1、化学文献检索报告专业：应用化学姓名：刘庆学号：4114430038四氮唑乙酸第 1 页一、简要信息2、合成方法1、四氮唑乙酸类化合物具有抗菌、消炎以及植物生长调节等作用。四氮唑乙酸是生产青CAS 号 21732-17-2结构式 OHO NN英文名称 1H-Tetrazole-1-acetic acid英文同义词 CBI-BB ZERO/005907;Cefazolin Impurity;TIMTEC-BB SBB010148;TIMTEC-BB SBB007435;Tetranitrazoleacetic;SPECS AG-664/25040001;Tetrazol-1-acetic acid
2、;1-TETRAZOLE ACETIC ACID;TETRAZOLE-1-ACETIC ACID;1H-tetrazol acetic acid中文名称 四氮唑乙酸中文同义词 四唑乙酸;四氮唑乙酸;头孢唑啉杂质;1-四氮唑乙酸;四唑乙酸(TAA);1 氢-四唑-1-乙酸;1H-四唑-1-乙酸;四氮唑乙酸 (TAA);1H-四唑基-1-乙酸;头孢唑啉杂质(四氮唑乙酸)CBNumber CB5409231分子式 C3H4N4O2分子量 128.09物化性质白色晶体蒸汽压 1.73E-06mmHg at 25C沸点 381.1C at 760 mmHg闪点 184.3C熔点 127-129CEPA
3、化学物质信息 1H-Tetrazole-1-aceticacid(21732-17-2)CAS 数据库 21732-17-2(CAS DataBase Reference)用途 1、用于抗菌素类药物先锋霉素的生产。2、四氮唑乙酸是生产青霉素和头孢菌素的重要中间体,是生产头孢唑啉钠的重要原料，用作头孢唑啉的侧链安全信息危险品标志 Xi危险类别码 36/37/38-2安全说明 26-36/37/39-60-37-36危险品运输编号 407第 2 页霉素和头孢菌素的重要中间体,其合成方法有三种: (1)在三乙胺催化下由四氮唑与溴乙酸乙酯缩合再水解而得；(2)将叠氮化钠与异氰基乙酸乙酯环合、水解制备;
4、 NaCl +HOC523523ClH +Na52523 ONNNNCH2O2CH5 + HCO2H5NNNNCH2O2CH5NNNNCH2O2H +C2H5O(3)将叠氮乙酸乙酯与氰甲基乙酸乙酯环合、水解、脱羧制得。在上述的合成方法中,(1)中的原料四氮唑不容易得到;(2)中的原料异氰基乙酸乙酯较难得到且不稳定;(3)中的原料叠氮乙酸乙酯与氰甲基乙酸乙酯不容易得到。所以采用以下方法合成：2、采用由甘氨酸、叠氮化钠及原甲酸三乙酯等为原料的合成路线制备四氮唑乙酸（引用文献 2）(1)实验仪器与试剂甘氨酸,化学纯;叠氮化钠,分析纯;原甲酸乙酯，化学纯；乙酸,分析纯;乙醇,分析纯;盐酸,分析纯;乙酸
5、乙酯,分析纯;亚硝酸钠,分析纯;活性炭,工业品。HH- 1 水浴锅;JJ- 1 增力电动搅拌器;SPD-10A、LC- 10AT 高压液相色谱仪。(2)反应机理 3522)HC(O+ HNOH3C +-N-=- CO5222- 25322a+HOC=H Na+-Te3第 3 页（3）四氮唑乙酸的合成在装有温度计、回流冷凝器和搅拌器的 1000mL 三口烧瓶中,按一定投料比加入叠氮化钠、原甲酸三乙酯和乙酸,搅拌,水浴加热至 70 ,使固体完全溶解为无色透明液体,慢慢分批入甘氨酸,4h 加完。继续于 70反应 2h,反应液颜色变为黑红色。降温至 30 35 ,加入盐酸酸化,迅速产生白色沉淀,继续搅
6、拌 30min。反应物过滤,用少量乙醇洗涤滤饼,合并滤液和洗液后,于 3035滴加 25亚硝酸钠溶液,快速搅拌,至无大量气体产生,反应液颜色变为深黄色。加入适量活性炭,搅拌脱色1h,过滤,滤液颜色变为淡黄色。滤液于水浴中进行减压蒸馏,浓缩至原体积的四分之一,过滤除去析出的无机盐,残留物继续浓缩至几乎无蒸出物,趁热倒入烧杯,用少量水冲洗蒸发瓶,洗水与残留物合并,摇匀,于 0 5静置 6 8h,有晶体析出,过滤,得黄色四氮唑乙酸粗品。向四氮唑乙酸粗品中加入去离子水,在水浴中加热至 60 65 ,粗品溶解后加入活性炭,m(四氮唑乙酸粗品)m(去离子水)m(活性炭)= 110.3。在此温度下搅拌脱色3
7、0min,热过滤,滤液于 0 5静置析出晶体,过滤,得白色四氮唑乙酸晶体。当进行了 3 4 批次合成及脱色后,得到的结晶母液集中处理,减压蒸馏,再按上述方法脱色,得到白色四氮唑乙酸晶体。向白色四氮唑乙酸晶体中加入乙酸乙酯,m(四氮唑乙酸)m(乙酸乙酯)= 15 6,水浴加热至微沸,保持 1h,热过滤,滤液减压浓缩至原体积的四分之一,室温放置 2h,再于0 5冷却 4 6h,过滤,得到的白色晶体在 50进行真空干燥,得到四氮唑乙酸成品,及时密封保存。乙酸乙酯结晶母液可套用 4 5 次,蒸馏回收后的乙酸乙酯可重复使用。COOH-CH2-N =CH -NH -CH2-COOH +NH2CH2COOH
8、 HC(NH-CH2-COOH)3本文改为甘氨酸慢慢分批加入,在不同温度、不同甘氨酸加料时间的条件下考察了反应温及甘氨酸加料时间对产物收率的影响,结果见表 1。表 1 反应温度及甘氨酸加料时间对产物收率的影响甘氨酸加料时间/h反应温度/ 一次性加入 2 4 660 29.1 55.3 70.8 68.670 37.2 69.7 75.3 66.180 35.0 59.2 63.3 56.9反应条件:n(甘氨酸):n(叠氮化钠):n(原甲酸三乙酯)= 111. 4,甘氨酸 0. 5mol,乙酸 250mL,加完甘氨酸反应 2h。（4）工艺流程第 4 页三、合成优化（引用文献 3）1.溶剂对结晶的
9、影响溶剂产率/%溶剂 产率1 乙酸乙酯 62.02 乙酸乙酯-正己烷 含杂质3 水 63.04 异丙醇 51.05 乙酸乙酯 68.2从表中可以知,采用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂进行结晶,析出的固体含有杂质,颜色为深黄色,熔程长.故用乙酸乙酯-正己烷的混合溶剂结晶的方法不可行.采用水作重结晶溶剂,在冰水浴中,0.5 h 内就能析出晶体,但待结晶的固体必须先用乙酸乙酯萃取反应处理后的浓缩物,通过脱色处理,减压蒸除乙酸乙酯得到.与直接用乙酸乙酯作萃取溶剂并冷却结晶相比,用水重结晶,多了一步减压蒸馏,但产率并没有很大的提高,因此以水为溶剂进行重结晶,工艺上没有多大的意义.用异丙醇作重结晶溶剂,工艺与水
10、做溶剂一样,多一步减压蒸馏,而且产率较乙酸乙酯降低 10%.2.物料比对产率的影响 a注:aA:NH2CH2COOH,B:NaN3,C:HC(OC2H5)3;b 未通 N2;c 反应后混合物未加亚硝酸钠.从表知,采用理论摩尔比 111,所得的四氮唑乙酸产率并不高。采用比例 11.2 1,发现产率接近文献值(文献值 60.3%),继续提高叠氮化钠的比例,产率变化不大.考虑到由于原甲酸三乙酯反应活性较大,遇水和在加热的情况下易分解,在反应中增加了原甲酸三乙反应物摩尔比(A B C) 产量/g 产率/%111 174 51.111.21 203 59.511.51 207 60.511.51b 17
11、2 50.4121 166 48.6112 211 62.0112b 176 51.6112c 110 32.3113 208 61.111.52 118 34.613.02 105 30.8第 5 页酯的比例.当原甲酸三乙酯的摩尔数为甘氨酸的 2 倍时,产率达到最大值 62.0%,继续增加原甲酸三乙酯的量,产率基本不变.在甘氨酸和原甲酸三乙酯的摩尔比为 1 2 时,增加叠氮化钠的量,产率反而下降.结果表明,氮气保护下的反应混合物颜色较浅,且产率有 20%的提高.由此可知,反应混合物颜色变化是由于反应物被空气氧化形成副产物所致,造成产率下降.因此,反应应在氮气条件下进行,甘氨酸、叠氮化钠和原甲
12、酸三乙酯摩尔比的最佳值为 1 1 2.由于反应混合液中含有油状物,特别是甘氨酸的存在,产品很难析出,因此,在实验中将反应混合物用盐酸酸化后,加入适量的亚硝酸钠来除去甘氨酸.在加入亚硝酸钠后,发生剧烈反应,有氮气产生,同时产生二氧化氮而使气体呈红棕色.反应结束后,反应混合液颜色明显变浅,用活性炭脱色后,较没有加亚硝酸钠的滤液脱色后的颜色浅很多,滤液中的油状物消失,产品很容易析出,由此看出油状物的存在是由于甘氨酸的存在引起的.由于亚硝酸钠的加入,改善了结晶条件,产率达到大幅提高。3.应温度对产率的影响反应温度/ 产量/g 产率/%50 81 23.860 145 42.670 188 55.380
13、 211 62.090 106 60.5在 50 60 反应时,反应混合物的颜色较浅,并且最后滤液的颜色也比较容易脱去,但是反应不完全,四氮唑乙酸产率较低;随温度的升高,产率提高,并且在 80 时达到最大值,随着温度的进一步升高,其转化率反而下降了,因此可以得出此反应的最佳温度为 80。4.反应时间对产率的影响反应时间/h 产量/g 产率/%1 105 42.02 211 62.03 213 62.64 201 61.75 195 59.8从表可以知,反应时间达到 2 h 后,产率基本达到最高值,与反应 1 h 相比较,产率提高了 47%.随着反应时间的延长,产率基本上维持不变,故最佳反应时间
14、为 2 h.5.结论一步法制备四氮唑乙酸的最佳反应条件下为:氮气条件下,反应温度为 80 ;反应时间为 2 h;原料甘氨酸、叠氮化钠和原甲酸三乙酯的摩尔比为 1 12.反应完成后,加入亚硝酸钠除去未反应完的甘氨酸,使产物更易结晶.与乙酸乙酯/己烷、水和异丙醇比较,乙酸乙酯作为重结晶溶剂工艺简单,产品质量高.将乙酸乙酯母液循环使用,可以提高四氮唑乙酸的平均收率,但将母液循常结晶.第 6 页四、相关表征图谱1HNMR 核磁图谱四 氮 唑 乙 酸 （ 21732-17-2） 1HNMR核 磁 图 .gif第 7 页13CNMR 核磁图谱四 氮 唑 乙 酸 （ 21732-17-2） 13CNMR核
15、磁 图 .gif第 8 页质谱图四 氮 唑 乙 酸 质 谱 图.png红外图第 9 页3D 立体结构图四 氮 唑 乙 酸 （ 21732-17-2） IR1红 外 图 .gif第 10 页五、引用文献1.四氮唑乙酸的合成解从霞,于世涛,刘福胜2.甘氨酸法合成四氮唑乙酸的研究胡 波,鲁琳琳,王 灏,邢伶(山东省化工研究院,山东济南 250014)3.四氮唑乙酸的合成工艺优化尹传奇,刘 珺,余天柱(武汉工程大学绿色化工过程省部共建教育部重点实验室,湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室,湖北武汉 430074)4.Synthesis, Structure and Thermal Behavior
16、s of a Magnesium(II) Complex with Tetrazole-1-acetic Acid LI Zhi-Min ZHANG Tong-Lai ZHANG Guo-Tao YANG Li ZHOUZun-Ning ZHANG Jian-Guo(State Key Laboratory of Explosion Science and Technology, Beijing Institute of Technology, Beijing 100081, China)(The 42nd Institute of the Fourth Academy of CASC, Xi
17、angyang 441003, China)5.A lvt-type framework Cu2(tza)4ClO 44H2O derived from1H-tetrazole-1-acetic acid第 11 页Ma, L.； Peng, G.； Cai, J.-B.； Deng, H.； Zeller, M.Zeitschrift fur Anorganische und AllgemeineChemie2011, 637(6)6.Karaghiosoff, K.; Klapotke, T. M.; MiroSabate, C. Energetic silver salts with 5
18、-aminotetrazole ligands. Chemistry 2009, 15, 11641176.7.Lubomir J,augustinM.Method of preparing 1H-terazole-1-aceticacid, an intermediate for the semisyntheticcephalosporin antibiotic cefazolin P.CS: 259379,19898.S.J.Maronga,PWnukowski.Modeling of the three- domain fluidized- bed particulate coating process J.Chemical Engineering Science,1997,52(17):2915- 2925.
