2作用特点： （1）作用强而持久；因为胆碱酯酶对氨甲酰胆碱灭活较慢；同时也耐丁酰胆碱酯酶。（2）作用部位主要为胃肠、膀胱、子宫等平滑肌器官，对心血管系统作用弱；
13、3应用：（1）便秘，肠鼓气、肠弛缓等；（2）马属动物和牛的胃收缩缓慢、猪催产。4注意事项：（1）严格控制剂量（作用强选择性小）和注意观察；（2）消化道疾病用药前先给予盐类泻药以软化粪便和大量饮水；（3）阿托品对其解毒效果较差（和ch 比较） 。（4）多采用皮下注射给药。临床上常用氯化氨甲酰胆碱。（二）乙酰甲胆碱/醋甲胆碱 （methacholine） 只能被乙酰胆碱酯酶水解且比 Ach 慢。主要作用于 M 受体，对胃肠道、膀胱平滑肌选择性强，对心血管作用弱，用于促进平滑肌运动及张力，对骨骼肌及神经节（烟碱样作用）没有明显作用。三、拟胆碱生物碱从植物中提取的生物活性物质，主要与 M 受体发生作用
14、。（一）毛果芸香碱/匹鲁卡品（Pilocarpin） 叔胺类化合物，对眼及腺体作用最明显。1作用：选择性地兴奋 M 胆碱受体，发挥 M 样作用，主要作用于平滑肌和腺体，对心血管系统无明显影响。可使唾液腺、汗腺、胃肠道腺体分泌增加；对胃肠平滑肌作用强，使胃肠蠕动增加，膀胱收缩，眼虹膜括约肌兴奋收缩，瞳孔缩小，眼内压降低，对其他平滑肌作用弱。作用缓和、毒性小。2应用：（1）胃肠功能低下特别是马、牛、羊前胃病，作用缓和（2）缩瞳 治疗青光眼。瞳孔括约肌上的 M-Ach R 兴奋，缩瞳；瞳孔开6大肌上的 NA-R 兴奋，则产生扩瞳。3副作用：支气管分泌增加，支气管收缩，而引起呼吸困难。中毒时可用阿托品
15、解救。（二）毒蕈碱（Muscarine） 季胺化合物 研究上的工具药，作为模型药物将其他药物与其对比。野生蕈中毒的症状为流涎、流泪、恶心、呕吐、疼痛、腹泻、支气管痉挛等，其治疗以支持疗法和阿托品为主。（三）槟榔碱（Arecloine） 叔胺类化合物 驱绦虫药（干扰虫体胆碱活性） 。四、抗胆碱酯酶药(Anticholinesterase,anti-ChE)本身并不与受体结合，而是抑制胆碱酯酶的活性，使神经末稍释放的乙酰胆碱免遭破坏，从而在体内蓄积。（一）可逆性/易逆性抗胆碱酯酶药 true anti-ChE能与胆碱酯酶结合使其失去活性，但也能解离（但解离的速度慢于结合的速度） ，从而恢复其活性。
16、1新斯的明 neostigmine不易在胃肠道吸收，且不规则，不易透过血脑屏障显中枢作用；除能抑制胆碱酯酶活性外，对效应细胞还有直接作用（切除运动神经后，新斯的明仍有直接兴奋作用） 。（1）作用：对骨骼肌的作用最强；对胃肠、子宫、膀胱平滑肌作用较强，对腺体、支气管、心血管系统及虹膜作用弱；中枢作用不明显。对神经肌肉接头作用抑制胆碱酯酶；兴奋运动终板上的 N2 受体。（2）应用：牛、羊前胃弛缓、便秘；术后腹气胀及尿潴溜；重症肌无力神经肌肉接头处受体数量减少，而引起的传导功能障碍，表现为肌肉疲劳、衰竭、任何肌肉可受影响，但以头颈部肌肉为主。子宫内膜炎所致的胎衣不下；肌松药（筒箭毒碱）中毒后的解救。
17、7（3）使用注意：对腹膜炎、肠道机械性阻塞的患畜禁用；癫痫、哮喘患畜慎用；本品中毒时首先停药，然后注射阿托品或静脉注射硫酸镁，硫酸镁对骨骼肌有直接抑制作用。2毒扁豆碱/依色林 physostigmine/eserine增强胃肠平滑肌作用最强，对虹膜、支气管、输尿管和胆管平滑肌也有强烈作用。为叔胺类化合物，在体内经肠道和其他黏膜吸收，作用选择性差；且易透过血脑屏障，易引起全身乙酰胆碱蓄积，毒性较大，临床上主要用作缩瞳药，治疗青光眼。0.1- 1%溶液与阿托品交互滴眼3吡（啶）斯的明 作用同新斯的明，但较弱；应用与注意事项同新斯的明。4.加兰他敏、二氢加兰他敏、地美溴胺、溴地斯的明、依斯的明、依舍
18、立定、依克林等（二）持久性/不可逆性抗胆碱酯酶药 pseudocholinesterase能与胆碱酯酶持续性结合，且不易解离恢复其活性，使乙酰胆碱不能灭活，如有机磷酸酯类。主要用作驱虫药和杀虫药。战争毒剂如沙林、梭曼等即为此类药物。第二节 胆碱能受体阻断药 anticholinergic drugs药物所产生的作用与乙酰胆碱的作用相拮抗，也称为胆碱能阻断药（Cholinoceptor blocking drugs） 。能与乙酰胆碱及其拟似药竞争胆碱受体（无内在活性：不产生或极少产生拟胆碱作用） ，从而阻断拟胆碱药发挥胆碱受体的激动作用。一、M-胆碱受体阻断药 又称为节后抗胆碱药或平滑肌解痉药。
19、阿托品类 皮下注射(一)阿托品（ atropine） 为颠茄植物的生物碱口服吸收快，局部黏膜也能吸收。吸收后很快分布到全身各组织，在组织内大部分被阿托品酯酶水解，少部分以原型随尿排出。1作用机理：竞争性拮抗乙酰胆碱或胆碱受体激动剂对 M 胆碱受体的激动作用。阿托品与 M 胆碱受体结合，因内在活性很低，一般不产生激动作用，却能阻断乙酰胆碱或胆碱受体激动药与受体结合，结果拮抗他们的作用。对 M 受体有相当高的选择性，但对亚型选择性低，很大剂量时也能阻断神经节 N1 受体的作用。2作用：竞争性阻断乙酰胆碱与胆碱受体结合，从而阻断乙酰胆碱对胆碱受体的激动作用。随着剂量增加依次出现腺体分泌减少，瞳孔扩大
20、和调节麻痹，膀胱和胃肠平滑肌兴奋8性下降，心率加快，中毒剂量则出现中枢作用。（1）解除平滑肌痉挛，对内脏平滑肌有松弛作用，对过度活动的肌肉作用强。（2）抑制腺体分泌，主要对唾液腺和汗腺抑制作用最强（出现口干、皮肤干燥） ，小剂量抑制唾液腺和汗腺，大剂量则抑制胃液的分泌。（3）松弛瞳孔扩约肌和睫状肌，扩瞳，眼内压升高，可调节视麻痹；（4）心脏 小剂量可使心率短暂地减慢，血压无明显变化；较大剂量阻断迷走神经对心脏的影响，使心跳加快，血管舒张，可对抗迷走神经过度兴奋所致的传导阻滞和心律失常等。（5）中枢神经系统 大剂量兴奋迷走神经中枢、呼吸中枢、大脑皮层运动中枢和感觉区，中毒量强烈兴奋大脑和脊髓。3
21、应用：（1）解除平滑肌痉挛所致的绞痛，如马疝痛解痉药；对胆绞痛及肾绞痛的作用差；（2）麻醉前给药 用于抑制腺体分泌；也可用于严重的盗汗及流涎等。（3）滴眼 扩瞳，用于眼内部检查；（4）解毒 有机磷中毒 拟胆碱药过量所产生的毒害作用的解毒剂，也可用于锑制剂治疗血吸虫时所产生的心脏毒性反应；（5）抗虫毒性休克 大剂量阿托品可解除血管痉挛、舒张外周血管，改善微循环，增加回心血量，升高血压。（6）窦性心率不齐、心室颤抖、房室不全阻滞等。4中毒与解救 中枢神经系统兴奋时可用小量的短效巴比妥类；平滑肌松驰、腺体分泌减少时用毛果芸香碱。（二）东莨菪碱 scopolamine 左旋体较右旋体作用强许多倍中枢镇
22、静及抑制腺体分泌作用，散瞳作用较阿托品强，对平滑肌的解痉作用及心血管作用较阿托品稍弱。主要用于麻醉前给药和有机磷酸酯中毒的解救。（三）山莨菪碱 anisdamine抑制腺体分泌和散瞳作用弱，能解除血管痉挛，不易通过血脑屏障，很少表现中枢作用。选择性高，毒副反应轻。松弛平滑肌与抑制心血管的作用与阿托品相似而稍弱。（四）后马托品 homatropine 为人工合成的阿托品类药物。阿托品的合成代用品可分为两类：合成扩瞳药：后马托品、托吡卡胺；9合成解痉药：丙胺太林、胃复痛等。扩瞳作用比阿托品小，主要用于眼科检查时局部扩瞳和调节麻痹。有起效快、持续时间短之优点。可与麻黄碱等合用。二、N 1 胆碱受体阻
23、断药神经节阻滞药（N 1-cholinoceptor blocking drugs）选择性阻断神经节内神经冲动的传递，对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用，而且交感神经节对血管的支配占优势，用药后血管扩张，血压下降。三、N 2 胆碱受体阻断药骨骼肌松弛药/肌松药 skeletal muscular relaxants 神经肌肉 阻断药作用于运动终板膜的 N2 受体，阻碍神经冲动的传递，使骨骼肌松弛。（一）去极化型肌松药 depolarizing muscular relaxants1琥珀胆碱/司可林（Succinylcholine /scoline）超短时去极化肌松药，2 分钟内作用即可达到
24、高峰。 由琥珀酸和两分子胆碱组成（1）机理：与神经肌肉接头后膜的 N2 胆碱受体结合，使肌肉只发生去极化（持久去极化）而不发生复极化，从而导致肌肉松弛。（2）特点：肌肉收缩前有挛缩过程，组胺释放作用，出现皮疹、支气管痉挛，个别出现休克；不被抗胆碱酯酶药对抗；没有神经节阻断作用；持续用药产生快速耐受性；(3)应用：动物术前麻醉辅助剂和手术保定，多次应用不产生蓄积和耐受性。(4)注意事项：不能用新斯的明来解除去极化型肌松药中毒。中毒时若出现呼吸抑制或停止时，拉出病畜舌头，以氨水刺激鼻腔黏膜和注射尼可刹米。作用不能持久的原因：琥珀酰胆碱在体内能被假性胆碱酯酶分解为琥珀酰单胆碱，进而再水解成琥珀酸和胆
25、碱。该药在碱性溶液中易分解，故不宜与硫喷妥钠混合注射。(二)竞争性肌松剂（ Competitive muscular rexlants/非去极化型肌松剂 nondepolarizing muscular relaxants10竞争性地与运动终板上的 N2 受体结合，而不能激动受体，而是竞争性地阻断乙酰胆碱的去极化作用，从而使骨骼肌松弛。肌松作用发生前无肌纤维震颤现象。1筒箭毒碱（D-tubocurarine）为季胺类化合物只有右旋体有作用，不易从消化道吸收，宜采用静脉注射。（1）肌松顺序：细微运动的肌肉如眼肌、耳肌、头部和颈部肌肉 四肢及躯干肌肉 呼吸肌 膈肌除肌松作用外，还能引起组织释放组胺
26、，产生过敏反应；还能阻断神经节 N1 受体，使血压短时下降，心率减慢。（2）特点：同类阻断药之间有相加作用；吸入性麻醉药和氨基苷类抗生素可加强其作用；抗胆碱酯酶药有拮抗作用，中毒时可用新斯的明解救；有一定的神经节阻滞作用；重复用药易产生蓄积。（3）应用：外科麻醉辅助用药；用于缓解破伤风等肌肉痉挛。肾功能不全者慎用。2潘寇罗宁/本可松（pancuronium）口服吸收差，连续给药有蓄积性；作用力强，无神经节阻滞作用；不引起组胺释放；对 N1 受体无作用。中毒后可用新期的明解救。还有哌库胺、罗库溴胺、加拉碘胺等。11第三节 肾上腺素受体激动药 adrenoceptor agonists一、概述神农
27、本草经中已有使用拟交感胺、麻黄碱的中草药的麻黄治疗哮喘样疾病。拟肾上腺素药是一类化学结构、药理作用与肾上腺素相似的药物，产生与肾上腺素能神经兴奋效应类似的作用。属于苯乙胺类，因作用与兴奋交感神经的效应相似，又称为拟交感胺（Sympathomimetic amine） 。1结构与分类-苯乙胺 儿茶酚主要可分为作用于 受体、 受体和 受体三类。化学分类：苯乙胺类苯丙异胺类 苯乙胺的 -C 被甲基取代，如麻黄碱、间羟胺（有间接作用） ；麻黄碱、苯丙胺（具有中枢兴奋作用） 。按对肾上腺素受体的直接或间接作用分：直接作用：去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素等；间接作用：酪胺、甲苯丙胺；二者兼有：麻黄碱
28、、间羟胺。按受体亚型分：能较准确的反映务药的药理特性和临床应用上的不同，故按此方法分类进行讲述。2构效关系 苯环、氨基、碳链上的 H 均可被取代而出现许多衍生物。(1)当NH 2上的 H 被取代时，则药物对 、 受体选择性将发生变化。取代基从甲基到叔丁基，对 受体作用逐渐减弱、对 受体的作用逐渐增强。(2)3、4 位上都有羟基则形成儿茶酚胺，其外周作用强而中枢作用弱，作用时间短。去掉一个OH，外周作用减弱但持久；两个OH 都去掉，则外周作用减弱中枢作用增强，如麻黄碱。(3)侧链 若 位（）位上的 H 被其他基团取代，可阻碍单胺氧化酶的氧化。作用时间延长，稳定性增加。3作用机理：通过腺苷酸环化酶
29、起作用12肾上腺素+受体ATP 环化酶 cAMP无活性蛋白激酶 活性蛋白激酶无活性磷酸化酶 活性磷酸化酶 磷酸化酶 b 磷酸化酶 a糖元 1-P-葡萄糖无活性脂肪酶 活性脂肪酶甘油三酯 脂肪酸+甘油拟肾上腺素药的作用主要表现在以下几方面：主要取决于组织中 、 受体浓度和药物对受体的选择性，尚有自身调节机的参与。(1)周围器官兴奋作用，如支配皮肤和黏膜的血管平滑肌；(2)周围器官的抑制作用，如肠壁、支气管和骨骼肌、血管平滑肌；(3)心脏兴奋作用，心率增加，心收缩力增加；(4)代谢作用，加速糖原分解，促进脂肪组织释放脂肪酸；(5)中枢神经系统兴奋作用，如兴奋呼吸等；(6)内分泌作用，如调节胰岛素、
30、肾素和垂体激素的分泌。二、 受体激动药（-adrenoceptor agonist） 能与 受体结合，使其兴奋发挥作用。（一）去甲肾上腺素（noradrenaline/Norepinephrine,NA） 常用其酒石酸盐 缩血管药的代表药在中性尤其是碱性溶液中易氧化变色（粉红色乃至棕色）失活。口服吸收少(使胃黏膜血管收缩)，且易被碱性肠液破坏，故本品口服无效。皮下或肌内注射也因局部血管剧烈收缩使吸收减慢，且易形成组织坏死；静脉注射在体内迅速破坏，维持时间较短。一般采用静滴，维持有效血药浓度。严防药液外漏。1作用：非选择性激动 1和 2受体，（1）主要兴奋小动脉与小静脉的 1受体，使除冠脉以外的
31、血管强烈收缩，血压升高；收缩程度与剂量有关，但作用不及肾上腺素强。因为心肌的代谢产物腺苷含量增加，从而舒张冠状血管。（2）激动心脏 1受体，但不如肾上腺素明显。心缩加强，心率加快，传导加速，心搏出13量增加；整体是由于血压升高而反射性的引起迷走神经兴奋作用强于 NA 直接加快心率的作用，故呈现心率减慢现象。（3）血压 有较强的升压作用（4）其他 大剂量时可使血糖升高2应用：（1） 用于休克（神经源性休克、药源性休克）的治疗，与 受体阻断药酚妥拉明合用（拮抗缩血管作用）效果更好。用药前必须扩充血容量。（2） 上消化道出血。局部作用使黏膜血管收缩3注意事项：不能长期或大剂量使用，以免血管强烈收缩，
32、血管痉挛、微循环的血流灌注不足，使休克恶化。（二）间羟胺/阿拉明主要作用于 受体，对 1受体的作用较弱。故临床上作为去甲肾是腺素的代用品用于各种体克的治疗。可肌内注射。不易被单胺氧化酶所破坏，故作用持久，短时间连续使用可产生快速耐受性。升压作用缓慢而持久，略增心肌收缩性，对心率的影响不明显。（三）去氧肾上腺素/苯肾上腺素 phenylephrine 1受体激动药主要兴奋 1受体，作用较去甲肾上腺素弱而持久，引起周围血管收缩，血压上升，对 受体作用弱，能兴奋虹膜辐射肌，引起瞳孔扩大。主要用于体克的治疗三、 受体激动药 能与 受体结合产生 受体作用，同时又能与 受体结合产生 受体作用。（一）肾上腺
33、素（adrenaline,AD）内源性肾上腺素由肾上腺髓质嗜铬细胞分泌的激素，药用 AD 则可以人工合成或自动物肾上腺中提取。左旋体药效强，因具有强烈的还原性易氧化失效。1体内过程：内服无效（可被消化液所破坏、使局部血管收缩，吸收减少且能被肝及肠壁的酶所破坏） ，肌内注射吸收较快，作用强；皮下注射可使血管收缩，延缓吸收，维持时间延长，静脉注射时用量为皮下注射的 1/50-1/25，在体内能被提取回收，并经儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）和单胺氧化酶（MAO）破坏，代谢产物为 4-羟基-3-甲氧扁桃酸，大部分由尿排出，小量肾上腺素和其他代谢物可与葡萄糖醛酸或硫酸结合。在中性或碱性环境中易破坏。
34、2作用：对 受体的作用强于对 受体的作用（1）强心 直接作用于心脏的 1受体，增强心肌收缩力，心率加快，传导加快，心14输出量增加，心兴奋性提高；作用强大，能使停止跳动的心脏起搏，心肌耗氧量（代谢增强）大大增加（使冠状血管扩张） ，用药时需要补充能量，作用不能持久。（2）血管 皮肤、黏膜、内脏血管 受体占优势，出现明显的收缩作用；骨骼肌血管以 2受体为主，故血管舒张。（3）血压 先可使血压急剧升高，后因骨骼肌血管舒张而使其下降。（4）平滑肌 瞳孔开大肌收缩（ 受体）散瞳；对支气管、胃肠道平滑肌（ 2受体）起舒张作用，在支气管痉挛时作用更明显；对子宫平滑肌的作用与动物种属及生理状态有关。因有抗组
35、胺作用使支气管、胃肠道平滑肌舒张；抑制肥大细胞释放组胺，降低血管通透性，减轻呼吸道黏膜水肿。（5）代谢 促进糖和脂肪的分解，血糖浓度升高，脂肪酸浓度升高，体温升高；（6）其他 发汗（马、羊） ，动员脾脏血液。治疗量不易透过血脑屏障，大剂量抑制中枢神经而引起死亡。3应用：（1）骤停的心脏起搏 静脉注射或心内注射时，配合进行心脏挤压（按摩）和人工呼吸。如溺水、麻醉和手术过程中的意外，药物中毒、传染病和心脏传导阻滞所致的心脏骤停等。（2）与局麻药配伍及局部止血 用局麻药时，使用肾上腺素可延缓局麻药吸收，延长麻醉时间，常采用皮下注射；鼻黏膜或齿龈出血可用浸有 0.1%盐酸肾上腺素的棉花或纱布填塞止血。
36、（3）平喘 治疗变态性支气管哮喘，支气管平滑肌舒张；扩张去气管、抑制肥大细胞释放过敏性物质如组胺、降低支气管黏膜毛细血管的通透性有利于消除支气管黏膜水肿。（4）抗过敏 解除内源性组胺释放所致的过敏性休克症状。还可用糖皮质激素进行治疗。（二）麻黄碱 ephedrine 不属儿茶酚类 左旋体有效性质稳定，可以内服，内服后从肠道吸收完全，也可通过皮下、肌注及静脉给药，皮下注射后吸收迅速。麻黄碱不易受单胺氧化酶破坏，只有少量在肝内脱氨基，大部分以原形从尿内排出。用其盐酸盐特点：对 -型及 -型受体都有作用，周围作用弱、缓和而持久，中枢作用较肾上腺素强；易产生快速耐受性。收缩血管、兴奋心脏，血压上升和松
37、弛支气管平滑肌的作用都较 AD 弱而持久。快速耐受性脱敏：在短期内反复给药，作15用逐渐减弱的现象。往往是因为受体逐渐饱和和递质逐渐耗损两种因素所致。1机理：（1） 直接与 、 受体结合产生拟肾上腺素作用；直接作用（2） 促进去甲肾上腺素能神经末稍释放去甲能上腺素。间接作用2作用：（1）兴奋心血管，用后无继发性血压下降，升压作用缓慢而持久；（2）抑制平滑肌收缩 主要是支气管平滑肌 平喘（3）中枢兴奋作用 较肾上腺素显著，大剂量兴奋大脑皮层、呼吸中枢和血管运动中枢。3应用：（1）平喘 松弛支气管平滑肌，扩张支气管通道；预防和轻症的治疗（2）局部黏膜炎症 减轻充血，消除肿胀。（三）多巴胺/3-羟酪
38、胺（dopamine）合成去甲肾上腺素的前体，为一种中枢神经递质。口服易在肝中破坏，静滴。易被单胺氧化酶分解失效，不易透过血脑屏障。1机理：直接与 、 受体结合；间接促进去甲肾上腺素的释放；选择性兴奋多巴胺受体。2作用：（1）低剂量 主要作用于血管平滑肌,主要是肾脏、肠系膜、冠状及脑内血管，血压下降；（2）中剂量 主要兴奋 1受体，心肌收缩力增强及心输出量增加；（3）高剂量 主要兴奋 受体，使皮肤、黏膜血管收缩，血压升高，而对 2受体作用较弱。3应用：主要用于抗休克，注意用前补充血容量和纠正酸中毒。四、 受体激动药 与 受体结合，产生 样作用（一）异丙肾上腺素（isoprenaline） 内服
39、无效（易在肠黏膜与硫酸结合而失效） ，舌下给药吸收迅速，可被儿茶酚胺氧位甲基转移酶代谢破坏，较少被单胺氧化酶破坏。在体内主要作用于 受体（ 1及 2） ，能兴奋心脏，增加心肌收缩及房室传导（比肾上腺素强） ，增加心输出量及扩张周围血管；大剂量可舒张血管尤其是骨骼肌血管，改善微16循环、发汗、松弛支气管平滑肌，但不能消除支气管黏膜水肿（因对支气管黏膜的血管无收缩作用） 。主要用作平喘药。（二）克仑特罗（clenbuterol）选择性兴奋 2受体1作用（1）显著舒张支气管平滑肌；（2）增加蛋白质合成。2应用 主要用于支气管哮喘、肺气肿的治疗非法使用导致残留，香港的中毒事件，相应的检测方法的建立。第
40、四节 肾上腺素受体阻断药 antidrenergic drugs肾上腺素受体阻断药：与肾上腺素受体结合后，本身不产生或很少产生拟肾上腺素作用，能阻断去甲肾上腺素能神经递质或外源性拟肾上腺素药与受体结合，从而产生拮抗作用，也称抗肾上腺素药。一、 受体阻断药 选择性阻断 受体，取消肾上腺素（、 受体）的收缩血管、升高血压的作用而翻转为 受体的舒张血管作用，而对异丙肾上腺素（主要作用于 受体）则无影响。1酚妥拉明/瑞支亭（phentolamine）与 受体结合，阻断肾上腺素与 受体结合，取消肾上腺素缩血管作用，可使血管扩张，血压下降；同时阻断突触前膜 2受体（调节去甲肾上腺素的释放负反馈） ，在一定
41、程度上促进肾上腺素的释放，可使心收缩力加强，心律加快，心输出量增加。与去甲肾上素合用用于休克的治疗。主要是对抗去甲肾上素的 型收缩血管作用，保留其 型加强心肌收缩力的作用。二、 受体阻断药 选择性地与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺受体激动药竞争 受体，取消 型拟肾上腺作用，对其他心脏兴奋药（洋地黄、钙离子、茶碱等）引起的血管扩张没有对抗作用。1普萘洛尔/心得安（propranolol）选择性地与儿茶酚胺竞争 受体，从而取消 型拟肾上腺素作用。可抑制心脏活动，使血压降低，心肌耗氧量降低，支气管平滑肌收缩。选择性差，没有内在拟交感活性，应用17于抗心律失常。18第五节 局部麻醉药 local an
42、esthetics一、概述（一）定义 麻醉药：能使感觉特别是痛觉消失以便进行外科手术的药物。全身麻醉药：对全身产生广泛的麻醉效果。局部麻醉药：对局部组织产生麻醉作用。是一类局部应用于神经末梢或神经干周围的药物，它们能暂、完全和可逆性地阻断神经冲动的产生和传导，在意识清醒的条件下，使局部痛觉暂消失。（二）结构与分类1结构 基本上都由亲脂中心（芳香烷基） 、中间链（酯键或酰胺键）和亲水中心（仲胺或叔胺）三部分组成。亲脂中心为芳烷基，亲水中心是肿胺或叔胺，这两个中心之间链为酯键或酰胺健。2局麻药的结构与作用特点（1）亲脂部分芳烷基有利于药物渗透到神经组织发挥局麻作用；（2）亲水部分烷胺基有中等强度碱
43、性，有利于制成水溶性盐酸盐；（3）中间部分以酯健或酰胺键形式结合形成芳香酯类或酰胺类。酯键不易被酶水解，故酯类较稳定。3分类酯类 易被血浆酯酶水解 如可卡因、普鲁卡因、丁卡因酰胺类 作用快、弥散广、性质稳定 如利多卡因、依替杜卡因等（三）作用 局麻药在组织的碱性环境中脂溶性较高1局部作用 降低或阻止由膜去极化引起的细胞膜对钠离子的短暂而大幅度的通透性增加。离子通道：膜上有一些蛋白质与离子有特异亲和力，这些蛋白质称为离子导体，使某些离子如 K+、Na +、Ca 2+等顺浓度差通过细胞膜。麻醉顺序：植物性神经麻醉 痛觉消失 冷暧觉消失 触压觉及关节本体感觉消失 运动神经复苏时按相反顺序进行。2吸收
44、作用 与肾上腺素合用以减少其吸 收19（1）心血管系统 抑制心脏、扩张血管 血压降低，用于治疗心律失常；（2）中枢神经系统 先兴奋后抑制，表现为类似中枢兴奋的症状，如狂躁不安、肌肉震颤、阵挛性惊厥 中枢抑制，引起昏迷。兴奋状态是由于局麻药对抑制性神经元的选择性抑制而引起的。（四）影响作用的因素1浓度 麻醉作用与浓度特别是游离碱浓度有关。炎性组织中体液呈酸性，pH 值较低，局麻药不易失去 H+成为游离碱，麻醉作用减弱。按一级动力学消除，故不能用增加浓度的方法来延长局麻的时间。2药物结构 酯键药物进入血液，易被血浆酯酶水解，丧失活性，作用时间较短，酰胺类能抗酯酶水解，故作用快，扩散广，维持时间长。
45、3神经纤维的种类 细神经纤维表面积较大，易先受到作用；无鞘的神经纤维比有鞘的神经纤维麻醉快；4联合用药 与血管收缩药合用，目的在于避免局麻药吸收，降低毒性，提高麻醉效果。在用前加上肾上腺素或其他缩血管药物，可减少局麻药进入血液，延长局麻药在用药局部的作用时间和强度；加透明质酸酶 增加组织疏水性，有利于局麻药扩散、渗透。（五）应用方式1表面麻醉（Surface anaesthesia） 选用表面穿透力强的药物喷洒在黏膜表面，使黏膜下感觉神经末稍产生麻醉，适用于眼、耳、鼻、咽喉及尿道手术。丁卡因（1-2%） 、利多卡因（2-4% ） 、可卡因（4-10%） 。2浸润麻醉(Infiltration
46、anaesthesia） 选用毒性小的药物注射于术野皮下或深部组织，使神经末稍受药物浸润而产生局麻作用。用于浅表手术。普鲁卡因、利多卡因。是应用最广泛的一种方法。3传导麻醉/神经干麻醉/区域麻醉(conduction anaesthesia) 将局麻药注入神经干、神经丛（臂丛、颈丛） 、神经节周围而阻滞冲动传导，使其支配的区域失去感觉。四肢及口腔手术，用量少，麻醉区域广。普鲁卡因、利多卡因 如，牛椎旁麻醉、牛乳房麻醉(麻醉 3-5 腰椎神经)。4硬膜外腔麻醉/骶椎麻醉（epidural anaesthesia)：将药物注入椎骨管壁与硬膜间的硬膜外腔，以阻滞由硬膜外腔穿出椎间孔的脊神经，从而引起
47、后躯丧失感觉和运动麻痹。5封闭疗法：急性炎症如脓肿、蜂窝织炎等20时，将局麻药注射到患部周围或与患部有关的神经通路，使其浸润周围神经末稍，改善组织的神经营养功能以减轻疼痛。6配合麻醉：全麻药局麻药配合使用，减少用量，使用更安全。（六）理想的麻醉药应具备的条件1局麻效应是可逆性的（感觉能消失亦能恢复） ，没有残留或持久的后作用；阻滞冲动传导效应显著；无刺激性，对组织细胞没有损伤；2无成瘾性；3理化性质稳定，水溶液稳定；4pH 值接近中性；5毒副作用小，ED 50/LD504；6对组织穿透力强，弥散范围广。二、常用局麻药 （一）普鲁卡因（procaine） 对氨基苯甲酸二乙氨基乙酯 短效局麻药第一
48、个合成的局麻药，毒性较小，应用最广（并不适用于各种局麻方法） ，水溶液不稳定。穿透力差（亲脂性低） ，故只作注射用药；一般不用于表面麻醉（用于除表面麻醉外的各种麻醉） ，易吸收被水解为对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，作用时间短（30min）,无血管收缩作用。临床上主要用于浸润麻醉（0.25-2%） ，传导麻醉（2-4%） ，硬膜外麻醉（1-2%）和腰椎麻醉（2-5%） 。静注解除马疝痛。普鲁卡因的吸收作用主要是兴奋中枢神经系统和降低心肌兴奋性及传导性，中枢兴奋作用弱，小剂量抑制，大剂量兴奋。在人医临床上使用时需作皮试，其方法为将一滴药物滴于舌尖上，若感觉为苦味则不过敏，若为甜味则过敏。（二）丁卡因/地卡因（Tetracaie/dicaine） 对氨基苯甲酸二甲氨基乙酯 长效局麻药芳香酯类局麻药，局麻作用和毒性比普鲁卡因强 10 倍，穿透力强、起效慢，维持时间长、毒性大，属长效局麻药。可用于表面麻醉，不作浸润麻醉和传导麻醉，与局麻药混合应用于硬膜外麻醉(三)利
