1、医学遗传学,遗传的细胞学基础,本章节重点、难点,染色质与染色体 Lyon假说及染色体的剂量补偿效应,1. 染色质与染色体,染色质（chromatin）,染色体（Chromosome）,常染色质与异染色质,常染色质(euchromatin)：细胞间期核内纤维折叠盘曲程度小，分散度大，染色较浅且具有转录活性的染色质。,异染色质(heterochromatin)：细胞间期核内纤维折叠盘曲紧密，呈凝集状态，染色较深且没有转录活性的染色质。,1. 染色质与染色体,结构异染色质：在各类细胞的全部发育过程中都处于凝缩状态的染色质。大多位于着丝粒区和端粒区，不具有转录活性。,兼性异染色质：是指在特定细胞的某一
2、发育阶段所具有的凝缩状态的染色质。,1. 染色质与染色体,常染色质与异染色质,性染色质（sex chromatin）是性染色体（染色体和染色体）的异染色质在间期细胞核中显示出来的一种特殊结构。包括染色质和染色质。,2. 性染色质,2. 性染色质 2.1. 染色质,1949年，Barr在雌猫神经元细胞间期核发现一种浓缩小体，直径约为1m。,后来在其它雌性哺乳动物也发现这种显示性别差异的结构，称为Barr小体。,Lyon假说（Dr M. Lyon, 1961）,2. 性染色质 2.1. 染色质,三色玳瑁猫,三色玳瑁猫,2. 性染色质 2.1. 染色质,Lyon假说（Dr M. Lyon, 1961
3、）,雌性哺乳动物体内仅有一条X染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为染色质,染色体的剂量补偿 （dosage compensation）,2. 性染色质 2.1. 染色质,Lyon假说（Dr M. Lyon, 1961）,失活发生在胚胎早期(人胚第16天)，此前2条染色体都有活性,染色体的失活是随机的，但是是恒定的,雌性哺乳动物体内仅有一条X染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为染色质,2. 性染色质 2.1. 染色质,Lyon假说（Dr M. Lyon, 1961）,染色质（Y-chromatin）,正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，细胞核内出现
4、的一个强荧光小体。,2. 性染色质 2.2. 染色质,性染色体学说,性染色体在性别决定中起核心作用。,3. 人类性别决定的染色体机制,两条性染色体结构形态不同，染色体大一些,性染色体学说,3. 人类性别决定的染色体机制,女性核型为XX，男性核型为XY 男性决定后代性别,两条性染色体结构形态不同，染色体大一些,性染色体学说,3. 人类性别决定的染色体机制,本章节重点、难点,染色质与染色体 Lyon假说及染色体的剂量补偿效应,医学遗传学,遗传的分子基础,本章节重点、难点,真核基因的分子结构特征 遗传印迹 突变,1. 人类基因组的组成,基因组（Genome）,是指包含在一个生物体的DNA（部分病毒是
5、RNA）中的全部遗传信息。,1. 人类基因组的组成 1.1. 单一序列（unique sequence）,在基因组中只出现一次或少数几次，大多数编码蛋白质或酶类的基因即结构基因（structure gene）。,在基因组中有很多拷贝的DNA序列，有些与染色体的结构相关。,高度重复序列,中度重复序列,多基因家族,1. 人类基因组的组成 1.2. 重复序列（repetitive sequence）,高度重复序列由很短的碱基序列重复而成，长度2200 bp，重复次数106108。,1. 人类基因组的组成 1.2. 重复序列（repetitive sequence） 1.2.1. 高度重复序列,卫星D
6、NA（satellite DNA）,1. 人类基因组的组成 1.2. 重复序列（repetitive sequence） 1.2.1. 高度重复序列,小卫星DNA (minisatellite DNA),微卫星DNA (microsatellite DNA) or STR,1. 人类基因组的组成 1.2. 重复序列（repetitive sequence） 1.2.1. 高度重复序列,卫星DNA（satellite DNA）,反向重复序列（inverted repeat sequence）,1. 人类基因组的组成 1.2. 重复序列（repetitive sequence） 1.2.1. 高度
7、重复序列,卫星DNA（satellite DNA）,反向重复序列,回文序列（palindrome）,反向重复序列,反向重复序列,由长度3007000 bp的序列重复而成，重复次数102105。,短分散元件（SINE）：Alu 家族,长分散元件（LINE）：Kpn家族,1. 人类基因组的组成 1.2. 重复序列（repetitive sequence） 1.2.2. 中度重复序列,多基因家族（multigene family）是指由一个祖先基因经过重复和变异形成的一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。,1. 人类基因组的组成 1.2. 重复序列（repetitive sequence） 1.2
8、.3. 多基因家族,类型,由一个基因产生多次拷贝，具有几乎相同的顺序，成簇地排列在同一条染色体上，形成一个基因簇（gene cluster）。它们同时发挥作用，合成某些蛋白质。,1. 人类基因组的组成 1.2. 重复序列（repetitive sequence） 1.2.3. 多基因家族,类型,一个多基因家族的不同成员成簇地分布在几条染色体上，成员间序列有所不同，编码一组关系密切的蛋白质。,1. 人类基因组的组成 1.2. 重复序列（repetitive sequence） 1.2.3. 多基因家族,拟基因,拟基因（pseudogene）也称假基因，指在多基因家族中，某些不产生有功能的基因产的
9、成员，常用 表示。,1. 人类基因组的组成 1.2. 重复序列（repetitive sequence） 1.2.3. 多基因家族,断裂基因,绝大多数真核生物编码蛋白质的基因为断裂基因（split gene），即结构基因是不连续的，中间被不编码的插入序列隔开。,2. 真核基因的分子结构特征,断裂基因,2. 真核基因的分子结构特征,断裂基因,2. 真核基因的分子结构特征,侧翼序列,启动子,增强子,终止子,调控序列,DNA序列所携带的遗传信息，通过转录和翻译形成具有生物活性的蛋白质的过程。,3. 基因表达,一个特定基因的DNA双链分子中只有一条链带有遗传信息，称为编码链(coding strand
10、)，互补链称为反编码链(anticoding strand) 。,3. 基因表达 3.1. 转录,转录(transcription)：在RNA聚合酶的催化下，以DNA反编码链为模板，按照碱基互补配对原则，以dNTPs为原料合成RNA的过程。,3. 基因表达 3.1. 转录,mRNA的加工,核内异质RNA（hnRNA）,戴 帽,3. 基因表达 3.1. 转录,剪 接,加 尾,3. 基因表达 3.1. 转录,mRNA的加工,核内异质RNA（hnRNA）,戴 帽,遗传信息由mRNA的碱基序列转变为多肽链的氨基酸顺序的过程，称为翻译（translation）。翻译的过程就是细胞内蛋白质（多肽链）生物合
11、成的过程。,3. 基因表达 3.2. 翻译,3. 基因表达 3.3. RNA编辑及意义,RNA编辑（RNA editing）,一种与RNA剪接不同的RNA加工形式，能改变初始转录物的编码特性，即导致生成的mRNA分子在编码区的序列不同于它的DNA模板序列。,3. 基因表达 3.3. RNA编辑及意义,RNA编辑（RNA editing）,U的加入或删除 CU、AG或GA的碱基转换 CG 、GC或UA的碱基颠换,3. 基因表达 3.3. RNA编辑及意义,RNA编辑（RNA editing）,使mRNA具有转录活性 使mRNA能被通读 在转录物5端创造起始密码子AUG 可能与生物进化有关 RNA
12、编辑不偏离中心法则,不同性别的亲体传给子代的同一染色体或基因，当发生改变时可引起不同表型的现象，称为遗传印记(genetic imprinting)，也称为基因组印记(genomic imprinting)或亲代印记(parental imprinting)。,3. 基因表达 3.4. 遗传印记,父母双方的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异。,3. 基因表达 3.4. 遗传印记,印记区,3. 基因表达 3.4. 遗传印记,3. 基因表达 3.4. 遗传印记,印记区,Prader-Willi syndrome (PWS) & Angleman syndrome (AS),del(15q1
13、3),3. 基因表达 3.4. 遗传印记,Huntington病,3. 基因表达 3.4. 遗传印记,基因突变(gene mutation)：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。,突变基因(mutant gene)：基因突变后在原有基因座上出现的新基因。,4. 基因突变 4.1. 基因突变的概念,碱基替换（Base-pair Substitution）,指基因（或DNA链）中一个碱基对被另一个不同的碱基对所替换，为DNA分子中单个碱基的改变，即点突变（point mutation）。,4. 基因突变 4.2. 基因突变的分子机制,碱基替换（Base-pair Substitution）
14、,4. 基因突变 4.2. 基因突变的分子机制,转换(transition),颠换(tranversion),同义突变(same sense mutation),碱基替换（Base-pair Substitution）,4. 基因突变 4.2. 基因突变的分子机制,碱基替换（Base-pair Substitution）,4. 基因突变 4.2. 基因突变的分子机制,错义突变(missense mutation),碱基替换（Base-pair Substitution）,4. 基因突变 4.2. 基因突变的分子机制,无义突变(nonsense mutation),碱基替换（Base-pair
15、Substitution）,4. 基因突变 4.2. 基因突变的分子机制,终止密码突变(termination codon mutation),移码突变（frame shift mutation）,在DNA编码序列中插入或缺失一个或几个碱基对（不是3或3的倍数），造成突变点后的一系列编码发生移位错误。,4. 基因突变 4.2. 基因突变的分子机制,移码突变（frame shift mutation）,4. 基因突变 4.2. 基因突变的分子机制,密码子插入或缺失,在DNA编码序列中插入或缺失3个或3的倍数个碱基对，造成突变点处密码子的插入或缺失。,4. 基因突变 4.2. 基因突变的分子机制,
16、密码子插入或缺失,4. 基因突变 4.2. 基因突变的分子机制,由于基因组中脱氧三/二核苷酸串联重复拷贝数增加，且拷贝数的增加随着世代的传递不断扩增而导致的遗传病。,动态突变（dynamic mutation）,4. 基因突变 4.2. 基因突变的分子机制,动态突变（dynamic mutation）,4. 基因突变 4.2. 基因突变的分子机制,Fra X syndrome 5 - (CGG)n,n = 6 46; normal,n = 60 200; pre-mutation,n = 200 230; patient,动态突变（dynamic mutation）,4. 基因突变 4.2. 基因突变的分子机制,Huntington病,本章节重点、难点,真核基因的分子结构特征 遗传印迹 突变,
