1、盐酸普鲁卡因,Procaine Hydrochloride 盐酸奴佛卡因,结构与命名,4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐 4-Aminobenzoicacid 2-(diethylamino) ethyl ester monohydrochloride,Procaine 应用,至今仍为广泛使用的局部麻醉药具有良好的局部麻醉作用毒性低，无成瘾性用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法,发现,从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例,古柯树叶,1532年，人们发现秘鲁人咀嚼南美洲古柯树叶来止痛 19世纪中叶传入欧洲,可卡因,1860年Niemann从古柯树叶中
2、提取到一种生物碱，命名为Cocaine,可卡因局麻作用的发现,人们把从植物中分离出的碱性有机化合物统称为生物碱。 可卡因是一种兴奋性生物碱，曾实验用于接触吗啡成瘾性，但得到了悲剧性的结果，受试者又染上了可卡因的成瘾性。 发现服用可卡因使舌头麻木。 1884年Koller将其用于眼科手术。,可卡因的缺点,具有成瘾性及其它一些毒副反应致变态反应性组织刺激性及水溶液不稳定等 价格高 结构简化，寻找更好的局部麻醉药,第一阶段 寻找基本药效基团,托哌可卡因,托哌可卡因有局麻作用说明甲氧羰基非活性必须,可卡因,可卡因和托哌可卡因结构中四氢吡咯环打开，保留苯甲酸酯结构发现、-优卡因均有局麻作用说明爱康宁结构
3、非必须。,-优卡因,-优卡因,第二阶段 苯甲酸酯类化合物的研究,1890年首先证实对氨基苯甲酸酯（苯佐卡因）具有局麻作用,之后发现氨基羟基苯甲酸酯类有较强的局麻作用,如:,考虑到可卡因分子中叔胺的存在,合成了一系列氨基苯甲酸酰胺、氨代烷酸酯 ,终于在1904年发现了普鲁卡因,但此类化合物溶解度小，不能注射，盐酸盐酸性太强,也不能应用,第三阶段 构效关系的研究,构效关系,局麻药的化学结构类型较多，有酯、酰胺、酮、醚及氨基甲酸酯等类型，结构特异性较低。 大部分局部麻醉药的结构可以概括出此类药物的基本骨架由亲脂性部分(I)、中间联接链(II)和亲水性部分(III)三部分构成。,构效关系,亲脂性与亲水
4、性必须有一定的平衡,破坏这个平衡局麻作用将受严重影响。 局部麻醉药的结构特异性较低,其生物活性与化学结构间仍存在一定关系。,作用机制,局麻药分子在体液中存在两种形式：未解离的碱基和解离的阳离子， RNH+ RN + H+（阳离子） （碱基） 发挥作用的两种形式：两者都是必需的碱基脂溶性 穿透膜能力强（进入细胞内接近钠通道内口） 阳离子与膜受体结合阻Na+内流 （带负电）,Mechanism,主要影响动作电位，对静息电位无影响 在钠通道内口阻止钠离子的内流 在钠通道内侧的作用点是位于亚单位的第区的S6节段上的氨基酸残基 具有使用依赖性（use dependence) （频率依赖性）即神经组织受到
5、的刺激频率越高，开放的通道数目越多，受阻滞越明显，局麻作用越强,结构特点,构成酯的两部分,苯甲酸,氨基醇,4、普鲁卡因的制备,对硝基甲苯,重铬酸钠 或空气氧化,对硝基苯甲酸,二乙胺基乙醇,硝基卡因,普鲁卡因,直接酯化法,影响产率的是酯化反应第一步 惰性溶剂 二甲苯与聚酯化反应生成的水共沸而将水带出 寻找更好的酸 改进直接加酸法，比如酸载与陶土上进行催化,参考文献,药物化学第二版 尤启东主编ISN 987-7-122-03155-6 药理学第七版 朱依谆，殷明主编ISN 978-7-117-14403-2吴冬梅，霍彩霞，高乌恩，杨树平.直接酯化法合成盐酸普鲁卡因. 内蒙古医学院学报1997.19（4）:53,
