1、 分类号基：垫 单位代码： 学 号： 回馨种太参医学硕士专业学位论文（临床医学研究生）题 目：多巴反应性肌张力障碍的临床分析报告釉 论文课题起止时间：论文完成时间：垒垒生量旦二鲤查生墨月笾生垒旦指导教师签名：，鱼么中国医科大学研究生学位论文独创性声明本人申明所呈交的学位论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得我校或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切
2、相关责任。论文作者签名：塞窒 日期：亡竺！ 聋！璺牛目中国医科大学研究生学位论文版权使用授权书本人完全了解中国医科大学有关保护知识产权的规定，即：研究生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属中国医科大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为中国医科大学，且导师为通讯作者，通讯作者单位亦署名为中国医科大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内容（保密内容除外），以采用影印、缩印或其他手段保存论文。论文作者签名：奎窒日期：业占釜目！ 目耋蔷警窭：篓；拿挚雪善薹冀毳鎏霎妻羹雾羹蓁囊螽鏊薹霪霎？羹篓蓁耋
3、囊蓠裂拿羲萋霹甄掣批型鬣霪型羹嚣咎；：囊量雾彗豇 剿驰型刀黪随猩鬻旧誓离婆霪薹差螋翼萋茔鬻醚婪！蒌攀囊霎茹羹熏溜缘诣囊，婴鸶引曼二囊：主主墓喜咝孺雠躔强当副蔓例雾茎茎毫垂耋薹蠢薹霪聱爱孺年龄羹；蠢蠢季治囊窬售鎏基霉蒌攀越簦鸪刁越拍薪。囊；茎薹喜互例丛善翅型羹蠢赣！。蟹褥霪篡科霪强蚕黼羹菩羹灿姒鲥必剐器瞻嬉骂型坚鳃萼婚珲疆：蠹；蚕蚕差娶釜奏蒌蠹越鞠霎萋糯秘陴夔班必鼬鼋菱蒌羹氚篓型坠盈冀螋需豁喜二粉墨翌拦榔翱型拿蠢 盎前氆塑季董兽囊轲 蒌黜筮橐蒸牲墼覆謦蜃钟 圊萝薹！变主姜耋；量曼例喜查牦墼管遄旋；酽黟 ；窖 目 萋。，妻耄。妻萋薹一，。蠢。二 主 。抛；鹳萋戛；每；誊？日且： 蔓喜 ￥ 瓶甥 蟊
4、，；一；塞冒孽。？。；？；茎 、 （） 丘 ， ， 劬 （ ） ， 多巴反应性肌张力障碍的临床分析报告刖 吾多巴反应性肌张力障碍（ ，），又称伴有明显昼间波动的遗传性进行性肌张力障碍（ 酽，）或病，是一种运动障碍性疾病，本病较罕见，据估计，日本和英国的发病率为万，在儿童和青少年的原发性肌张力障碍中，有为，国内目前尚无关于该病发病率的报道。同时，该病也是运动障碍性疾病中为数不多的可治疗性疾病。早期确诊，正确治疗可避免由于长期肌张力障碍导致的畸形，提高生活质量。因为该病较为少见，且预后良好，笔者将年我院神经内科门诊及病房收治的例患者的临床资料进行回顾性分析，并结合近年国外的相关文献，对本病进行探讨
5、。临床资料（）临床表现、查体及辅助检查：病例患者女性，岁。因 “波动性四肢僵直年，加重半个月 ”入我院神经内科治疗。年前无明显诱因出现左下肢僵硬，行走缓慢，年后右下肢僵硬，行走缓慢，年前出现左上肢僵硬，左手屈伸费力，个月前右上肢僵硬，并双下肢加重，行走困难，半个月前症状明显加重，基本不能活动，上述症状与睡眠明显相关，清晨睡醒后小时内症状基本消失，白天逐渐加重，晚间睡眠前最重，睡眠后症状消失。否认家族遗传病史。入院查体：神志清楚，言语流利，四肢肌力级，肌张力铅管样增高，四肢腱反射正常，征（：一，：一）。辅助检查：头 ：未见异常。颈 ： 、椎间盘突出，肌电图：未见异常。血尿便常规及风湿系列，肿瘤系
6、列，甲功及血离子均正常。病例患者女，岁。主诉：进行生走路不稳、活动困难年。该患岁半开始左腿高抬、划圈，走路不稳，个月后缓解，左脚挛缩。睡眠后症状消失，运动后加重，睡眠后腿肌张力消失，近年走路费力，逐渐不能站立。近年说话困难，近年来吞咽困难，饮水呛咳。否认家族遗传病史。查体：神志清楚，言语含糊，四肢肌张力增高，腱反射亢进，四肢痉挛（挛缩），四肢肌肉萎缩明显，征（：一，：一）。辅助检查：血尿便常规及生化检查均未见异常，头 示：小脑萎缩，腰：未见异常。病例患者女性，岁。以 “言语不清年，加重伴舌及四肢不自主震颤年 ”为主诉入我院神经内科治疗。年初无明显诱因出现说话困难，吐字不清，伴舌颤，易出汗，易怒
7、，无肢体活动障 碍，无发热，。同年月夜间因抽搐就诊于某医院，行动态检查诊断为 “癫痫 ”，年出现右上肢，左下肢不自主震颤，以后逐渐累及右下肢及左上肢。年月出现行走困难，向前倾。该患症状具有昼间波动性，晨轻暮重，月经期、心情紧张、疲劳时症状明显。否认家族遗传病史。入院查体：神志清楚，构音障碍，双眼水平眼震，双上下肢肌力级，肌张力增高，四肢腱反射亢进，（：一，：），双手指鼻试验正常。左足呈马蹄内翻畸形。辅助检查：头心：左颞叶脑萎缩，甲状腺超声：甲状腺未见异常，血尿便常规及风湿系列，肿瘤系列，甲功及血离子均正常。结 果以上例患者均为女性，发病年龄：岁，平均岁，治疗前病程：年，平均年，无遗传病病史，例
8、儿童期起病，例成年起病，均为慢性发病，病史中出现肢体肌张力障碍，活动困难，症状均呈晨轻暮重。体格检查：例均有四肢肌张力高，其中例腱反射亢进，例出现病理征阳性（见表）。辅助检查：血液生化检查均正常，其中例头检查发现脑萎缩。就诊后均给予小剂量美多巴治疗，剂量：次，每日 次，其中病例四肢僵硬症状完全消失，行走如常，其余例言语有所恢复，肌张力基本恢复正常，随访至今患者病情稳定，目前每天仍坚持服用美多巴，无副作用（见表）。表例患者临床表现表 随访情况调查表讨 论本病于年由等首先报道 【 】 ，年美国学者等总结一组对小剂量多巴制剂有明显疗效的肌张力障碍患者，并提出的概念，强调这组疾病的主要特点为左旋多巴对
9、其有显著的疗效，症状可无明显的晨轻暮重现象。该病是一种较为少见的遗传性运动障碍性疾病，按遗传方式不同，可分为： 常染色体显性遗传（，），其致病基因为编码三磷酸鸟苷（，）环化水解酶（ ，）的基因 ，年等发现基因定位一 。近年来证实， 基因有相当高的自发突变率，可以解释大约病例没有家族史，为散发的原因 【 】 ，到目前 。为止，已发现多种不同的 基因突变。 常染色体隐性遗传（ ，），其致病基因为编码酪氨酸羟化酶（ ，），年等证实基因定立 ”。该病多为常染色体显性遗传。研究表明的发病机制涉及多巴胺的合成，主要病因为活性下降到正常值的左右或以下，导致多巴眩合成障碍。近年来，对的生化及病理学研究发现 ：
10、黑质纹状体通路结构及黑质中多巴胺能神经元数目正常，但细胞色素减少；未见路易小体；脑脊液中多巴胺代谢产物水平下降；提示存在多巴合成障碍。进一步发现纹状体末梢中活性下降，致使多巴胺合成障碍，多巴胺能神经元中色素脱失。正电子发射扫描（）检查，发现纹状体他摄取量正常，提示该病多巴脱羧酶及多巴胺受体是正常的，由于神经元对多巴脱羧及贮存功能正常，因而对小剂量多巴有很好的反应且能持续数十年不发生运动波动。多于儿童期起病，发病年龄在岁，占儿童肌张力障碍的本组患者中例发病年龄分别为岁和岁。儿童起病者，多以下肢肌张力障碍为首发症状，患儿出现怪异步态、马蹄内翻足等，有时仅表现学走路较迟，易摔倒，随病情发展，肌张力异
11、常影响到其他肢体，甚至头颈部及身体中轴，出现痉挛性斜颈、扭转痉挛。患者可有肢体震颤、肌强直及自动征（）。成人起病者，以肢体不自主震颤、僵硬感等类似帕金森综合征表现多见，患者行动迟缓，易疲劳，肢体肌张力增高，腱反射亢进，病理征阳性 硼。本组报道的成人起病患者肢体僵硬为首发症状，临床表现符合上述特点。有文献报道患者症状有昼夜波动性 ，晨起或休息后减轻，下午或劳累后加重。而本文报道的例均存在晨轻暮重现象。左旋多巴制剂可使症状获得戏剧性改善，令患者恢复正常功能，且长期疗效恒定，无运动障碍及药效消退等症状波动现象，本组例患者应用美多巴后症状有不同程度的恢复，出院后口服至今，无明显副作用。以上三例患者具有
12、以下临床特点：无家族遗传史，慢性起病，病情进行性加重，四肢受累，肌张力增高，症状具波动性，晨轻暮重，服用小剂量美多巴有良好效果，疗效稳定，临床诊断明确。但是，其中两例儿童起病的患者头提示存在不同程度的脑萎缩，这在以往文献中未见报道，而脑萎缩与的发病是否存在某种联系？这些有待于进一步的研究。可能用于临床的一般辅助诊断方法包括：（）检测血单核细胞的 活性，但并非所有 基因突变都影，向 活性。（）患者脑脊液中生物蝶呤（）和新蝶呤浓度降低，但缺乏特异性。（）苯丙氨酸负荷试验（ ）以检测高苯丙氨酸血症。此外，正电子发射断层扫描示纹状体多巴摄取率基本正常，有别于帕金森病患者的明显降低。诊断标准： 儿童期发
13、病，生长发育正常，个别可成年后发病： 最先累及下肢的肌张力不全，伴或不伴帕金森病的表现和锥体束征； 症状呈昼间波动性； 有或没有阳性家族史； 长期小 剂量多巴制剂治疗有效。该病应与少年型帕金森病、脑性瘫痪、肝豆状核变性、家族性痉挛性截瘫等疾病鉴别。少年型帕金森病极少发生在岁以下儿童，检查示摄取量下降，长期应用多巴制剂需逐渐增加剂量，且易出现异动症、剂末恶化等副作用。脑性瘫痪常以肌张力异常增高及痉挛为主要特征，但常伴智力低下、惊厥及情绪障碍，症状无波动性，多巴制剂治疗无效。肝豆状核变性常伴肝脏损害及智力、精神异常，角膜可见 环。家族性痉挛性截瘫约的患者可出现痉挛性截瘫样表现，如双下肢反射活跃并伴
14、有拇趾强直性伸展，易误诊为家族性痉挛性截瘫，但是，患者青春期后一般无进展，这有别于痉挛性截瘫。在临床诊断困难时，应用小剂量多巴试验性治疗，收到持久稳定的效果是唯一有价值的鉴别诊断要点。如果左旋多巴用量达仍无效时，可排除本病诊断。总之，患者大多预后较好，对小剂量美多巴或抗帕金森药物均有良好效果 ，是锥体外系疾病中少数的可治疗性疾病，早期诊断可避免长期肌张力障碍所致的关节畸形，减轻患者的痛苦，提高生活质量。对于因长期肌张力障碍所致的脊柱、足部畸形，可采用器械康复、功能锻炼等综合性方法帮助恢复。 囊强。篓萋墓萋薹藿美霎器藿幕莲蓬攀时！融雾关文。鳓坠吾娶亟羹冀薹穰；兰萼！季誊嘈：耄二 ；警？薹薹；影囊
15、巨蓖雾鬈嶝臻镶接穗孳馏瑶！薹；三二蠹羹妻宰；枣；尊：耋享；雩葺！藜薯；篓蛾理酵薹蠹摧萋强弱静；譬。； 到霉要塞影羹舯塑薹参考文献， ， ， 口 ，： ， ， ，： 血 ， ， 叩 ，：一（） ， ， ， 【 ，： 匈 ， ， 工： ， ， ， ， ，： 州 ， ， 丘 抽 巧， ，：万新华，汤晓芙，李力波，多巴反应性肌张力障碍的临床特点临床神经病学杂志，（）：一李焰生，多巴反应性肌张力不全（附例报告）临床神经病学杂 多巴反应性肌张力障碍的研究进展多巴反应性肌张力障碍（ ，）是一种少见的好发于儿童或青少年的遗传性运动障碍疾病。临床表现为肌张力障碍、步态异常及旧金森样症候，症状多有明显的昼夜波动性
16、，且对小剂量多巴制剂有显著持久的疗效，长期服用无明显副作用。于年首先由报道，又称之为病，患病率约为万，男：女约为：。年等将该病命名为，本文就该病分子遗传学、发病机制临床特征等方面的最新研究进展进行综述。 的遗传学特点按遗传方式不同，分为： 常染色体显性遗传，）：其致病基因为编码三磷酸鸟苷环化水解酶（，）的基因；常染色体隐性遗传（ ，）：其致病基因为编码酪氨酸羟化酶（，）的基因。大多数患者呈常染色体显性遗传，少数呈常染色体隐性遗传，约有半数呈散发性 ”。为基因突变导致活性降低，由合成四氢生物蝶呤（，）的重要限速酶，可使三磷酸鸟苷转变成 水平少，是酪氨酸羟化酶（）的必需辅助因子，而是儿茶酚胺生物合
17、成过程中的限速酶，从而使得多巴胺的合成减少，多巴胺功能不足，导致肌张力障碍及帕金森症候群。可能与基因突变有关，一般病情较重，有高苯丙氨酸血症，可有类似痉挛性截瘫的表现。一的患者存在基因和基因突变。具有遗传异质性，约的 患者检测不到基因突变，而在突变分析研究中，基因突变率也不高，可能存在新的致病基因 ，。与基因为常染色体显性遗传，外显率不完全，其致病基因位于号染色体长臂，定位于区域，致病基因导致三磷酸鸟苷环化水解酶（ ）的活性部分降低，从而影响四氢生物嘌呤的合成，导致纹状体多巴胺功能不足。 不仅是合成途径的启始酶，还是它的限速酶， 又是芳香族氨基酸羟化酶（例如苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸羟化酶、色氨酸
18、羟化酶呻）的必需辅助因子，参与苯丙氨酸的代谢，丑：和参与合成重要的神经递质儿茶酚胺和一羟色胺，三者均是各自代谢途径的限速酶，因此， 的缺陷影响苯丙氨酸和单胺类神经递质的合成，参与它们的活性调节，为氨基酸单苯丙氨酸氧化酶和酪氨酸脱氢酶的重要共同代谢因子。在的所有外显子上均可发现突变，迄今在该基因的编码区（由个外显子 活性下降左右，可能的机制为突变型通过显阴性效应（窟）与野生型交互作用，引起野生型稳定性下降或降解加快，导致合成轻至中度不足 】 ；、和与的亲和力分别为： 。的部分下降一般只选择性影响与亲和力最低的，导致多巴胺合成不足；当严重衰竭时，、和均受影向，引起多巴胺，一羟色胺，一氧化氮合成不足
19、和苯丙氨酸合成障碍 【 ，。正常人的活性随年龄和昼夜变化而波动。其活性与年龄呈负相关，在儿童早期活性最高，随着年龄的增大，活性逐渐下降，但同时活性下降的速度也逐渐减慢，岁以前下降最快，随后逐渐减慢，在岁左右进入平台期 】 ，的昼夜节律性波动，在早晨最高，傍晚最低，但是，随着年龄的增长，活性的这种昼夜节律性波动幅度逐渐减低 】 。因此，的临床病程具有年龄依赖性，即多在岁后发病，以前进展较快，随后进展减慢，到岁左右病情相对稳定；同时，的症状和体征有昼夜波动性，即晨轻暮重现象。当活性完全丧失时，活性的年龄依赖性和昼夜节律性波动也随之消失。所以部分患者在婴幼儿期即可出现非常严重的临床表现，且症状观察不
20、到明显的晨轻暮重现象。 的临床特点绝大多数患者岁前患病，岁以前进展较快，随后进展减慢，岁左右病情相对稳定。少数成年期起病，国内报道最大的发病 年龄为岁。发病时几乎均累及下肢，儿童期起病者临床多以一侧下肢肌张力障碍为首发症状，可出现步态异常、走路不稳，行走时呈马蹄内翻足，走路时易摔倒；随着病情发展，下肢无力缓慢进展，肌张力障碍可影响到其他肢体。可有腱反射亢进、肌强直、肢体震颤，部分患者出现足趾强直性背屈，易误认为巴氏征（），用左旋多巴治疗后，这一假性病理征消失 【 ，。患者言语及智能一般不受累。成人起病者以帕金森病样表现多见，患者行动迟缓，表情及动作减少，肢体不自主震颤，肌张力增高，腱反射亢进，
21、病理征阳性。大部分患者症状有明显的昼夜波动性，晨轻暮重，但这种现象随年龄增长逐渐不明显。约的患者下肢表现为类似痉挛性截瘫的严重肌张力障碍。少数患者病程呈进展性，未经治疗者逐渐加重至持续性姿势异常和永久性挛缩，最终生活不能自理。小剂量多巴制剂（或）有显著持久的效果，无异动症及开关现象等副作用，且不需增大剂量。的实验室检查无特征性改变，头颅、及检查均正常。诊断依赖病史体征，目前多采用和的标准： 儿童期起病，成年期起病少见； 女性患者较多见； 临床表现以肌张力障碍为主，儿童期多以一侧下肢或始自足部的肌张力障碍、步态异常、震颤等为首发症状，成年发病者多以帕金森病样表现为首发症状； 症状多有明显的晨轻暮
22、重现象； 小剂量多巴制剂有明显疗效，长期服用无明显副作用； 有阳性家族史，大部分患者呈，少数呈，个别病例呈散发性； 如未经多巴制剂治疗，肌张力障碍在岁以前进展较 鍪鎏吾蓁薹囊薹萋薹菱；囊；墓孽善击窖；：； 羔； 囊薹毒薹 萋置至著星荤；董 薯喜霎善垂；薹每；曼毫； 强叠毒喜蘑；毒 ！誊 毒毳毒；：萋妻蓄亨主簧；羞冀簪三量；毫妻圣 霉墓董三毛 亟薹；叁 复薹墓一霄塞萼萎葺多；誉李善蠹妻矗墓；毫弓毒耄霉，蠢挈叁毫争 ； 耋耄甍毒；二嚣；堂誓，垂争至三摹 ；曼誉三每圭翥善皇爱垂 考善壬至童！堇！蠢？专薯要？专车宴亏 毒 荨掣主蔓？嚣；三主 ；星謦 薹警擎于毫萎 量譬瞢彗善封坠薯毒 毒引弱量毫霉亭亨耋
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25、三专王三霉薹董亨三 二葺； 萎雾；誓蕊彳季；警孝主至薹；囊墨皇； 薹孝萼焉 宝哥；毫葶鲁耋矗；舅至爱 皇毒荨毒孽霉萋；主毫萼害字尊主！垂 耋 羹霉霉誊篓芎专羔誊毒薹僵硬。 通常不影响患者的智能，部分发病时间较长而未得到及时正确治疗的患者可出现智力低下；而帕金森病患者年以上即可有不同程度的认知障碍。原发性肌张力障碍型和均多于儿童期发病，都有肌张力障碍，但前者对小剂量多巴反应差，且基因检查有助于二者的鉴别。患者青春期后一般无进展，无膀胱及直肠功能障碍，对多巴治疗有良好的反应有助于和家族性痉挛性截瘫鉴别。不存在认知功能障碍，无肝脏肿大及角膜 环，血清铜蓝蛋白及血清铜不降低，头颅无异常，肝脏超正常，有
26、助于鉴别肝豆状核变性 。是锥体外系疾病中为数不多的可治性疾病，早期诊治是提高患儿生活质量的关键。临床上，当患者步态和姿势异常，不能用锥体病变或小脑病变及帕金森病来解释时，应考虑的可能。一旦临床怀疑，应立即给予小剂量多巴制剂治疗，一般给予（或，症状即可迅速缓解，对于因长期肌张力障碍所致的脊柱、足部畸形，可采用器械康复、功能锻炼等综合方法帮助恢复。虽然目前对的研究已经日益深入，但仍有很多病例不能用现已发现的致病基因来解释，其病因和发机制有待进一步研究。 参考文献 日 啪 ，（ ）：一 ， ， ， 口 ，： ， ， ， ）哕 ，： ， ， ， ， ，（）： ， ） （ ），（ ）： ，： ，酬， ，（）： ， ， ：， ，： ， ， “ ， ： ， ， ，：旬 ， ，： ，： 锄锄， ， ， 锄 ，卜 ， ， ， 协 够 胁 ，（ ）：
