1、神经病理性疼痛治疗靶点和药物徐建国南京军区总医院麻醉科神经病理性疼痛常由外周神经或脊髓损伤、疾病所引起，并往往持续到原发损伤愈合后数月甚至数年，与组织损伤所引起的伤害性疼痛和炎性疼痛不同，普通镇痛药物往往效果欠佳，而治疗神经病理性疼痛的效应又与疾病的病因学有关，某些药物对三叉神经后遗痛有一定治疗效果，但幻肢痛却无效，到目前为止尚未发现单一药物对所有类型神经性疾病疼痛都有效，神经病理性疼痛潜在治疗靶点包括：1.周围神经损伤的异位放电； 2.脊髓背角神经元兴奋增加；3.GABA 受体抑制的再增强； 4.脊髓和情感机制的改变；5. 交感神经系统兴奋性改变；6.脊髓肽能机制；7.脊髓兴奋性氨基酸受体；
2、8.脑的下行性抑制机制的增强。 一、治疗靶点一：抑制周围神经损伤后异常放电 周围神经损伤后正常情况下调节神经元细胞电兴奋性途径被中断，感觉神经元兴奋性增高导致异位放电。此外周围神经损伤后，轴突变性和神经脱髓鞘导致受损神经末梢背根神经节的神经细胞膜兴奋性重构，此种重构包括了跨膜离子通道和受体分布及功能的影响，甚至门控性质的改变。重构造成了膜共振增加和阈下膜电位振荡的出现，表现为异位放电。 周围神经损伤还引起神经肽及其受体的改变，引起相关的突触蛋白质和分子改变。周围神经损伤后，损伤部位产生的神经瘤被交感神经和血管所侵入，血管生芽也是导致疼痛的重要原因。 此外组织损伤释放的氢离子、ATP 和蛋白酶作
3、用于辣椒素受体、P2X 受体和蛋白酶活化受体激活感觉神经元，前列腺素，5-羟色胺和其它炎性介质增加河豚毒抵抗钠通道的表达，中性粒细胞、巨噬细胞等释放细胞因子可促进局部炎性反应，这些变化总效应是激活伤害性传入纤维的神经瘤向背根神经节和脊髓背角自发性放电。 由于神经病理性疼痛与损伤诱导的局部炎性反应密切相关，因而早期使用激素和非甾类抗炎药似乎是合理的想法。但甲强龙减少急性炎症反应导致的神经变性效果并不明显，在预防发生慢性疼痛方面也仅有部分疗效。在动物模型中整合素抗体能阻止白细胞聚集和炎症反应发生，但在临床的作用仍不明确。同样早期给予抗风湿药物是否可以减轻其后神经病理性疼痛的发生也有待进一步证实。
4、神经生长因子（NGF）与炎性反应相关，糖尿病后神经痛与 NGF 缺乏有关，在此种情况下使用 NGF 可能有镇痛效应。 神经病理性疼痛常伴有离子通道改变，是使用钠通道阻滞剂卡马西平和苯妥英钠的理论基础，这些药物常被用于三叉神经痛的治疗。 近年来钾离子通道在神经病理性疼痛的治疗也受到重视，增强钾通道的活性能够增加膜电位的负电荷而降低膜兴奋性。核苷酸门控离子通道的特异性抑制剂能够降低超极化阳离子（IH）电流而能减轻大鼠神经病理性疼痛，但在临床上因可能引起心动过缓和效能偏低而受到限制。辣椒素受体激动剂如辣椒素和神经元脱敏剂 resiniferatoxin 对神经病理性疼痛也有一定效果。 二、治疗靶点二
5、：脊髓背角兴奋性神经元增加 外周神经元的异位放电不引起疼痛，长期存在还导致脊髓背角感觉神经元的兴奋性持续升高。已确定的改变包括：1.氨基丁酸能抑制作用的减弱和离子门控通道的改变，包括NMDA 受体通道电流的增加，N 型钙通道表达上调，钠通道 亚单位表达改变；2.RAS-MAPK 信号传导途径激活；3.P 物质的释放增加，研究表明预先使用 NK1 拮抗剂能减少外周神经损伤所引起的兴奋性改变，但对神经病理性疼痛却无治疗作用；4.其他神经肽、神经营养因子和激酶也与神经病理性疼痛发生有关。 神经生长因子和神经肽的拮抗剂可能预防神经病理性疼痛的发生。在外周损伤动物模型中早期使用 NK1 拮抗剂能减轻疼痛
6、的严重程度。 抗癫痫药能降低脊髓背角神经元兴奋性，拉莫三嗪对此有一定作用。瑞替加滨通过开放钾通道也能减轻神经损伤导致的疼痛。 由于 N 型和 L 型钙通道上调与神经病理性疼痛相关，因而作用在此两通道的药物已成功应用于临床。Ziconotide 是 N 类钙通道阻滞剂，钙通道位于脊髓背角表层（I 和 II 层）初级伤害性传入神经（A 和 C）上。该通道被阻滞后导致传入神经末梢的传导被阻滞，从而减轻疼痛。作为鞘内镇痛药物，该药已被列入吗啡，布比卡因，可乐定，育亨宾后的第五线治疗顽固性慢性痛包括癌痛和糖尿病神经痛的重要药物。 作用在 2钙通道亚单位的加巴喷丁和普加巴林也是抗惊厥药，已证明对带状疱疹后
7、遗痛，糖尿病神经痛，三叉神经痛有确切效果，加巴喷丁用于抑制阿片类药物产生的疼痛过敏也可能有一定效果。 三、治疗靶点三：GABA 抑制的增强 疼痛的集中现象与脊髓后角胶状质中的抑制性 GABA 能作用减弱有关。抑制作用的减弱导致脊髓丘脑束冲动作用增加。 GABAB 受体激动药巴氯芬鞘内应用对神经病理性疼痛有一定作用。至于全身应用是否可达到脊髓的有效浓度仍有疑问。苯甲二氮卓类药物如咪唑安定鞘内应用也表现出部分镇痛作用。拟 GABA 抗惊厥药如丙戊酸临床效果与钠通道阻滞剂类似。 四、治疗靶点四：脊髓情感机制 脊髓丘脑束活动增强，丘脑和高级神经元兴奋性改变表现为对疼痛的情绪和情感改变。脊髓腹外侧区和大
8、脑导水管周围灰质调节下行性通路对脊髓伤害性刺激也有抑制作用。 神经病理性疼痛患者常有抑郁，而抑郁也可加重对痛觉的知觉。但临床上即使无抑郁症的慢性疼痛患者使用抗抑郁药仍可得到良好的辅助镇痛效果，而且在服用抗抑郁药的过程中，在未达到抗抑郁效果前已达到镇痛治疗作用。三环类抗抑郁药阿咪替林仍是经典的用于慢性疼痛的抗抑郁药，杜路克辛（duluxine ）对糖尿病后遗痛有良好效果，而且无三环类抗抑郁药的副作用，5-HT1A 受体激动药也有较好止痛效应，可能与激活下行疼痛通路所释放的 5-HT3 受体有关。但选择性 5-HT3 重吸收抑制剂，如氟西汀、多虑平在神经病理性疼痛的治疗并不十分有效。 五、治疗靶点
9、五：自主神经改变 外周交感神经兴奋变化和神经病理性疼痛有关。损伤部位形成的神经瘤中生长的交感神经纤维，皮肤交感神经纤维支配的改变，都对背根神经节有影响。因此交感神经系统改变与交感性疼痛及复杂性区域疼痛综合症有关。 使用 2-肾上腺素受体激动剂可乐定有明确的治疗神经病理性疼痛的效应，鞘内注射与突触前受体相结合阻止周围神经儿茶酚胺和背角的神经递质释放效果更为显著。交感神经封闭如以及神经的封闭或使用长效 2-肾上腺素受体阻滞剂可以减少交感神经与感觉神经之间相互作用，但由于有血压下降、困倦、腹泻等副作用使用受到限制。 六、治疗靶点六：脊髓肽能机制 外周神经损伤改变了脊髓和外周神经的神经肽及其受体水平。
10、内源性或外源性阿片物质，神经肽 Y 和生长抑素都具有调节脊髓痛觉通路的能力。 临床上使用阿片类物质治疗伤害性疼痛有很好的效果，但对神经病理性疼痛仅在大剂量使用时取得一定疗效，既作用在阿片受体又作用在兴奋性氨基酸受体的美沙酮对阿片耐受的患者有良好的镇痛和节阿片作用。研究发现在离断的背根神经元上 受体对 N 型的 Ica 通道的抑制作用减弱，而孤啡肽受体（ORL1）的作用得到了增强，提示孤啡肽受体激动剂可以保持镇痛作用。神经肽 Y 对离断的神经作用与孤啡肽一样可以得到增强，故神经肽 Y激动剂也可能是一种潜在的抗伤害药物。在背根神经节神经元上发现了一类新受体感觉特异性的 G 蛋白配对受体 SNSRs
11、 能够被从前脑啡肽 A 来的肽片断所激活，故激活 SNSRs的药物也许对神经病理性疼痛有效。 此外血管活性肠肽拮抗剂也可能在神经病理性疼痛中具有作用。 七、治疗靶点七：脊髓兴奋性氨基酸受体 在神经病理性疼痛中常出现“上发条”现象，即由持续的、重复的 C 纤维刺激所产生的递增的、低频率依赖的兴奋性增高，其时程仅持续数秒至数分钟。有时也出现长时程增强作用，是由高频刺激引起的长时间兴奋性增高。 “上发条”现象反映了 GABA 能作用减弱和 NMDA 受体的激活， “上发条”现象存在并不是长时程集中作用的必要条件，仅发生于固定模式刺激的 C 纤维细胞。 NMDA 受体功能上调是神经损伤早期结果，实验表
12、明在炎症发生后 2 天即能观察脊髓兴奋性氨基酸受体改变，这意味着 NMDA 受体拮抗剂在神经病理性疼痛的治疗意义。氯胺酮、美沙酮和右美沙酚是国内批准使用的三种兴奋性氨基酸受体拮抗剂，对神经病理性有良好的效果，至于氯胺酮的副作用则应使用少量的苯二氮卓类药物或氟哌啶醇来对抗。 八、治疗靶点八：脑和脊髓的下行性抑制通路 脑和脊髓中存在着大量的抑制性肽类物质可减轻或消除疼痛的上行性传导。内源性阿片肽，肾上腺素能和 5-羟色胺能物质都能抑制伤害性刺激的传导。曲马多是典型的抑制上行性传导的药物。对乙酰氨基酚是主要作用于中枢的环氧化酶抑制药，也可发挥中枢性镇痛作用。目前临床上使用较少的作用于缓激肽的神经妥乐平或高乌甲素在神经病理性疼痛的治疗地位仍不明确。 综上所述，目前尚无治疗神经病理性疼痛的灵药或万能药，药物、心理治疗、物理治疗、微创治疗等多种方法治疗仍是目前最主要的治疗手段，但随着对疼痛的分子机制进一步认识和基因治疗学的进步，神经病理性疼痛的药物治疗必将有长足的发展。 (北京大学第三医院 李民 译 吴新民 校)
