1、血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,安徽医科大学第一附属医院 孙国平 2011 年 6 月 18 日,血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,血管靶向疗法的临床应用与成果 贝伐珠单抗 抗血管生成 TKI 血管破坏剂/其他 探索与展望 培美曲塞联合贝伐珠单抗 抗 EGFR 与抗血管生成的联合 血管靶向治疗值得进一步探索的问题,血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,血管靶向疗法的临床应用与成果 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗治疗非鳞肺癌的两项研究数据 贝伐珠单抗治疗肺腺癌的两项研究数据 贝伐珠单抗治疗肺癌的安全性数据 贝伐珠单抗治疗肺癌的中国数据 抗血管生成 TKI 血管破坏剂/其他 探索与展望 培美曲塞联合贝伐珠单
2、抗 抗 EGFR 与抗血管生成的联合 血管靶向治疗值得进一步探索的问题,非小细胞肺癌治疗领域的里程碑,2009,2010,2005,2/3线：厄洛替尼 vs 安慰剂2,2006,1线：安维汀+CP vs CP3,2008,2000,化疗1,1. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM
3、2009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010,CP = 卡铂+紫杉醇 CPem = 顺铂+培美曲塞 CG = 顺铂+吉西他滨,贝伐珠单抗治疗非鳞肺癌的两项研究数据,E4599：安维汀+紫杉醇/卡铂,主要研究终点: OS 其他研究终点: PFS, ORR, 耐受性等,Sandler et al. NEJM 2006,*CP: 卡铂 AUC=6 mg/ml/min, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3w,ECOG 4599: 开放性/多中心/
4、随机对照/III期临床研究 (美国等，2001-2005),Sandler, et al. NEJM 2006,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 6 12 18 24 30 36 42,生存期 (月),总生存率,HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92),10.3,12.3,安维汀 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 305 个事件) 卡铂/紫杉醇 (n=433; 344 个事件),E4599：在非鳞癌中OS首次超过12个月,Reck et al. JCO 2009,顺铂 80mg/m2 D1 + 吉西他滨 1,250mg/m2 D1 D8 + 安维汀或
5、安慰剂 i.v. D1 (每3周一次共6周期); 方案未规定交叉至贝伐珠单抗; 分层因子：疾病分期、体力状态评分、地区、性别,主要研究终点：PFS,次要研究终点: OS 缓解率 缓解期 治疗失败时间 生活质量 (FACT-L) 安全性,AVAiL: 国际多中心/双盲/随机对照/III期临床研究 (20个国家和地区，2005-2007),AVAiL：安维汀+吉西他滨/顺铂,347 178 34 12 3 0345 214 63 18 5 0351 200 57 12 0 0,Placebo + CG,Bev 7.5mg/kg + CG,No. at risk,Bev 15mg/kg + CG,1
6、.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Time (months),0 6 12 18 24 30,PFS比例,Manegold et al. ESMO 2008,AVAiL：两个剂量组总体人群PFS显著延长,1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009 3. Manegold, et al. ESMO 2008; 4. Crin, et al. ASCO 2009,中位 PFS (月),10 5 0,6.2,6.5,6.7,AVAiL2 (7.5mg/kg),E45991,AVAiL2 (15mg/kg),中位 OS (月),
7、15 10 5 0,12.3,13.4,13.6,14.6,SAiL4,AVAiL3 (7.5mg/kg),E45991,AVAiL3 (15mg/kg),PFS,OS,7.8,SAiL4,安维汀+化疗：一线疗效被多项试验证实,NCCN v2011.2英文版：安维汀+化疗成为非鳞型mNSCLC的一线标准治疗,非小细胞肺癌治疗领域的里程碑,2009,2010,1线： 安维汀 + CP vs CP 腺癌亚组9,1L维持： 厄洛替尼 vs 安慰剂8,2005,2/3线：厄洛替尼 vs 安慰剂2,2006,2008,1线： CPem vs CG4,1线EGFR突变型：厄洛替尼以及吉非替尼 vs CP6
8、,7,1线维持： 培美曲塞 vs 安慰剂5,2000,化疗1,1. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al.
9、JTO 2010,CP = 卡铂+紫杉醇 CPem = 顺铂+培美曲塞 CG = 顺铂+吉西他滨,1线：安维汀+CP vs CP3,贝伐珠单抗治疗肺腺癌的两项研究数据,生存期 (月),OS概率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48,Avastin + CP (n=300) CP (n=302),10.3,14.2,OS 长达 14.2 个月 死亡风险下降达 31%,Sandler, et al. JTO 2008,安维汀为基础的治疗在腺癌患者中达到前所未有的生存获益,ECOG 4599预设亚组分析显示： 安维汀为基础治疗腺癌患者OS达到1
10、4.2月,ECOG 4599预设亚组分析显示： 安维汀治疗腺癌的 OS 是目前所有III期最高（超过2个月）,腺癌亚组的 III 期研究数据显示，化疗联合贝伐珠单抗的抗血管生成治疗能获得最大的生存获益,中位OS（月）,18 12 6 0,Bev + CP,CP,安维汀 为基础的治疗 (E4599),顺铂+培美曲塞 (JMDB),顺铂+长春瑞滨 + 西妥昔单抗 (FLEX),Cis/ pem,Cis/ gem,Cis/vin + cetuximab,Cis/ vin,HR=0.84,HR=0.94,HR=0.69,n=436,n=411,n=277,n=255,n=302,n=300,10.9,
11、10.3,10.3,12.6,14.2,12.0,Scagliotti, et al. JCO 2008; Pirker, et al. Lancet 2009； Sandler, et al. JTO 2010,AVAiL对照JMDB的分析：安维汀方案较力比泰可提高OS和PFS达到2.5个月,Nuijten M et al. Lung Cancer 2010.,该分析原理基于Markov模型进行：一种非直接比较不同研究结果的方式 研究分析分别引用来自AVAiL和JMDB的研究数据,贝伐珠单抗治疗肺癌的安全性数据,ECOG 4599： 腺癌患者不良事件发生率在治疗组间类似,CP (n=299)
12、; Bev + CP (n=297),Sandler, et al. JTO 2010,安维汀治疗肺癌的中国数据,缓解率 (%),100 50 0,2.8,48.0,37.9,88.7,DCR,SD,CR,PR,SAiL总人群： 客观缓解率达50.8%，疾病控制率达到88.7%,Laskin J, et al. WCLC 2009,SAiL研究中总体人群TTP 达 7.8 个月 SAiL 研究显示的疗效与 E4599 和 AVAiL 一致，在大规模真实临床应用环境下证实了安维汀在晚期 NSCLC一线治疗中的获益,ORR,50.8,SAiL中国人群：DCR和ORR远好于全球人群,全球数据： DC
13、R=88.7% ORR=50.8%,SAiL 研究中国人群和全球人群数据均显示非鳞型 mNSCLC 治疗中很高的客观缓解和疾病控制,Wu et al. 2009 APLCC,SAiL中国人群：OS和TTP数据亦好于欧美人群,E4599 和 AVAiL 研究都证明贝伐珠单抗联合以铂为基础的化疗疗效优于对照组，且对照组的治疗结果与过去 10 年发表的文献中记载的结果相似，具可比性 SAiL 研究在疗效方面：OS 超过 18 个月， PFS 超过 8 个月，疗效结果与两项关键性研究的结果一致，中国病人显示疗效更好的趋势,Roche Data on File 2011. Sandler et al.
14、NEJM 2006. Reck et al. JCO 2009.,贝伐珠单抗一线治疗肺癌：小结,血管靶向药物中唯一证实在一线治疗取得临床获益，且腺癌获益最大 一线治疗非鳞型mNSCLC 取得超过12个月的OS 一线治疗腺癌mNSCLC, OS超过14个月 一线治疗中国患者DCR达96.5%、OS达18.5月,血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,血管靶向疗法的临床应用与成果 贝伐珠单抗 抗血管生成 TKI 血管破坏剂/其他 探索与展望 培美曲塞联合贝伐珠单抗 抗 EGFR 与抗血管生成的联合 血管靶向治疗值得进一步探索的问题,血管靶向 TKI：大多失败，未取得突破性进展,尽管部分研究显示 PFS
15、有所延长，但大部分血管靶向 TKI 单药或联合化疗的疗效并不尽如人意 思考：原因？对策？,血管靶向 TKI: 未取得突破性进展,原因 有研究发现应用抗血管生成 TKI 后肿瘤出现反跳性生长和侵袭性加速 EGFR TKI 对原发肿瘤与转移灶的作用可能不同 有临床前研究发现凡得他尼诱导肿瘤细胞 VEGF、PDGF、PlGF、VEGFR2、SCF 的表达增加 多种其他促血管生成因子、生长因子的上调？ 骨髓细胞动员使循环内皮前体细胞的增加？,Sakaki et al. Int J Oncol, 2008; Ebos et al. Cancer Cell 2009,VEGF,VEGFR 抑制引起的VEG
16、F 和其他生长因子的反馈性增加是否是 VEGFR TKI 在肺癌中疗效不佳的原因之一？,EGF,PDGF,血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,血管靶向疗法的临床应用与成果 贝伐珠单抗 抗血管生成 TKI 血管破坏剂/其他 探索与展望 培美曲塞联合贝伐珠单抗 抗 EGFR 与抗血管生成的联合 血管靶向治疗值得进一步探索的问题,知情同意,紫杉醇 : 175mg/m2, iv, d1, q3w 卡铂 : AUC 5, iv, d1, q3w； 恩度: 7.5mg/m2, iv, d8-21 安慰剂: iv, d8-21,63例,每3周 3个周期 恩度+ 紫杉醇/卡铂,每3周 3个周期 安慰剂+ 紫杉醇
17、/卡铂,组织学或细胞学确认NSCLC 可测量病灶 IIIB/IV期NSCLC PS 0-2 18-75岁,根据 RECIST标准评价疗效,63例,主要研究终点: TTP 次要研究终点：ORR、CBR、OS、安全性,随机、双盲、多中心、安慰剂对照II期研究：恩度联合或不联合TC方案一线治疗NSCLC,新策略：破坏已形成血管，抑制肿瘤新生血管,31,肿瘤血管阻断剂与抗血管生成剂的区别,破坏已建立的肿瘤血管结构 导致血管闭塞和血流抑制 主要作用于大的肿瘤组织和肿瘤中心,干扰新生血管的生成 阻止肿瘤生长和转移 主要作用于小的肿瘤组织和肿瘤外周,肿瘤血管阻断剂,抗血管生成剂,Baguley BC. La
18、ncet Oncol. 2003; 4:141148. Siemann DW, et al. Clin Cancer Res. 2005; 11:416420 Patterson DM 62:46454655,32,早期Ib/II期研究：ASA404 + CP一线治疗,紫杉醇175 mg/m2 (3 hr IV), 卡铂 AUC 6 (30 min IV),和 ASA404 (20 min IV), 第1天，每3周1次，直到6个周期，每6周评价直到疾病进展；每3个月随访生存情况。,组织学证实的IIIB/IV期 NSCLC一线初治,P/C + ASA404 (600 mg/m2) N = 1 s
19、afety assessment,R A N D O M I Z E,P/C + ASA404 (1200 mg/m2)6 名患者安全性评价加上另外31名患者以完成II期试验; 总计 N = 37,P/C N = 36,P/C + ASA404 (1800 mg/m2)N = 6 pt 安全性评估后，继续纳入 24 例 总计 N = 30,Phase IBPhase IIInvolved in both phase IB/II,McKeage MJ, et al. Br J Cancer. 2008; 99:20062012,ASA404治疗延长总生存期5 个月（总人群*）,McKeage e
20、t al. IASLC 2007. Von Pawel et al. EORTC-NCI-AACR 2006.,Surviving,* 总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者,34,安全性：ASA404治疗下鳞癌患者血液学和神经系统毒性增加，而非鳞癌患者血管毒性较少,*1200/1800 mg/m2 汇集数据,McKeage MJ, et al. Br J Cancer. 2008; 99:20062012,血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,血管靶向疗法的临床应用与成果 贝伐珠单抗 抗血管生成 TKI 血管破坏剂 探索与展望 培美曲塞联合贝伐珠单抗 抗 EGFR 与抗血管生成的联合 血管靶向治疗值得进一
21、步探索的问题,培美曲塞贝伐：初步临床证据,PFS 7.8 m, OS 14.1 m,贝伐 15mg/kg + 培美500mg/m2 + 卡铂 AUC 6 q3w x6,PD,贝伐 + 培美,未经治疗的 IIIB 或 IV 期非鳞型NSCLC (n=50),Patel 研究,贝伐 15mg/kg + 培美500mg/m2 + 奥沙利铂 120mg/m2 q3w x6,PD,贝伐,未经治疗的 IIIB 或 IV 期非鳞型NSCLC (n=69),Waples 研究,PFS 7.8 m, OS 16.7 m,两项 II 期临床研究的结果提示培美贝伐的联合可能具有很大的潜力,PD,PD,未经治疗的II
22、IB, IV期转移性或复发性非鳞型NSCLC N=362,随机 1:1,贝伐珠单抗 7.5 mg/kg + 培美曲塞*维持,贝伐珠单抗 7.5 mg/kg 维持,贝伐珠单抗 7.5 mg/kg+ 培美曲塞+顺铂 q3w x 4个周期,诱导治疗: 4个周期,比较两种维持治疗的PFS,主要终点：PFS 次要终点：OS、安全性、生活质量,AVAPERL: 国际多中心/开放性/随机对照/III期研究 （15个国家和地区，2009-2012）,*顺铂 75 mg/m2，d1, 培美曲塞 500 mg/m2，d1；* 培美曲塞 500mg/m2, d1,培美曲塞贝伐：III期临床进行中,PD,PD,未经治
23、疗的IIIB, IV期转移性或复发性非鳞型NSCLC N=900,随机 1:1,贝伐珠单抗 15 mg/kg + 卡铂 AUC 6 + 培美曲塞 500 mg/m2, d1, q3w,贝伐珠单抗 15 mg/kg + 卡铂 AUC 6 + 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3w,贝伐珠单抗 15 mg/kg , d1, q3w 维持,贝伐珠单抗 15 mg/kg , 培美曲塞 500 mg/m2 d1, q3w 维持,诱导治疗: 4个周期,维持治疗,主要终点：OS 次要终点：ORR、DCR、PFS、安全性、BM等,PointBreak: 国际多中心/开放性/随机对照/III期研究 （20
24、09-2012）,培美曲塞贝伐：III期临床进行中,血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,血管靶向疗法的临床应用与成果 贝伐珠单抗 抗血管生成 TKI 血管破坏剂 探索与展望 培美曲塞联合贝伐珠单抗 抗 EGFR 与抗血管生成的联合 血管靶向治疗值得进一步探索的问题,EGFR 和 VEGF 均为非小细胞肺癌发病机制与治疗的重要靶点和通路，二者互相独立，但也存在多方面联系 各自具有已经临床验证有效的治疗药物 临床前研究发现抑制这两条通路可能具有协同作用（抑制 EGFR 促进肿瘤细胞在抑制血管生成的情况下死亡，VEGF表达上调可能是对抑制 EGFR 耐药的机制之一） 初步的临床证据显示疗效，安全性尚可
25、接受,贝伐 15mg/kg + 紫杉醇200mg/m2 + 卡铂 AUC 6 q3w x6 西妥昔 400 mg/m2 d1, 250 mg/m2 qw X6,PD,贝伐 + 西妥昔,未经治疗的晚期非鳞型NSCLC (n=110),SWOG 0536 研究,总体 PFS 7 m, OS 14 m EGFR 阳性 vs 阴性的 OS: 15 vs 11 m (p=0.14),Tabernero. Mol Cancer Res 2007; Gandara et al. ASCO 2010,抗EGFR+抗VEGF：能否更上一层楼？,SWOG 0819: 美国多中心 / 随机对照 / III 期临床研
26、究 （2009-2013）,如果适合用贝伐,如果不适合用贝伐,无维持,每周西妥昔维持,贝伐维持,Maintenance 贝伐维持 + 每周西妥昔维持,卡铂/紫杉醇 Q3 weeks x 6 + 每周西妥昔,卡铂/紫杉醇 Q3 weeks x 6,卡铂/紫杉醇/贝伐 Q3 weeks x 6,卡铂/紫杉醇/贝伐 Q3 weeks x 6 + 每周西妥昔,晚期NSCLC, 任何组织学类型，未经治疗 N=1546,R A N D O M I Z E,R A N D O M I Z E,主要终点：OS, EGFR FISH+ 的PFS 次要终点：PFS, ORR, 安全性，生物标志物等,抗EGFR抗V
27、EGF：能否更上一层楼？,血管靶向在肺癌治疗中的探索和进展,血管靶向疗法的临床应用与成果 贝伐珠单抗 抗血管生成 TKI 血管破坏剂 探索与展望 培美曲塞联合贝伐珠单抗 抗 EGFR 与抗血管生成的联合 血管靶向治疗值得进一步探索的问题,选择合适的生物标志物,目前所有抗血管生成治疗药物在肺癌中的研究均未针对某一特定的生物标志物区分出的亚人群而进行贝伐珠单抗的III期研究显示接受该治疗非鳞型非小细胞肺癌患者均可从中显著生存获益但是，寻找合适的生物标志物来预测出对治疗更敏感、效果更佳的患者，一直是所有抗肿瘤血管生成药物持之以恒的努力方向，也需要广大肿瘤治疗医师/研究者的热情参与需要更进一步的研究探
28、索以明确指导抗血管生成药物治疗用药的合理靶点,SAiL研究中国单中心的回顾性分析：治疗后VEGF水平或可成为预测治疗疗效的指标,SAiL 中国研究中广东省人民医院入组的45 例mNSCLC 患者预测性生物标志物的前瞻性研究 测量了35 例患者的治疗前血浆VEGF 水平和41 例患者的治疗后血浆VEGF 水平，31 例患者有治疗前后配对数据治疗前平均水平是81.50 pg/ml，治疗后平均水平是50.50 pg/ml。在有治疗前后配对资料的31 例患者中，17 例患者治疗后水平降低，14 例治疗后升高采用治疗后VEGF 水平的中位值作为分割点，低水平组与高水平显示具有统计学差异的OS 差别显示治疗后VEGF 水平的预测价值高于治疗前LN5 基因4 种多态性检验结果显示其中3 种与血红蛋白降低的关系具有统计学意义的联系,An SJ, Wu YL et al. Med Oncol 2011.,抗血管药物治疗肺癌：总结,贝伐联合化疗是非鳞癌一线化疗的标准方案 抗血管TKI目前研究没有显示出活性 血管破坏剂尚待进一步研究 贝伐联合培美曲塞和其他分子靶向药物是研究方向 可预测安维汀疗效的分子标志物研究正在进行中,谢谢！,
