1、产前 咨 询 及 产 前 诊 断,产前咨询,定义：针对各种高危因素，评估本次妊娠发生出生缺陷的风险，对父母进行解释，选择适宜的产前诊断方法，解释诊断结果及可能的妊娠结局。,遗传病家族史 不良妊娠史 唐氏筛查提示高风险用药史 不良接触史 感染 内科疾病,遗传病的种类：,1. 基因病：单基因遗传病：1）常染色体显性遗传病2）常染色体隐性遗传病3）性连锁遗传病 多基因遗传病2. 染色体病：1） 染色体数目异常2）染色体结构异常,（一）、常染色体显性遗传病,系谱特点:（1）致病基因在常色体上，遗传与性别无关，因此男女患病机会均等；（2）患者双亲之一常常是患者，且一般为杂合体发病。双亲无病时，子女一般均
2、不会发病，除非是由于发生新的基因突变。这种情况在一些突变率较高的病种是可以看到的。如：多发性神经纤维瘤。,（3）患者同胞中约有1/2也为患者（4）患者子女中有1/2发病，也可以说患者每 生育一胎都有1/2 的可能会生出该病患儿。（5）每代都可出现患者，即可见本病的连续传递。,举例：一个短指（趾）症的系谱,发病风险估计：,如图是一个HD舞蹈症的系谱，1患此病，1已40岁，表型正常，1已20岁，表型正常，问1将来是否会发生此病，发病风险性有多大？在这个系谱中，按遗传规律计算，1将来的发病风险为1/2，1的发病风险为1/21/2=1/4,（二）常染色体隐性遗传病,系谱特点,致病基因在常染色体上，因此
3、遗传与性别无关，男女患病机会均等。患者的双亲表型往往都正常，但均为致病基因的肯定携带者。患者同胞中，将有1/4患病。此外每个正常同胞各有2/3的概率为携带者。系谱中一般看不到连续传递，多为散发或隔代遗传。近亲婚配时，后代中发病风险增高。,在常染色体隐性遗传病中，为什么近亲婚配时，后代中的发病风险会增高呢？所谓近亲婚配是指在3-4代之内有共同祖先的两个个体之间的婚配由于这两个近亲配偶可能从共同祖先传来相同的基因。当其中一个是某种致病基因的携带者时，另一个很可能也是携带者，因此，他们生育时两个相同隐性基因相遇而生出患儿的机会必然要比随机婚配时要高。,如亲子、同胞之间某一基因相同的概率是1/2，称为
4、一级亲属。一个人同其祖父母、外祖父母、叔伯、姑舅、姨之间基因相同的概率为1/4，称为二级亲属。堂兄妹、表兄妹之间基因相同的概率为1/8，称为三级亲属。如果一个人是携带者，他的表妹有1/8的可能性和他相同。因此，生出遗传病患儿(aa)的风险是1/501/81/4=1/1600；如果是随机婚配时，生出遗传病患儿的风险是1/501/501/4=1/10000。所以表亲婚配是随机婚配的6.25 倍。,举例：一个苯丙酮尿症的系谱（咨询者上代有AR病患者）,如图所示，由于5为患者（aa），则1和3各有2/3的概率为携带者（Aa），1和2分别为2、3的子女，所以各有2/31/2=1/3的概率为携带者，他们婚
5、后生出苯丙酮尿症患儿的风险将是：1/31/31/4=1/36。如果1进行随机婚配，则生出苯丙酮尿症患儿的风险为1/31/651/4=1/780。,咨询者同代有常染色体隐性遗传病患者,图中，1为患者（aa），2有2/3的概率为携带者（Aa），为肯定是携带者，3是1的外甥，为携带者的概率为1/4。因此，2和3婚后生出苯丙酮尿症患儿的风险为2/31/41/4=1/24。如果2随机婚配，则生出患儿的风险为2/31/651/4=1/390。,（3）咨询者下一代有染色体隐性遗传病患者,图中为患者（aa），2是肯定携带者（Aa），3有1/2的概率为携带者。 3和4 是表兄妹，所以，她有1/8的概率为携带者。
6、婚后所生子女中，患苯丙酮尿症的风险将是：1/21/81/4=1/64假如3进行随机婚配，婚后所生子女中，患苯丙酮尿症的风险1/21/651/4=1/520,（三）X连锁隐性遗传病,如果一种致病基因位于X染色体上，且为隐性的，其所控制的疾病即称为X连锁隐性遗传（XLinked recessive inheritance,XR）病。X连锁遗传病绝大多数属于X连锁隐性遗传。常见的有红绿色盲 、血友病A、肌营养不良症、睾丸女性化综合症等。,系谱特点：, 群体中男性患者远多于女性患者，在一些致病基因频率低的病种系谱中往往只有男性患者 例如：甲型血友病，Duehenne 型肌营养不良（DMD）等。 双亲无
7、病时，儿子可能发病，女儿则不发病，儿子的致病基因来自携带者母亲。如果在一个家族中，这种病是散发的，那么很可能是母亲的生殖细胞突变的结果。 在非突变的家中，由于交叉遗传，患者的兄弟、外祖父、舅父、表兄弟、外甥中可能有本病患者，其他亲戚则不可能发病。,X连锁隐性遗传病发病风险估计,甲 型 血 友 病 的 系 谱 图,上图为一甲型血友病的系谱图，2的两个舅舅患血友病，问2所生几子患血友病风险有多大？按遗传规律计算，图1和2都已发病，表明患者的致病基因不是新生突变，而是由2传来，2为携带者，4是携带者的概率为1/2，2是携带者的概率为1/4，因此，1的发病风险为1/41/2=1/8。,（四）X连锁显性
8、遗传病,X连锁显性遗传病的系谱特点：,（1）女性患者多于男性患者，约呈2：1，但女性患者的病情常较轻 （2）患者双亲中，必有一方为本病患者 （3）女性患者的子女中，有1/2为患者；男性患者的后代中，女儿全都患病，儿子都正常。据此可与常染色体显性遗传病相区别。 （4）每代都可出现患者，可见连续传递。散发病例可能是新生突变所致。,不良妊娠史主要指反复流产 ， 死胎死产， 新生儿死亡。多见于染色体病。另外还有环境因素，母体疾病等。,染色体病是染色体数目或结构异常所致的疾病，主要分为：常染色体病、性染色体病、携带者。染色体病的发生率 流产胚胎占50%死产婴儿占8新生儿死亡中占6新生活婴占5-10一般人
9、群占5,常染色体综合征的表现:先天性非进行性的智力异常，生长发育迟缓，常伴有五官、四肢、内脏等方面的畸形。包括：单体综合征三体综合征部分单体综合征部分三体综合征,性染色体综合征：是由性染色体数目或结构异常所引起的疾病。共同的临床特征为： 性发育不全或两性畸形，有的患者仅表现出生值力下降，继发闭经智力稍差，行为异常等。,携带者：常有染色体结构异常但表型正常的个体，可分为易位和倒位两大类。临床表现有：流产、死胎、死产、新生儿死亡、生育畸形或智力低下儿等妊娠疾患。国内资料表明106对夫妻中就有一方为携带者。,母血生化筛查（优生筛查）是在妊娠1520周，根据母血清中AFP和HCG的值变化筛查胎儿可能患
10、21三体、18三体综合征或神经管畸形的风险。,唐氏筛查提示高风险,AFP0.75MoM21三体综合征 HCG2.5MoMuE3 0.6MoMAFP 0.75MoM18三体综合征 HCG 0.55MoMuE3 0.6MoM神经管畸形 AFP升高2.5MoM,注意事项,（1）筛查确诊 （2）适用于年龄小于35岁，孕1520周，单 胎 （3）知情同意 ：60筛出率，5假阳性率 （4）填写完整的资料：姓名、性别、年龄、体 重、末次月经、出生年月、合并症。 （5）抽取静脉血：空腹35ml （6）结果解释：低风险或高风险,通过遗传咨询：对所有实施产前诊断的孕妇都应进行如下工作：风险告知：签知情同意书时间选
11、择禁忌症的排除结果解释产后或引产后随访, 用药史,药物致畸分期 卵子期：全或无 胚胎期：致畸最关键阶段 胎儿期：不会引起结构上的畸形,用 药 原 则,除非药物的疗效明显大于对胎儿所产生的潜在危险，否则孕妇及哺乳妇女不宜用药若有可能，在怀孕的前三个月内应避免用任何药物药物对胎儿的作用可能与预期发生在母亲身上的药理作用不同禁止在孕期试验性用药,已知的致畸剂,ACE抑制剂a 酒精 氨喋呤 雄激素 白消安 酰胺咪嗪,阿维酯异维甲酸锂他巴唑氨甲喋呤,已知的致畸剂(续),四环素 丹那唑 三甲双酮 乙烯雌酚（DES） 2-n-丙基戊酸,青霉胺 二氯苯 苯妥英 香豆素 放射性碘 环磷酰胺,预防接种与妊娠,原则
12、上，妊娠期不进行任何预防接种但在疾病的爆发期，可接种细菌疫苗。 不建议在妊娠期间注射流感疫苗 妊娠期间接受风疹免疫不是终止妊娠的指征,常用的疫苗,活病毒疫苗：如麻疹、风疹、脊髓灰质炎等 灭活的细菌菌苗：如肺炎球菌、脑膜炎双球菌、伤寒杆菌、炭疽杆菌等类毒素：如破伤风类毒素免疫球蛋白：如乙肝、狂犬病、破伤风、水痘等,避孕措施,宫内避孕器明确增加了流产的危险性，妊娠3-6个月时对胎儿的危害更大 在妊娠前或妊娠过程中，口服避孕药不会增加胎儿流产率 （Simpson，2001）, 感染,TORCH T：弓形体 (toxoplasma)R：风疹病毒 (rubella virus)C：巨细胞病毒(cytom
13、egalo virus，CMV)H：单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSVO: 其他病毒,风疹病毒感染,概况：风疹病毒为RNA细小病毒，成人感染风疹临床表现不特异，1/4的风疹感染为亚临床，但病毒血症可感染胚胎及胎儿风疹病毒抗体IgG（）孕期再感染者，极少影响胎儿首次感染或无免疫力的患者在皮疹出现后1-2周或病毒血症发生后2-3周时抗体滴度达到高峰。,特异的IgM抗体峰值出现在7-10天，持续至皮疹出现后4周（美国妇产科学会，1992）。风疹的再感染可能引起短暂的IgM轻度升高。 风疹接触者建议不用免疫球蛋白。传播途径 经胎盘胎膜传播,对胎儿的影响：孕妇初次感染风疹可引
14、起胎儿先天感染。孕12周内：80%； 13-14周：54%； 中孕期：25% 孕晚期感染率很低。,临床表现：先天性风疹综合征 眼睛损伤：白内障、青光眼、小眼和其他畸形 心脏病：动脉导管未闭、间隔缺损和肺动脉狭窄 感觉神经性耳聋 中枢神经系统缺陷：包括脑膜脑炎，小头畸形胎儿生长受限，低体重， 血小板减少和贫血 肝炎、肝脾肿大和黄疸 慢性弥漫性间质性肺炎 骨骼生长障碍,诊断与产前诊断：风疹IgM测定，感染后很快上升，持续时间短 阳性为近期感染。IgG为既往感染。胎儿脐带血风疹病毒IgM测定 PCR法测定羊水病毒RNA,遗传咨询妊娠早期诊断风疹病毒感染应考虑终止妊娠。 孕晚期感染可给大剂量免疫球蛋白
15、。 先天性风疹病毒感染患儿可排毒一年。 风疹疫苗接种是最有效的预防措施。,巨细胞病毒感染,概况： 普遍存在的DNA疱疹病毒多数孕期感染是复发性的，很少引起明显的临床后遗症或造成先天感染传播途径 经胎盘传播为主，也可经宫颈上行感染,对胎儿的影响 新生儿巨细胞性包涵体病：患儿躯体小、肝脾肿大、黄疸、血小板减少、小头畸形、脉络膜视网膜炎、听觉及视觉损害和智力发育迟缓先天感染引起的某些重要缺陷：如听力的丧失,异常的智能指数,癫痫及行为问题一般到4 岁时才变得明显。,诊断与产前诊断超声、CT或MRI检测到小头畸形、心室肥大、颅内钙化或肠道高回声血清学检测：抗CMV-IgG阳性既往感染，滴度4倍升高表明活
16、动感染。我国孕妇CMV-IgG检出率为72%-98%抗体阳性仍有可能感染，不一定保护胎儿抗CMV-IgM阳性为近期感染但不一定是原发感染。 羊水病毒培养或脐静脉血检测IgM可对疑似原发感染者确诊,孕16-26周脐静脉穿刺取脐血：检测IgM,CMV-DNA 21周羊水穿刺PCR可以检测病毒DNA(胎儿20-21周才从尿中排病毒） 原发感染6个月后才能怀孕。确诊胎儿感染应终止妊娠。 阴道分离出病毒应剖宫产,弓形体感染,病原体是由一种叫刚地弓形虫的寄生虫引起，猫是终宿主。 传播途径： 进食受感染的生肉 接触感染的猫粪内的卵母细胞 胎儿经胎盘感染,对胎儿的影响 妊娠早期的感染胎儿受染率17%。引起发育
17、缺陷，流产 妊娠中期的感染胎儿受染率25%，导致颅内钙化脑积水。 妊娠晚期的感染胎儿受染率65%，导致视 网膜脉络膜炎，肝脾肿大，黄疸肺炎等新生儿感染。 母体免疫力对胎儿有保护作用,筛查： 除HIV感染的孕妇，不推荐常规筛查 孕前弓形体抗体IgG（），则该孕妇的胎儿没有先天性感染的危险性 近期感染IgM（），IgM（）可以持续存在数年，IgG滴度上升两倍即可诊为活动性感染或滴度极高，大于1：512可能表示近期或目前患病,大于1024为活动性感染。产前诊断： PCR羊水分析羊水弓形体DNA. 脐带血特异性IgM测定,治疗： 急性患者建议抗生素治疗，大环内酯类抗生素可能降低胎儿感染发生率,单纯疱疹
18、病毒感染,单纯疱疹病毒（HSV）通过母儿传播感染胎儿或新生儿导致先天性单纯疱疹感染。病毒常损害肝 肾上腺。毒素影响生长发育。单纯疱疹病毒为DNA病毒分为HSV-1,HSV-2两型。口唇和口腔感染常由HSV-1引起，生殖器感染多由HSV-2引起。,孕妇生殖器疱疹，可通过胎盘感染胎儿初发感染母婴传播率为20%-50%复发感染母婴传播率约0%-8%估计大多数新生儿感染是分娩过程中暴露于产道中的HSV所致。近分娩时初发感染经阴道感染率可达30%-50%。 分娩方式和破膜时间与新生儿感染有关。破膜4小时内剖宫产可大大降低新生儿感染率。,孕期原发感染：胎儿宫内发育迟缓和早产的危险性增加。胎儿先天性疱疹感染
19、可出现颅内钙化，小头畸形，小 眼，脉络膜视网膜炎，智力发育障碍，复发性皮肤疱疹等临床表现。原发感染发生在阴道分娩前4周以内。新生儿感染机率为50%，感染者死亡率为50%。,诊断病毒分离培养：生殖器病损处取材。病损的不同阶段阳性率不同。ELISA抗原检测涂片试验：病损部刮片染色镜检电子显微镜查病毒颗粒检测HSV血清抗体：1gG,1gM测定，1gM在原发和复发感染时均可为阳性。PCR检测羊水，脐血病毒DNA与临床表现密切结合,治疗、 咨询与预防终止妊娠方式：无症状或生殖器病损可经阴道 分娩，避免可引起头皮损伤的操作。有生殖器病损者，剖宫产。无症状散发的母体感染，新生儿感染率万分之一，可不预防性剖宫
20、产。新生儿处理：产时脐血、母血血清学检查，每周2次 口、眼、尿道等分泌物病毒培养一月后重复血清学检查。,几点看法：宫内感染是出生缺陷的重要原因TORCH在宫内感染中占重要地位。 TORCH病原微生物引起的临床表现有相似之处，应注意鉴别。 血清学检测与宫内感染不一致。 病原体检测结果是感染的可靠依据。 宫内感染对胎儿的后果不确定，应综合考虑，尤其是终止妊娠要慎重。, 内科疾病,母体内分泌疾病：甲状腺功能异常，糖尿病。 心血管疾病 神经系统疾病 免疫系统疾病, 不良接触史,环境中的化学物质,许多化学物质都被提出与胎儿死亡有关 迄今为止，只有其中的一部分结论获得了公认 （Savitz et al.，
21、1994） 这些化学物质包括麻醉气体（笑气）、砷、苯胺染料、苯、溶剂、环氧乙烷、福尔马林、杀虫剂和一些二价金属（铅、汞等） 危险性最大的是在橡胶工业、电池生产工厂和化学产品工厂中工作的工人,X线辐射,高剂量外源性放射线和内源性放射性核素都被证明确实会引起胎儿异常孕妇盆腔的放射线暴露量0.1 Gy (即10 rad)时，胎儿受到的威胁很小，甚至可以忽略不计 胸片的放射线暴露量一般是0.02-0.07 Gy（相当于27 rad） 目前认为一次医用X线检查对胎儿的影响微乎其微 但多大的辐射剂量会导致胎儿异常，目前还不清楚,电磁场、短波和超声波,暴露于视频显示终端（电视、电脑）的电磁场，以及短波、超声
22、波不会增加胎儿异常的风险Schnorr 1991 & Tashkinen 1990,化疗药物,大剂量的化疗药物可以造成流产，尤其在早孕期 医院中长期接触化疗药物的工作人员有发生不良妊娠事件的潜在危险,吸烟,吸烟是到导致自发性流产的独立危险因素吸烟和自然流产（尤其是整倍体流产）的相关性目前得到了公认 每天吸食烟14支以上的女性，比对照组流产风险增加2倍 Kline 1980 每天每吸食10支烟，流产的风险增加1.2倍 Armstrong 1992,酒精,妊娠前8周频繁饮酒可导致自然流产和胎儿异常Floyd 1999 每周饮酒2次的孕妇，流产率是不饮酒孕妇的2倍，每天饮酒者是不饮酒孕妇的3倍Kli
23、ne 1980,产前诊断（prenatal diagnosis）,一、产前诊断的定义产前诊断（prenatal diagnosis）, 又称宫内诊断（intrauterine diagnosis）,是指在胎儿出生前用各种方法诊断胎儿是否患有某种遗传病或先天性疾病的一种手段，是由人类细胞遗传学、分子遗传学、生物化学和临床医学实践紧密结合的一门学科。产前诊断的范畴：染色体病 单基因病 多基因病 各种环境因子所致出生缺陷,二、产前诊断的指征1、 高龄孕妇2、曾生育过染色体异常患儿者3、夫妇之一是染色体平衡易位或倒位者4、有脆X综合征家系的孕妇5、曾生育过神经管缺损儿的孕妇6、夫妇之一为某种单基因病患
24、者7、曾有不明原因的自然流产史、畸胎史、死产或新生儿死亡史的孕妇8、孕妇有环境致畸因素接触史，尤其是孕妇活动性TORCH感染史,三、产前诊断的技术1、超声检查2、介入性手段：羊膜腔穿刺 绒毛活检脐静脉穿刺胎儿镜检查3、植入前遗传学诊断,超声检查1）正常结构缺如：如无脑儿2）赘生物的形成：如畸胎瘤3）阻塞所致的脏器扩张：如脑积水4）疝的形成：如脑膨出5） 胎儿结构的大小异常：如小头畸形6）胎儿脏器运动异常：如胎心结构缺陷7）其他：羊水过多或过少,绒毛活检（CVS）,1）活检时间：孕9周以后2）方法：B超引导下经腹CVS，或经宫颈CVS3）用于胎儿染色体和基因分析4）染色体制备方法：培养法（直接法
25、已经淘汰）5）安全：B 超引导下经腹CVS的流产率不到1%,脐静脉穿刺,1）中孕期产前诊断技术2）直接进入胎儿循环3）主要用于快速胎儿核型分析、胎儿 宫内感染的诊断、胎儿血液系统疾病的产前诊断和风险估计以及对羊水或绒毛检查失败的补救4）安全：与之相关的流产率1.9%,胎儿镜检查1）时间：孕1720周2）直接观察胎儿外形和体表结构3）宫内治疗4）与之相关的流产率为3%,植入前遗传学诊断（PGD） 1）在胚胎的卵裂期获取1-2个细胞进行遗传学检查，选择没有遗传学问题的胚胎进行植入2）可用于胚胎染色体病和单基因病的诊断IVF只有20%-30%的妊娠率，PGD进一步降低成功率3）只有少数中心能进行PGD，且存在误诊和论理学问题4）目前尚不能在临床常规开展,四、产前诊断的方法,1.细胞遗传学诊断：染色体检查（羊水、绒毛、脐血） 2.分子遗传学诊断：基因分析（直接，间接） 3.荧光原位杂交技术（FLISH、快速）,五、产前诊断的局限性,1、产前诊断通常只针对某种高风险的出生缺陷，结果正常者不能保证胎儿无缺陷2、在胎儿生长发育中，有些出生缺陷发 生比较晚3、不是在任何孕周期都能进行产前诊断4、介入性产前诊断可能对母胎造成影响5、少数不可避免的人为错误,
