1、外周神经系统药物,Chapter 3 Peripheral Nervous System Drugs,概述与分类,外周神经系统,传入神经,传出神经,拟胆碱药,抗胆碱药,拟肾上腺素药,抗肾上腺素药,功能影响,组胺受体,H1受体,H2受体,H3受体,局部麻醉药,可逆性的阻断感觉神经冲动的发生和传导, 抗变态反应药, 抗溃疡药,中枢作用更强,拟胆碱药,Section 1 Cholinergic Drugs,学习目的与要求,掌握拟胆碱药物的类型。掌握胆碱受体激动剂的构效关系 掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点 掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途 了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱
2、酯酶抑制剂的发展和现状,Introduction,Cholinergic Drugs（拟胆碱药）是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 乙酰胆碱在体内经历生物合成、贮存、释放、与受体相互作用和代谢等几个环节 按其作用环节和机理的不同，可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂两种类型,乙酰胆碱生合成,在突触前神经细胞内,乙酰胆碱的失活,被乙酰胆碱酯酶催化 水解为胆碱和乙酸而失活,cholinergic receptor agonist胆碱受体激动剂,Classifi-cation,M-胆碱受体 对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感,N-胆碱受体 对烟碱（Nicotine）比较敏感,M 样作用表现,
3、 心血管功能抑制 平滑肌收缩，包括支气管、胃肠道及膀胱等平滑肌收缩，增加其收缩频率、收缩幅度和张力 瞳孔括约肌和睫状肌收缩，瞳孔缩小，调节于近视 促进唾液腺、汗腺和消化道等腺体的分泌,M样症状： 呕、恶、痛、泻、汗、流涎， 流涕、尿频、大小便（失禁）， 瞳孔缩小、肺水肿， 气管痉、咳、心率慢（血压降）。,全部神经节（N1） 兴奋和运动神经（N2）兴奋，还能兴奋肾上腺髓质的嗜铬细胞，表现为胃肠道、膀胱等平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压升高和骨骼肌收缩。,N样作用表现,N样症状： N样心率、血压升， 呼吸麻痹、肌震颤,Bethanechol Chloride氯贝胆碱,()
4、-2-(aminocarbonyl)oxy-N, N, N-trimethyl -1- propanaminium Chloride （）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵,1,2,3,Pharmacological actions,作为M胆碱受体激动剂，尤其对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响 不易被胆碱酯酶水解，它的作用较乙酰胆碱长 临床：主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常,Physicochemical property,轻微氨样气味 溶解性：热稳定性：,CH3,极易溶于水（1:1），易溶于乙醇（1:10），不溶于
5、氯仿和乙醚,溶液于120消毒20不会变色或失效。,SAR,亚乙基桥部分“五原子规则” （H-C-C-O-C-C-N） 乙酰氧基部分 最佳结构组合：选择性作用于M受体，口服有效,CH3,Bethanechol Chloride,(Continued),(Continued),是从芸香科植物毛果芸香（Pilocarpus Jaborandi）叶子中分离出的一种生物碱 具有M胆碱受体激动作用，但结构与上述构效关系的要求相去甚远 临床：用其硝酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼,Development,焦点：开发治疗阿尔茨海默病（AD）,(Alzheimers Disease),大脑皮质胆碱能神经元的
6、变性使AD患者的认知减退,中枢乙酰胆碱释放降低,M1-受体刺激不足,沾诺美林,Acetylcholinesterase inhibitor (AChEI),又称为抗胆碱酯酶药（Anticholinesterases） 属于间接拟胆碱药 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用 临床：治疗重症肌无力和青光眼；抗老年性痴呆,Mechanism of action,胆碱酯酶水解乙酰胆碱的反应过程,可逆性AChE,不可逆AChE,（杀虫剂、战争毒剂）,Neostigmine Bromide溴新斯的明,3- (dimethylamino)carbonyloxy-N，N，N-trim
7、ethyl-benzenaminium bromide 溴化N，N，N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基苯铵,Structure characteristics,毒扁豆碱是西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱临床上第一个抗胆碱酯酶药，用于青光眼治疗,Physicochemical property,红色,Chemical synthesis,可用紫外分光光度法来检查，在1%碳酸钠溶液中，294nm波长处的吸收不得大于0.25,杂质检查,Development,经典的抗胆碱酯酶药 非经典的抗胆碱酯酶药,他克林（Tacrine）,多奈哌齐（Donepezil）,卡巴拉汀（Rivastigmine）
8、,美曲膦酯（Metrifonate）,1993年美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物,敌敌畏的前药,抗胆碱药,Section 2 Anticholinergic Drugs,学习目的与要求,熟悉抗胆碱药的分类方法 熟悉硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、泮库溴铵、溴丙胺太林的结构、通用名、化学名、理化性质及应用 熟悉氢溴酸东莨菪碱、丁溴东莨菪碱、右旋氯筒箭毒碱的结构及应用 了解格隆溴胺、盐酸苯海索、盐酸贝那替秦、氯唑沙宗、氯琥珀胆碱、苯磺酸阿曲库铵的结构及应用,Classification,作用部位及对受体亚型选择性,M胆碱受体拮抗剂,神经节阻断剂,神经肌肉阻断剂,选择性拮抗N1胆碱受体,作用于N
9、2胆碱受体,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体,消化性溃疡、散瞳,降血压,麻醉辅助药,Atropine Sulphate硫酸阿托品,（）-(hydroxymethyl)benzeneacetic acid (3-endo)- 8-methyl-8-azabicyclo 3, 2, 1-oct-3-yl ester sulphate monohydrate （）-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环3，2，1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物,1,3,5,6,8,Physicochemical property,遇碱性药物（如硼砂）可引起分解 在水溶液中能使酚酞呈红色 抗胆碱活性主要来自
10、S（-）-莨菪碱，但临床上用Atropine是莨菪碱的外消旋体 与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应,(continued),Vitali反应莨菪酸的特异反应与硫酸及重铬酸钾加热，有苦杏仁特异臭味,Structure analysis,具有莨菪烷（Tropane）骨架3-羟基莨菪醇（亦称托品） 3-羟基伪莨菪醇-羟甲基苯乙酸莨菪酸（托品酸） 由（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯称为（-）-莨菪碱（天仙子胺）,Structural modification,Atropine具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，对M1和M2受体缺乏选择性,副作用,Atropine类似物,Atropine、Scopolamine
11、、Anisodamine和Anisodine,区别只是6,7位氧桥和6位或莨菪酸位羟基的有无,Scopolamine 只有氧桥，中枢作用最强,Atropine 无氧桥，无羟基，仅有兴奋呼吸中枢作用,Anisodine 有氧桥，位有羟基 ，中枢作用弱于Atropine,Anisodamine 有6位羟基，中枢作用最弱,Anisodamine Hydrobromide 氢溴酸山莨菪碱,（S）-（羟甲基）苯乙酸6-羟基-1H，5H-8-甲基-8-氮杂二环3，2，1-3-辛醇酯氢溴酸盐 （S）-（Hydroxymethyl）benzeneacetic acid 6- hydroxy-1H，5aH-8-
12、methyl-8-azabicyclo3，2，1-octan-3-ol ester hydrobromide,Overview,六十年代由中国学者从中国特有茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物碱 阻断M胆碱受体的作用与Atropine相似或稍弱 具有Vitali反应，并具有莨菪碱类鉴别反应 ；还具有溴化物的鉴别反应,Structural modificaton,R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性,胃长宁,安胃灵,(Continued),R3可以是H, OH, CH2OH或CONH2,大多数为OH X大多是酯键, 也可以是-O-或去掉,氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构 ；并以甲基、乙基、丙
13、基或异丙基为好 碳链长度一般在2-4个碳原子之间,(Continued),寻找对M受体亚型具有选择性作用的药物,选择性作用于胃肠道M1受体，而对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低,(Continued),N胆碱受体拮抗剂,对受体亚型的选择性,神经节N1受体 阻断剂,神经肌肉接头处 N2受体阻断剂,降压药,肌松药,去极化型,非去极化型,氯琥珀胆碱,溴己氨胆碱,d-Tubocurarine Chloride 右旋氯筒箭毒碱,双季铵结构，两个季铵氮原子相隔1012个原子,Pharmacological actions,临床上第一个非去极化型肌松药 用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等
14、副作用：蓄积中毒，麻痹呼吸肌的危险,软药是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性，这类药物被称为软药。 硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。前药是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药物。软药易被代谢而排出体外，使毒副作用大大降低，治疗指数升高。临床上使用的绝大多数是软药，少数是前药。前药必须在体内转化成有活性的化合物才算真正的药物。软药是代谢失活过程，前药是代谢活化过程。,软药
15、、硬药、前药,Pancuronium Bromide泮库溴铵,1，1-3, 17-Bis(acetyloxy)-5-androstane -2, 16-diylbis-1- methylpiperidiniumdibromide 1，1-3，17-双-（乙酰氧基）-5-雄甾烷-2，16-二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物,属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂 作用强于Tubocurarine Chloride，起效快，持续时间长 无雄激素样作用，无神经节阻滞作用，不促进组胺释放 副作用：治疗剂量时对心血管系统影响较小；较大剂量时可使心率加快，心收缩力减弱，外周阻力增加等,Pharmacological
16、 actions,Exercise（一）,阿托品在碱性水溶液中易被水解，这是因为化学结构中含有以下哪种结构,酰胺键B. 内酯键C. 酰亚胺键D. 酯键E. 内酰胺键,Exercise （二）,下列哪项与阿托品相符,以左旋体供药用分子中无手性中心，无旋光活性分子中有手性中心，但因有对称因素为内消旋，无旋光活性 为左旋莨菪碱的外消旋体以右旋体供药,Exercise （三）,下列哪项与溴新斯的明不符,为胆碱受体激动剂为可逆性胆碱酯酶抑制剂具有二甲氨基甲酸酯结构，易被水解注射用的是其甲硫酸盐主要用于重症肌无力,Exercise （四）,下列有关莨菪类药物构效关系的叙述，哪个是错误的,阿托品结构中6，7
17、位上无三元氧桥东莨菪碱结构中6，7位上有三元氧桥山莨菪碱结构中有6-羟基中枢作用：阿托品东莨菪碱山莨菪碱中枢作用：东莨菪碱阿托品山莨菪碱,拟肾上腺素,Section 3 Adrenergic Drugs,肾上腺素,是肾上腺髓质的主要激素；,肾上腺髓质相当于交感神经，受内脏大神经胆碱能节前纤维支配。,交感神经系统兴奋促使肾上腺髓质激素分泌。绝大多数交感神经节后纤维末梢的递质为去甲肾上腺素。,当机体遭遇到紧急情况， 如畏惧，剧痛，暴冷，缺氧，失血等时,（交感肾上腺递质系统立即被调动起来，交感神经兴奋加强，髓质激素大量分泌 ）,心跳加快加强,血压升高,代谢增强,呼吸加快,兴奋心脏、收缩外周血管，心脏
18、、肝、和筋骨的血管扩张及松弛支气管平滑肌,学习目的与要求,掌握肾上腺素受体激动剂的基本结构类型及其构效关系 掌握肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇的化学名、结构及其特点、作用、理化性质和用途 熟悉去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、特布他林的结构和用途 了解多巴酚丁胺、盐酸伪麻黄碱、克伦特罗的结构和用途,overview,肾上腺素能 神经系统药物,拟肾上腺素药,抗肾上腺素药,拟交感神经药,拟交感胺/儿茶酚胺,Classification,与受体作用,直接作用药,间接作用药,混合作用药,肾上腺素受体激动剂,促神经末梢释放递质药,对受体的选择,a1受体药物,升高血压和抗休克,中枢a受体药物,降血压,1
19、受体药物,2受体药物,强心和抗休克,平喘和改善微循环,Structural characteristics,N上取代基对a和受体效应的相对强弱有显著影响,Adrenaline 肾上腺素,(R)-4-1-Hydroxy-2-(methylamino)ethyl-1, 2-benzenediol （R）-4-2-（甲氨基）-1-羟基乙基-1，2-苯二酚,1,2,3,4,副肾碱,Biosynthesis,Structural feature,具有-苯乙胺的结构骨架 -碳上通常带有醇羟基 天然肾上腺素受体激动剂的-碳均为R构型 ，即左旋体 合成药物也均以R构型为活性体 左旋体水溶液可发生消旋化而致活性
20、降低,pH大于4,PH控制,Physicochemical property,在空气或阳光中易被氧化变质,邻苯二酚,Metablism,Pharmacological actions,同时具有较强的a受体和受体兴奋作用 临床:过敏性休克、心脏骤停和支气管哮 喘的急救，还可制止鼻粘膜和牙龈出血与局部麻醉药合用剂型：盐酸和酒石酸注射液,易被消化液分解，不宜口服,Chemical synthesis,Ephedrine Hydrochloride 盐酸麻黄碱,(1R, 2S)-2-methylamino-1- phenylpropan-1-ol hydrochloride （1R，2S）-2-甲氨基
21、-苯丙烷-1-醇盐酸盐 又名麻黄素,1,2,3,麻黄碱是一种从中草药麻黄中提取的生物碱,一种很有代表性的兴奋剂,世界上最臭名昭著的合成苯丙胺类毒品，即冰毒最主要的原料,刺激脑神经、加快心脏跳速和扩张支气管，,明显增加运动员的兴奋程度，使运动员在不感疲倦的情况下超水平发挥,“摇头丸”,（34亚甲二氧基甲基苯丙胺 ）,足球运动员 马拉多纳 田径运动员 刘易斯 体操运动员 拉杜坎,Structural feature,苯环上不带有酚羟基a-碳上带有一个甲基,不受COMT的影响，作用时间较Adrenaline大大延长,极性大为降低，具有较强的中枢兴奋作用,空间位阻增大，受MAO的影响变小,a-碳上烷基
22、亦使活性降低，中枢毒性增大,Physicochemical property,具有两个手性C，四个异构体易被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化,Pharmacological actions,属于混合作用型药物，对a和受体均有激动作用 松弛支气管平滑肌，收缩血管，兴奋心脏等 临床：支气管哮喘、低血压及鼻粘膜出 血肿胀引起的鼻塞等 副作用：震颤、焦虑、失眠、心悸等,Chemical synthesis,微生物合成,Salbutamol 沙丁胺醇,1-(4-Hydroxy-3- Hydroxymethylphenyl)-2- (tertbutylamino)ethanol 1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-
23、2-（叔丁氨基）乙醇,1,2,4,Metablism,大部分在肠壁和肝脏代谢，进入循环的原形药物少于20% 狗、家兔和大鼠分别有10%、90%、40%形成4-O-葡萄糖苷酸 在人体内，多数是形成极性代谢物4-O-硫酸酯,Pharmacological actions,为选择性2受体激动药，扩张支气管作用明显，较Isoproterenol强十倍以上 对心脏1受体激动作用较弱，增强心率的作用仅为Isoproterenol的1/7 临床：支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛,SAR,-苯乙胺的基本结构,苯环上酚羟基使作用最强，尤以3，4位,其他环状结构代替苯环，外周作用保留，中枢兴奋性
24、降低,两个C为最佳，延长或缩短作用均降低,碳若带一个甲基，外周作用减弱，中枢作用增强，时间延长,N上取代基由甲基到叔丁基， ,-碳上以R构效为活性体,Exercise (1),以下拟肾上腺素药物中不含手性碳原子的是,重酒石酸去甲肾上腺素盐酸异丙肾上腺素多巴胺盐酸克仑特罗沙丁胺醇,Exercise (2),异丙肾上腺素易被氧化变色，化学结构中不稳定的部分是,侧链上的羟基侧链上的氨基烃氨基侧链儿茶酚胺结构苯乙胺结构,Exercise (3),苯乙胺类拟肾上腺素药，侧链氨基上被非极性较大烷基（例如异丙基或叔丁基）取代,A. 对1受体亲和力增大对2受体亲和力增大对受体亲和力增大对受体亲和力减少对和亲和
25、力均增大,Exercise (4),下列哪一项与麻黄碱相符,A. 为受体激动剂，能扩张支气管B. 为受体激动剂，有较强血管收缩作用具有儿茶酚胺结构，易被氧化，制备注射剂应 加抗氧剂 对和均有激动作用，属于混合作用型药物结构中含有一个手性碳原子,思考题,结构如下的化合物具有什么临床用途和可能的毒副作用？如何对它进行结构修饰使它分别选择性作用于受体和1受体,组胺H1受体拮抗剂,Section 4 Histamine H1 Receptor Antagonists,学习目的与要求,掌握组胺H1受体拮抗剂的结构类型 掌握马来酸氯苯那敏、氯雷他定、盐酸西替利嗪、咪唑斯汀的化学名、结构、理化性质和用途 熟
26、悉盐酸苯海拉明、盐酸曲吡那敏、酮替芬的结构和用途,Histamine,一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程 在组氨酸脱羧酶催化下，由组氨酸脱羧形成,Histamine and hypersensitive reaction,通常与肝素-蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中 受到如毒素、水解酶、食物及一些化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时，肥大细胞的细胞膜改变，组胺释放进入细胞间液体中 释放依赖于Ca2+和GTP的存在,释放的化学介质：,组胺、,白三烯、5-羟色胺、激汰等,引起毛细血管扩张、通透性增高、平滑肌痉挛、腺体分泌亢进，嗜酸粒细胞浸润等一系列现象,临床表现 ：
27、,血压下降、支气管痉挛、皮肤红肿、瘙痒、粘膜或结膜充血、分泌物增多等,过敏物 过敏原 绒毛玩具 尘螨 地毯 尘螨 草席 尘螨 鸡毛掸子 尘螨 蟑螂 蟑螂,过敏物 过敏原 猫、狗等宠物 皮屑 本身皮垢或分泌物 空调 霉菌 芳香剂 化学成分 室内植物 花粉 烟 抽烟或二手烟,过敏反应,Histamine receptor,四个亚型,H1受体,H2受体,H3受体,引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩,引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加,可反馈抑制组胺的合成和释放，综合调节作用,引起毛细血管舒张,参与变态反应,H4受体,仅分布于小肠、脾、甲状腺和免疫活性细胞，具免疫调节功能,（2000年）,组胺受体拮抗剂
28、,H1受体拮抗剂,H2受体拮抗剂,传统H1受体拮抗剂,非镇静性H1受体拮抗剂,脂溶性较高，中枢抑制,选择性不够强,“消化系统药物”,1933年“哌罗克生 ”,(第一代或经典型，主要为80年以前上市的),结构与分类,盐酸曲吡那敏,盐酸苯海拉明,马来酸氯苯那敏,盐酸西替利嗪,咪唑斯汀,氯雷他定,盐酸苯海拉明,盐酸曲吡那敏,盐酸西替利嗪,马来酸氯苯那敏,氯雷他定,咪唑斯汀,乙二胺类,盐酸曲吡那敏,该类药物抗组胺作用弱于其他结构类型；并具中等程度的中枢镇静作用；还可引起胃肠道功能紊乱；以及局部外用可致皮肤过敏。,氨基醚类,盐酸苯海拉明,其他乙二胺类与氨基醚类,氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药,Chlo
29、rphenamine Maleate 马来酸氯苯那敏,-(4-Chlorophenyl)-N, N-dimethyl-2-pyridinepropanamine maleate N, N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐,a,b,扑尔敏,Physicochemical property,含有一个手性中心，存在一对光学异构体；临床用扑尔敏为消旋体 与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，即显红紫色 在稀硫酸中，马来酸与高锰酸钾反应，红色消失,叔胺类特征反应,结构改造,丙胺类结构变化的成功之一是其不饱和类似物,Acrivastine选择性阻断组胺H1受体,无中枢镇静,无抗M胆碱作用,Lora
30、tadine 氯雷他定,4-（8-氯-5，6-二氢-11H-苯并5, 6-环庚烷1, 2-b吡啶-11-亚基）哌啶-1-羧酸乙酯）4- (8- chloro-5, 6-dihydro-11H-benzo5, 6-cyclohepta 1, 2-b pyridin -11-ylidene )piperidin-1-carboxylic acid ethyl ester,1,4,1,2,3,4,5,6,8,7,9,10,11,结构特征,属于三环类抗组胺药当X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类,第一种三环类抗组胺药,结构改造,X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换,抑制
31、下丘脑饱觉中枢，刺激食欲，增加体重,药理作用,强效选择性H1受体拮抗作用，无抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用 临床：过敏性鼻炎、荨麻疹和过敏性关 节炎,Cetirizine Hydrochloride 盐酸西替利嗪,2-4- （4-Chlorophenyl）phenylmethyl-1-piperazinyl ethoxyacetic acid dihydrochloride 2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐,4,1,4,2,1,结构特征,属哌嗪类抗组胺药安定药羟嗪（Hydroxyzine）的主要代谢产物,药理作用,选择性作用于H1受体 不易透过血脑屏障，属于非镇
32、静性抗组胺药 临床用作抗过敏药 以其高效、长效、低毒、非镇静性等特点成为哌嗪类抗组胺药的典型代表,Mizolastine 咪唑斯汀,2-1-1-(4-fluorophenyl)methyl-1H-benzimidazo-2-yl-4-piperidinylmethylamino-4(1H)-pyrimidinone 2-1-(4-氟苯基)甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶-4(3H)-酮,1,2,3,4,1,2,1,4,4,药理作用,1998年在欧洲首次上市属于第二代H1受体拮抗剂对H1受体有高度特异性和选择性具有抑制其他炎性介质的释放以及对花生四烯酸诱导的水肿表现出抗炎作
33、用,类似物,阿斯咪唑 Astemizole,特非那定 Terfenadine,商品名：息斯敏 1983年上市 1999年由FDA撤出,哌啶类第一个上市的非镇静性药 1998年FDA批准撤消,局部麻醉药,Section 5 Local Anesthetics,“ 在手术前夕，我就像一个被判处死刑而正在等待执行的罪犯一样，数着钟点，竖着耳朵，听着医生到来时四轮马车的声音，精神彻底崩溃了无力地防抗着强制性的捆绑按压，只好把性命交给令人畏惧的手术刀,1846年前的外科手术,为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完,切除乳房半分钟膀胱取石一分钟,1844-12-10 H.Wells
34、& G. Colton,化学品：乙醚、氯仿、笑气,第一次公开麻醉手术,1946-10-16 W. T. G.Morton C. T. Jackson,医生的回忆,“谁能想像，一把刀划在脸孔娇嫩的皮肤上，会产生纯粹是愉快的感觉呢？ 谁能想像，人体最敏感的膀胱受到器械的搅动，还会出现欢悦的美梦？ 谁能想像，关节扭曲时，竟然可以产生天国的幻觉。”,Mortons Epitaph,Inventor and Revealer of Anaesthetic Inhalation. Before Whom, in All Time, Surgery Was Agony. By Whom Pain in Su
35、rgery Was Averted and Annulled. Since Whom Science Has Control of Pain.Henry Jacob Bigelow,在他之前， 手术始终是死亡的痛苦，在他之时， 痛苦得到了防止和避免，在他之后， 科学制服了疼痛。Henry Jacob Bigelow,麻醉药的分类,全身麻醉药(generalanesthetics)局部麻醉药(local anesthetics),吸入麻醉药（气体或易挥发的液体） 静脉麻醉药（巴比妥和非巴比妥类）,学习目的与要求,掌握局部麻醉药的结构类型 掌握盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的化学名、结构、理化性质和用
36、途 熟悉可卡因到普鲁卡因的研究思路 熟悉盐酸丁卡因、盐酸布比卡因、盐酸达克罗宁的结构、作用特点和用途 了解局麻药的构效关系、发展和现状,概述,概念：当局部使用时能够阻断神经冲动 从局部向大脑传递的药物 用途：口腔临床、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛 分类：酯类（普鲁卡因）、酰胺类（利多卡因）；氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型,Procaine Hydrochloride 盐酸普鲁卡因,4-Aminobenzoic acid 2-（diethylamino）ethylester monohydrochloride 4-氨基苯甲酸2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐 又名盐酸奴佛卡
37、因（Novocaine ）,发现与发展,1532年，秘鲁人咀嚼南美洲古柯树叶来止痛,1860年，Niemann提取出一种生物碱晶体，并命名 为可卡因（Cocaine ）,1884年，Cocaine作为局部麻醉药正式应用于临床,发现与发展,开始了苯甲酸酯类化合物的研究,发现与发展,合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯,1904年开发出了Procaine,Cocaine分子中复杂的Ecgonine结构只不过相当于氨代烷基侧链的作用,结构改造,提高酯基的稳定性，对其苯环、酯键、侧链进行结构修饰,结构改造,化学合成,理化性质,加入到稀盐酸与亚硝酸钠中，加碱性-萘酚试液，显猩红色 酸、碱和体内酯酶
38、均能促使其水解 加氢氧化钠溶液，析出油状的Procaine,芳香第一胺类反应,药理性质,临床广泛使用的局部麻醉药 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法 毒性低，无成瘾性,Lidocaine Hydrochloride 盐酸利多卡因,2-（Diethylamino）-N-（2，6-dimethylphenyl）acetamide hydrochloride monohydrate N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物,1,2,结构特征,酯键 酰胺键，羰基和氨基位置互换 酰胺键较酯键稳定，甲基的空间位阻，其酸或碱溶液均不易水解 作用强，维持长，毒性也大,
39、药理作用,1943年首次合成，用作局部麻醉药 其局部麻醉作用比Procaine强29倍，维持时间延长一倍，毒性也相应较大 还具有抗心律失常作用1960年以后，还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏,Dyclonine Hydrochloride 盐酸达克罗宁,1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐 1-（4-Butoxyphenyl）-3-（1-piperidinyl）-1 -propanone hydrochloride,1,2,3,结构特征,以电子等排体-CH2-代替酯基中的-O-则成为酮类化合物 羰基比Procaine的酯基和Lidocaine的酰胺基都稳定，所以
40、麻醉作用更持久,药理作用,具有很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久，毒性较Procaine为低 刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射， 只作为表面麻醉药 临床：,构效关系,习题（一）,抗过敏药马来酸氯苯那敏的化学结构属于下列哪种类型,氨基醚类乙二胺类丙胺类三环类哌嗪类,习题（二）,盐酸普鲁卡因的化学名为,4-氨基苯甲酸-2-（二乙胺基）甲酯盐酸盐4-氨基苯甲酸-2-（二乙胺基）乙酯盐酸盐4-氨基苯甲酸-2-（二甲胺基）甲酯盐酸盐4-氨基苯甲酸-2-（二甲胺基）乙酯盐酸盐4-丁氨基苯甲酸-2-（二乙胺基）乙酯盐酸盐,习题（三）,以下哪些叙述与盐酸利多卡因相符,酰胺类局麻药分子结
41、构中含酰胺键，比Procaine易发生水解反应分子结构中含有2,6-二甲基苯氨基具有抗心律失常作用局麻作用强于普鲁卡因，作用时间亦长，毒性也大,Test 2,一、根据化合物结构写出其中、英文通用名及其药理作用,(1),(2),(3),(4),Epinephrine Procaine hydrochloride Chlorphenamine maleate Bethanechol chloride Ephedrine hydrochloride Lidocaine hydrochloride,二、根据化合物通用名写出其化学结构及其药理作用,三、配比选择题,Dyclonine ( ) Propantheline bromide ( ) Mizolastine ( ) Loratadine ( ),A,B,C,D,四、写出拟肾上腺素类药物的 SAR,五、完成 procaine hydrochloride合成,
