1、皮肤衰老机制及抗衰老研究进展发表时间：2010-8-2 16:16:16 来源：创新医学网推荐作者：赵俊超 作者单位：中国地质大学，湖北 武汉 430074【关键词】 衰老机制;皮肤 ;抗衰老研究皮肤是衰老过程中最易显露的器官，皮肤衰老主要表现为自然衰老和光老化两种形式1。近来随着各种边缘学科的飞速发展，人类对于衰老的认识已从整体水平推进到细胞分子水平2，关于衰老机制的研究已取得了很大进展，但是针对皮肤衰老机制的报道却很少。因此，本文从内源性生理衰老和外源性环境衰老两个角度出发，就当前有关皮肤衰老的主要机制和相应对策进行阐述，希望为抗衰老化妆品的开发提供参考。1 内源性生理衰老机制及对策内源性
2、生理衰老机制大体上包括细胞水平的衰老理论如自由基理论、遗传理论、线粒体理论、端粒理论等和器官水平的衰老理论如免疫衰退理论、神经内分泌损伤理论等3。1.1 自由基理论及清除过量自由基的对策自由基理论由英国学者 Harman 于 1956 年在美国原子能委员会上首次提出，并逐渐成为衰老理论中的核心理论之一4。其内容为：机体在正常代谢中会产生自由基，它参与机体的正常生理运行，体内的抗氧化防御系统维持着体内自由基的动态平衡。随着增龄，体内抗氧化系统功能衰退，抗氧化酶的活性不断降低，自由基过量积聚，发生清除障碍，引发体内氧化性不可逆损伤的积累，最终导致一系列衰老损伤。维持体内一定水平的抗氧化系统功能可延
3、缓机体衰老5。自由基过量积聚对皮肤的损伤主要表现在如下几个方面：对核酸的损伤：活性氧加成到碱基的双键中或从戊糖部分抽提氢，可破坏碱基生成嘧啶、嘌呤自由基，碱自由基相互结合或被过氧化，使碱基缺失甚至主链断裂，产生遗传突变。对蛋白质的损伤：活性氧与氨基酸或直接与蛋白质反应使多肽链断裂，促使皮肤中胶原、弹性蛋白和表皮生长因子受体蛋白受到自由基攻击产生交联变性，使皮肤变薄、起皱，弹性降低，细胞生长变缓。对糖的损伤：皮肤中的黏多糖透明质酸极易被活性氧解聚氧化为糖醛类产物，进而与 DNA、RNA、蛋白质发生进一步交联变性。对脂质的损伤：活性氧攻击生物膜上的不饱和脂肪酸(polyunsaturatedfat
4、ty acid，PUFA)引起膜通透性和硬度增加，胞内环境改变，形成多种脂质过氧化物及其代谢产物丙二醛(MDA)，MDA 是强效交联剂，易与蛋白质或核酸交联形成溶酶体无法消化的脂褐质(LPF),累积在皮肤结缔组织中形成老年斑6。开发有效的活性物质来清除体内积聚的有害自由基是抵抗衰老的有力手段，目前常用的具有抗氧化作用的活性原料有 3 类：生物制剂类，如超氧化物歧化酶(SOD)，谷胱甘肽过氧化酶(GSHPx) ，过氧化氢酶(CAT)，金属硫蛋白(MT)，木瓜巯基酶，辅酶 Q10 等。 天然中草药制剂类，如人参、丹参、银杏叶、绞股蓝、灵芝、鹿茸等中草药的提取液。化学合成、半合成制剂类，如人工合成的
5、各种抗氧化酶、抗氧化剂及其衍生物(VE、VA、VC、 胡萝卜素、辅酶 Q10)，尿素，2 巯基乙胺(2MEA) ，丁羟甲苯(BHT)，硒代蛋氨酸，抗交联的各种络合剂、螯合剂，清除脂褐质的氯酯醒、氯丙嗪、姜黄素、乳清酸镁等7。自由基理论因与其他理论有直接或间接的关系，受到众多实验的支持，得到国内外学者的公认，已成为衰老的代表理论，在抗衰老化妆品中的应用极其广泛。1.2 遗传理论及修复对策Hayflick 在 1961 年提出了遗传衰老理论。该理论认为生物成年以后，基因组内特定的遗传衰老程序启动，按时激活褪变过程，逐渐展开，最终导致衰老死亡8。此理论现取得一些细胞和分子生物学的实验依据：随着年龄增
6、长，修饰基因逐渐丧失，如 DNA 甲基化的减少，端粒的缩短，自体磷酸化阻碍等。DNA 自我修复功能出现障碍。基因调控出现异常，如 Spiering 在皮肤成纤维细胞的培养物中发现了 DNA 合成抑制因子，它通过抑制细胞 DNA 的合成引起细胞复制速度减慢老化9。近来研究发现利用生物技术把活性 DNA 导入衰老细胞中，弥补衰老细胞遗传基因的不足，是探索修复肌肤遗传衰老的新方向。此外，许多中草药也具有一定的 DNA 修复功能，如枸杞子、人参、三七、刺五加、五味子等具有遗传基因修复功能的天然中草药成分。1.3 线粒体损伤理论及修复对策1989 年 Linnane 等提出线粒体衰老理论，认为线粒体的氧
7、化损伤导致基因突变是人体衰老与退行性疾病的主要原因10。线粒体是机体有氧呼吸的主要细胞器，存在于真核细胞内。吸入机体的氧气 95%以上在线粒体中经呼吸链被还原成水，还有 1%4%的氧气通过另一途径生成活性氧。由于线粒体是机体内活性氧的主要来源，所以线粒体膜上的脂质、膜内的各种酶和基质中的线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)极易受到活性氧的攻击而变性，造成膜流动性、弹性降低，导致细胞破裂。并且 mtDNA 没有保护蛋白，缺乏修复和校正系统，损伤不能及时修复11。mtDNA 损伤时，氧化磷酸化会被抑制，导致电子传递方向改变而进入活性氧的生成途径，氧化压力升高，形成自由基聚
8、集及线粒体损伤的恶性循环，最后导致能量产生减少，细胞凋亡。因此，降低机体内的活性氧水平，增强 mtDNA 自我修复能力是有效抵抗线粒体衰老损伤的最佳对策。如前所述的抗氧化酶及辅酶、抗氧化剂和能够修复DNA 损伤的天然产物，是可以选择的活性原料。1.4 端粒衰老理论及延缓对策1991 年 Harley 提出端粒衰老假说，认为生物的遗传基因通过端粒程序决定细胞分裂的次数，随着细胞分裂端粒逐渐缩短，短至一定程度则启动停止分裂信号，正常的体细胞即开始衰老死亡12。端粒是位于真核生物染色体 DNA3末端的帽状结构，由组蛋白与 220 kb的核苷酸高度重复片段(TTAGGG)n 构成，其功能是保证 DNA
9、 结构在复制过程中的完整性和稳定性，防止核酸外切酶对 DNA 的降解，进而防止染色体丢失、融合和重组。正常体细胞每分裂 1 次，端粒会丢失 50200 个碱基对(bp)，当端粒缩短到 2 0004 000 bp 时，正常人的双倍体细胞就不能再进行分裂，细胞开始凋亡。把活性端粒酶导入衰老细胞中或激活衰老细胞中的端粒酶活性，是探索对抗端粒衰老的最有效途径，目前这类生物制剂仍在研究开发之中。通过促进细胞分化增殖延缓端粒衰老，是目前常用的方法，可以选择的活性原料有：生物制剂类：表皮生长因子(EGF)、胎盘提取液、低聚多肽 (如缩氨酸、肌肽、胸腺五肽)等。天然中草药制剂类：如何首乌、罗布麻、黄精、珍珠、
10、玉竹、银耳等。化学合成、半合成制剂类：、 羟基酸、维甲酸及其衍生物、多不饱和脂肪酸(DHA、 EPA)等。这类原料在化妆品中的应用广泛程度仅次于抗氧化剂13。1.5 免疫功能减退理论及对策免疫功能减退理论最早由 Walford 在 20 世纪 60 年代提出，认为免疫系统有随增龄变化的特点，从根本上参与正常脊椎动物的老化，是老化过程中的调理装置。衰老时免疫功能逐渐衰退，主要表现在两个方面：正常免疫功能减退：胸腺萎缩、纤维化，胸腺素分泌下降，免疫细胞减少，比例失调，免疫应答阻滞，细胞免疫功能下降。自身免疫反应增强：体液免疫功能紊乱，机体对抗外来性抗原能力下降，而对抗自身细胞的能力提高。给衰老机体
11、注入胸腺素或健康机体的免疫细胞，是预防和推迟正常免疫功能衰退的一项重要途径。此外，许多中草药具有多方面多环节调节免疫功能的作用：黄芪、灵芝、香菇、银耳、党参等含有丰富的植物多糖，能增强抗体形成免疫细胞，促进吞噬细胞功能。野玫瑰根能增加外周血淋巴细胞绝对值，提高抗体生成细胞的光密度(OD)值。人参皂甙能促进老年人淋巴细胞的增殖与分化，促使 IL2受体增加。大蒜素能明显增强小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能，促进小鼠 T 细胞转化及增强自然杀伤(NK)细胞活性。眼镜蛇畜因子能使外周血管白细胞吞噬和黏附功能显著升高等14。1.6 神经内分泌功能减退理论及对策神经内分泌系统功能减退理论由 Finch 于 197
12、6 年提出，认为衰老时神经元及相关激素的功能变化导致或调控着全身功能的退行性变化3。主要表现为：激素降解率降低，通过反馈作用引起激素分泌减少。内分泌腺分泌的激素原发性减少。激素受体数量减少且敏感性降低。内分泌系统在调节酶合成方面功能衰退。利用活性原料激活神经内分泌系统的各环节功能或补充体内日益下降的激素水平，是抵抗神经内分泌衰退的有效途径。可以选择的活性原料有：生物制剂类：天然动植物激素，如褪黑素(Melatonin，MT)、植物雌激素等。植物雌激素是来源于植物种子中的一种弱雌激素，可以刺激表皮细胞增生及成纤维细胞产生胶原蛋白和透明质酸，避免了动物激素对人体的不良反应，近来在化妆品中应用较广，
13、如植物激素葛根异黄酮。天然中草药制剂类：如巴戟天、仙茅、淫羊藿、刺五加等能促进肾上腺皮质功能，使已增生或萎缩的垂体、肾上腺恢复正常;人参、何首乌、冬虫夏草、灵芝等具有兴奋垂体 肾上腺皮质轴功能; 鹿茸、淫羊藿、菟丝子、海狗肾等可以调节垂体 性腺功能13。化学合成、半合成制剂类：脱氢表雄酮、氢麦角碱、盐酸罂粟碱等。2 外源性环境衰老机制及其对策近来关于紫外线引起肌肤光老化的结论已被广泛接受。紫外线按波长可划分为短波紫外线(UVC，100280 nm)、中波紫外线(UVB，280320 nm)和长波紫外线(UVA ，320 400 nm) 。经过大气层时，由于臭氧层的存在，UVC 和大部分UVB
14、几乎全部被臭氧吸收，到达地面的 UVB 只占 3%,但是 UVB 波长短，能量大，对皮肤损害严重，可引起炎症浸润，诱导迟发型超敏反应(DTH)抑制和郎氏细胞佐细胞功能下降，浸润的单核巨噬细胞及中性粒细胞可导致组织溶解酶的释放，使皮肤表皮细胞内的核酸或蛋白质变性，发生急性皮炎、日光晒焦、滞后色素沉着、弹性组织变性和 DNA 合成异常等。而 UVA 占地表 UV 辐射的 97%，且穿透力极强，其中 35%50%能够到达真皮层，照射诱导人皮肤角脘细胞 Colo16 S 期阻滞及细胞凋亡，并且抑制 Bcl2 和 Brn3a 基因的表达，使自发永生化角质形成细胞 (HaCaT 细胞)凋亡，透明质酸量下降
15、及成纤维细胞损伤，并影响型胶原形成，型胶原相对增加，最终导致成熟胶原束减少，皮肤松弛。UVA 还会氧化表皮中的还原黑色素而直接晒黑皮肤。近来研究发现，UVA 可扩大或协同 UVB的光老化作用，而且诱发 DNA 损伤的程度比 UVB 严重。此外，过量照射 UV 也会损害人体抗氧化系统、免疫调节系统和保湿系统，激发体内其他多种衰老机制15，16。防晒是预防紫外线对人体造成损害的重要措施。防晒剂是防晒化妆品中起防晒作用的关键物质，按防护作用机制可分为物理防晒剂、化学吸收剂和天然防晒剂7。物理防晒剂又叫紫外线屏蔽剂，主要是指一些矿物颗粒，包括氧化锌(ZnO)、二氧化钛(TiO2) 、滑石粉、氧化钴等，
16、以纳米级最好，其重要的特性是对可见光具有极高的穿透性，可以反射或散射紫外线，防晒谱广，耐受性好。如加入 TiO2、ZnO 等无机粉体减少化学防晒剂对皮肤的刺激性。而紫外线吸收剂是一类化学合成物，可吸收某一波段的 UVA 和 UVB，其原理是利用化学结构中的双键(特别是苯环)结构吸收紫外辐射，再把这种辐射转化为对人体没有损害的热能散发出去。可以选择的原料有对氨基苯甲酸(PABA)及其衍生物、二苯甲酰甲烷及其衍生物、邻氨基苯甲酸及其衍生物、肉桂酸及其衍生物、水杨酸及其衍生物和樟脑类衍生物。目前市场上的防晒产品 80%以上是采用物理和化学防晒共同作用的结果。临床还发现一些天然动植物成分如芦荟、海藻、
17、甲壳素、沙棘、黄芪、银杏也具有吸收紫外线的功能。此外还可以采用添加抗氧剂、维甲酸类药物或物理治疗等方法来对抗光老化。现代抗衰老对策的研究，首要目的在于加深和完善机体内原本存在的抗衰老机制，同时加强外源性抗衰老物质的投入以补充机体内抗衰老机制的不足。但是针对某一机制所产生的一类原料只能解决衰老的某一环节问题，皮肤衰老是多种机制同时参与的一种复杂的多因素过程，不能用单一的理论来解决所有的衰老现象。因此延缓衰老是一项综合性复杂工程，今后我们要更多的从整体和平衡的角度出发，多角度多层次地研究皮肤衰老的机制，才能开发出更安全、高效的抗衰老活性物质。这也是未来抗衰老化妆品开发的主流方向。【参考文献】1 F
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