1、国际老年痴呆协会中国委员会 王军 写在课前的话据初步统计患阿尔茨海默病的美国人为 400 万，每年带来的经济损失约为 900 亿，包括医疗与护理费用，社会服务支出,生产力的丧失以及早年死亡带来的损失。女性发病率约为男性的一倍(可能是由于女性的寿命比男性长,但女性性别亦可能是一个危险因素)。老年人痴呆病例中，65%以上是阿尔茨海默病。通过此课件的学习，使学员充分掌握阿尔茨海默病基本知识和发病机理，为今后进一步研究提供参考。一、 阿尔茨海默病概论阿尔茨海默病（Alzheimers Disease，也可以简称为：AD）是一种病变主要发生在大脑的疾病，是由多种因素引起的神经变性疾病。临床上可表现为有进
2、行性大脑认知、识别功能障碍，有明显记忆力降低并伴随个性和行为的改变；视觉空间关系、语言交流能力、抽象思维、学习和计算能力及日常生活工作能力持续下降，严重者可影响患者日常工作和社会活动，并且伴有各种精神症状,如嗜睡、抑郁、焦虑、乱放物品、攻击行为；病变严重并持续发展最终出现痴呆。阿尔茨海默病是一种病变主要发生在（ ）的疾病。A.大脑B.小脑C.脑干 D.延髓正确答案：A解析：阿尔茨海默病（Alzheimers Disease，也可以简称为：AD）是一种病变主要发生在大脑的疾病，是由多种因素引起的神经变性疾病。本病发生的原因是因为人的大脑统帅功能发生障碍。在大脑皮质和大脑海马区的神经元细胞外形成大
3、量的 淀粉样蛋白沉积，在大脑皮质和海马的神经元细胞内形成以重要结构蛋白-tau 蛋白为主要成分的神经纤维缠结；出现胶质细胞的炎症反应和大量神经细胞消失。在阿尔茨海默病患者的大脑检查中可见大脑明显萎缩、沟回增宽、脑室扩大和重量减轻，神经组织结构和功能发生严重破坏。解析：左图为正常大脑，右图为 AD 大脑总而言之，阿尔茨海默病是由多种因素引起的神经变性疾病。主要症状有进行性大脑认知、识别功能障碍，明显记忆力降低并伴随个性和行为的改变；伴有各种精神症状, 这种脑功能障碍持续发展到一定严重程度可出现痴呆。主要病理特征为：（1）在大脑皮质和脑海马区的细胞外形成大量的淀粉样蛋白沉积形成的老年斑;（2）神经
4、元细胞内形成 Tau 蛋白为主要成分的神经纤维缠结；（3）出现胶质细胞增生的炎症反应和大量神经细胞消失，大脑明显萎缩。神经变性疾病中阿尔茨海默病 (Alzheimers disease, “AD”)、皮克病 (Picks disease)、路易体病（Lewy Bodies Disease）、帕金森病 (Parkinsons disease)、额-颞叶痴呆/与 17 号染色体有关的帕金森样病(Frontotemporal Dementia and Parkinsonism Linked to Chromosome-17)、亨廷顿病（Huntingtons Disease）等都可能会发展为老年痴呆
5、。其他可以出现痴呆症状的疾病还有:蛋白感染性疾病（ Cretzfeld-Jacob Disease ）、病毒感染性疾病、酒精中毒、特定元素缺乏、脑血管病以及高血压病和糖尿病等。在所有这些引起痴呆症状的疾病中，阿尔茨海默病所占比例最大，约为整体的 55-65%。解析：各种老年痴呆症的患病比率分布阿尔茨海默病的流行病学方面，现在患阿尔茨海默病的人越来越多，首先是因为很多疾病发病的时间是有年龄特征的，只有当人类寿命到达一定阶段，其免疫、生命代谢功能活动发生了特定的改变时特定的疾病才会出现。阿尔茨海默病发病人数增多正是随人类寿命的正常延长到 60 岁以后才有了机会显现出来。而从前人类平均年龄尚未达到患
6、阿尔茨海默病发病的特征年代，因此从前缺少阿尔茨海默病发病的高峰机会。这就是说，当人类社会的寿命正常地延长后，在一定年龄阶段出现的疾病才有可能在人间显现出来。其次是由于人类医学水平的提高，在解剖学、免疫学、生化学、影像学等技术发展后，才使人类得以将这个疾病与其它疾病区分开、辨识出来。目前全世界阿尔茨海默病人数在增加，据统计，患者通常以每二十多年翻一番的速度增长。1980 年，美国只有 250 多万阿尔茨海默病患者，2005 年有 450 多万，年死亡约 10万人，预计 2050 年将影响到 1400 万人。目前全世界约有 1700-2500 万阿尔茨海默病患者，预计 2050 年将影响到近亿人。
7、在美国，阿尔茨海默病已经成为第六位死亡原因。在发达国家，阿尔茨海默病已成为最常见的原发性功能退化的老年病。随着对肿瘤疾病的逐步认识和攻克，目前在西方国家里有从大 C 病（Cancer）向大 A 病（AD，阿尔茨海默病）发展的趋势。解析：阿尔茨海默病增长趋势我国流行病学资料表明：我国 65 岁以上老年人痴呆患病率 3-5%，我国 6069 岁人群中老年性痴呆的患病率为 2.3，7079 岁为 3.97，80 岁以上为 20-40。我国目前已有阿尔茨海病患者超过 600 万，约占世界患病人数 1/4。 解析：中国阿尔茨海默病患者占世界患者比例阿尔茨海默病的对社会的危害在于其影响面巨大。由于病程较长
8、，阿尔茨海默病不光影响被诊断的患者自己，不仅可以拖垮患者本身、还可以拖垮整个家庭，甚至牵连社会和经济。阿尔茨海默病的分类主要分为两类，分别称为家族性阿尔茨海默病和散发性阿尔茨海默病。据统计，1-5%的患者有家族史，家族性阿尔茨海默病的家族成员中有明确变异的基因遗传，称为家族性阿尔茨海默病或遗传性阿尔茨海默病。家族性阿尔茨海默病常于5060 岁发病，一般有遗传家族史并表现为常染色体显性遗传。95-99%阿尔茨海默病患者没有家族史，称为散发性阿尔茨海默病。1901 年 11 月 25 日，德国医生阿洛依斯阿尔茨海默（Alois Alzheimer，1864-1915）在德国法兰克福医院收治了一名
9、51 岁的女性患者名叫奥葛斯特D。该患者近记忆力减退，失语，定向力差，有听幻觉，妄想、偏执，并患有进展性的神经精神障碍。患者于1906 年 4 月 8 日因连续数月发生褥疮，最后以高烧达 40 摄氏度，双下肺肺炎，败血症、肾炎，脑积水，感染而去世。阿洛依斯阿尔茨海默医生使用了当时较新的组织病理学技术银染法对患者大脑切片进行了检查，发现大脑皮层有很多脑神经纤维缠结和栗粒状斑块。阿尔茨海默医生将此发现以摘要形式发表在 1906 年 Tubingen 会议上，又在 1907 年第 37届西南德国神经科医生会议上较详细地报道了这一病例。虽然其他医生如 Fischer 医生（1907 年）和 Bonfi
10、glio 医生(1908)等人也分别发表了与阿洛依斯阿尔茨海默类似的患者病例报告，但当时在神经和精神学界非常权威的专家 Kraepelin 在 1910 年出版的第八版神经病学手册一书中，第一次称此病为 Alzheimers disease（阿尔茨海默病）。其著作中 阿尔茨海默病的提法被沿用至今。 阿尔茨海默病病程较长，可以从数年到数十年，大致是三个阶段：第一阶段，属于轻度病情阶段，患者在疾病初期呈记忆力减退，活力和自主能动性差，空间感觉差，情感、个性改变，判断能力差，日常家务处理时间延长，付款计算常出错。此阶段应当采取积极的治疗措施，阻止病情进一步发展。第二阶段，属于中度病情阶段，虽然仍可以
11、独立地完成任务，但复杂任务需要帮助。患者的语言、运动能力损害，近记忆力损害加重，对客观物体辨认，家庭成员和较好朋友的辩识出现困惑，易重复做同样动作和话语，夜间活动增加，常找不到正确词语来表达自己，爱编造故事，读写困难，买东西常忘记付款，当患者意识到此点时，更易于激怒、抑郁，经常地无故怀疑、疲劳和流泪。此阶段治疗仅为对症，已经难于从根本上逆转病情。第三阶段，属于重度病情阶段，此时患者体重减轻，生活很难自理，难于与人交流，大小便失控，抓握物品和吞咽困难。患者丧失行走、坐、微笑、抬头、咀嚼、吞咽能力，无辨人能力，大小便失禁，卧床不起，易于感染肺炎及其它疾病而死亡。由一个有鲜活个性的生命逐渐变成一个有
12、至亲都不能辨认的僵化无助的患者，后果是极为严重的，令所有亲人和朋友痛心。目前对此阶段的治疗收效较低，属于终点阶段。常见的高风险因素有：1）高龄，年龄一直被认为与阿尔茨海默病的最相关的因素，随着年龄的增长，阿尔茨海默病患者可呈指数型增长。 2）性别,女性多于男性。65 岁以上妇女患阿尔茨海默病通常比年龄相匹配的男性高23 倍。据统计，临床上表现为阿尔茨海默病的女性明显高于男性，其原因可能是绝经期的女性雌激素降低，增加了女性的发病率。 3）头颅外伤史,医学上称之为脑外伤或颅外伤。早年不慎头部遭受外伤，无论有丧失意识(昏迷)的脑震荡还是无意识丧失的脑外伤史者，都容易患痴呆。头外伤后可导致脑内A 淀粉
13、样斑块易于形成，可提高患阿尔茨海默病的患病概率。4）遗传性易感基因：目前研究的比较多的是载脂蛋白 E 的等位基因。载脂蛋白 E 是一种富含精氨酸的碱性蛋白，是血浆载脂蛋白一个重要组成部分，存在于多种脂蛋白颗粒中，是参与胆固醇代谢的重要血清脂蛋白，ApoE 基因位于第 19 号染色体上。ApoE 有 3 种等位基因变异体，有载脂蛋白 E2、载脂蛋白 E3、载脂蛋白 E4 三种等位基因，分别由第 19号染色体长臂上的等位基因 2，3，4 转译而来，可产生 6 种基因型。带有两个载脂蛋白 E4 等位基因的人即称为载脂蛋白 E4/4 型， ApoE4 等位基因与阿尔茨海默病的发生显著相关，是发生阿尔茨
14、海默病的危险因素（约 60%），ApoE2 则有保护作用。 家族性阿尔茨海默病（FAD）的研究结果对发病机理的启发非常重要。家族性阿尔茨海默病患者有明确的基因异常位点，如 淀粉样前体蛋白（APP，位于21 号染色体），早老蛋白 1 (位于 14 号染色体），早老蛋白 2（位于 1 号染色体）等等基因。这些基因的突变和异常排列可促进 淀粉样蛋白沉积并最终导致神经元死亡。如 淀粉样前体蛋白基因突变可导致 淀粉样蛋白产生过多，产生过多的 淀粉样蛋白不断地沉积在布满神经的大脑里，就像在一个高速公路上突然间持续不断地出现大量汽车，杂乱无序的拥堵及代谢废物污染可以对公路的设施及运输能力产生毁灭性的影响；早
15、老蛋白 1 基因异常参与神经炎斑和神经纤维缠结的形成，亦促进 淀粉样蛋白沉积。在已发现的 4 个阿尔茨海默病基因中， 淀粉样前体蛋白（APP）、早老蛋白1（PS1）和早老蛋白2（PS2）的突变都可导致 A 的增多，ApoE4 则影响 A 的沉积，基因异常削弱老年大脑神经原纤维保护能力，大脑中形成更多不溶性斑块，破坏大脑组织正常功能。 5）吸烟是引起心脑血管病和阿尔茨海默病的危险因素。6）高脂血症及高血压，中年期高脂血症能增高痴呆或轻度认知损害的发生率。除能通过导致动脉粥样硬化和增高脑血管病例如中风的发生率影响痴呆风险之外，高脂血症还可直接影响 淀粉样蛋白的代谢。 淀粉样蛋白是公认的阿尔茨海默病
16、的危险因素，它沉积在神经元外，形成老年斑；在神经元内，与 tau 蛋白过度磷酸化，形成神经纤维缠结有关。另外，长时间静坐和经常摄取一些高热量，高脂肪的饮食也会增加阿尔茨海默病的发病几率。 7）低教育，教育程度与痴呆的关系是近年来对痴呆危险因素的研究中结论较明确、结果较为一致的观点。受教育的文化程度低与智能下降相关。 8）糖尿病，长期患糖尿病，是目前已知的阿尔茨海默病的最危险因素，糖尿病能促进脑老化，病人常有轻、中度认知功能损害。在出现认知障碍前，即使核磁共振检查正常，仍可出现额、颞叶局部脑供血不足，这与阿尔茨海默病发病前的情况类似。糖尿病鼠实验可见大脑海马神经元出现轻度变性及明显的微管断裂甚至
17、溶解现象。神经生长因子、神经营养因子和合成乙酰胆碱的酶表达下降，产生老年斑的 -淀粉样肽增加。 9）心脏病，心肌梗死、心房颤动和充血性心力衰竭是阿尔茨海默病的明确风险因素。在接受冠状动脉旁路移植术的患者中，接近半数患者在出院时存在认知功能减退，并持续数年。 10）微量元素（如铝等）报道铝等金属离子对 A 淀粉样蛋白寡聚化及在老年斑中的积累起促进作用。 其确切的病因还在研究探索中。 阿尔茨海默病的流行病学有何特点？常见的高风险因素有哪些？二、阿尔茨海默病发病机理距首例阿尔茨海默病报道岂今已整整 100 多年了，随着阿尔茨海默病发病人数增加，人们对阿尔茨海默病发病的机理研究日益重视。机理研究是临床
18、治疗的基础，是诊断、治疗和预防的重要突破点。机理研究可为临床治疗和诊断提供线索，对疾病机理的了解有助于临床医生对病人给药的思考和治疗手段的创新，特别是当这个疾病尚没有根治的方法时。探索机理研究的方法有多种，常见的方法有：1）通过生化、分子生物学等实验手段将神经病理的损伤成分提取出来，鉴定出主要成份，并追踪这些成分以得到新线索信息；2)通过对少见的家族性疾病的遗传变异调查发现基因异常；在多数情况下，追踪到的有缺陷的基因的异常一定会提供神经病理损伤的主要产物的信息，也可提供缺陷的基因异常表达的影响因素信息，通过分析这些信息来揭示发病机理。 到目前为止，阿尔茨海默病发病的分子机制依然不清楚，因此人们
19、根据大脑实验研究和转基因动物大脑实验研究所见提出了很多学说，如 A 级联反应学说、Tau 蛋白代谢异常学说、神经细胞轴突转运障碍学说、胆固醇变化学说、自由基损伤学说、钙离子通道受损学说、炎症反应学说以及胆碱能损害学说等。随着研究的不断深入，有的学说得到了许多科学家的认同。下面主要介绍下列几种学说： （一） A 级联反应学说 解析：Amyloid deposits in AD brain从临床病理看到，患者大脑皮层及海马区的神经元胞外积累并形成了大量的以 -淀粉样蛋白积聚为主而成的老年斑(senile plaque，SP)。-淀粉样蛋白也叫 A。这些形成的斑块为研究人员追踪神经损伤提供了重要的线
20、索。首先在病理现场能够追踪到的物质是 -淀粉样蛋白形成的斑块。当看到了病理表现之后，继而要问：为什么大脑中 -淀粉样蛋白的生成增加？或者为什么它的清除发生障碍？能否在医学实践中找到减少 -淀粉样蛋白的生成或增加其清除能力的生物代谢途径呢？ 首先要了解 -淀粉样蛋白的形成，人体内有一种蛋白质叫做 淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)，是 A 的前体物质。 淀粉样前体蛋白是一种单次跨膜蛋白质，其基因位于第 21 号染色体上，在体内各种组织广泛存在，其表达量受细胞的发育和生理状态影响，一般在脑组织的表达最高。通过体内分泌酶的处理， 淀粉样前体蛋白可以被切割成小
21、片段。不同酶的切割可以使 淀粉样前体蛋白切成不同长短的小片段。在蛋白质的生物合成中，常常需要一些生物酶，像剪刀一样对蛋白进行剪裁，使蛋白能够成熟并获得活性。能够剪切 淀粉样前体蛋白并产生 -淀粉样蛋白（与阿尔茨海默病发生与否相关）的生物酶主要有三种酶：-分泌酶，-分泌酶和 -分泌酶，它们在阿尔茨海默病发病中起到非常重要的作用。所以这些分泌酶本身的正常活动是很关键的。-分泌酶是对淀粉样前体蛋白进行剪切的一组酶，-分泌酶可在 APP 蛋白的 687 位点切开 APP 蛋白，释放出可溶片段 APPS。-分泌酶是与 淀粉样肽产生相关的一组分泌酶，是一种固定于膜上的新型天冬氨酸蛋白酶，也被称为 BACE
22、(site APP cleaving enzyme)，由约 501 个氨基酸残基组成。-分泌酶也是与 淀粉样肽产生相关的一组分泌酶，是由早老蛋白, nicastrin, Aph-1 和 Pen-2 等蛋白组成的复合体。 在不产生淀粉样斑块生物代谢途径中，淀粉样前体蛋白由 -分泌酶裂解成胞外区的可溶性的 APP 肽（sAPP）和 C 末端的 83 个氨基酸的片段（C83）。释放出可溶片段APPS，也就是说，如果由 分泌酶裂解 APP， 淀粉样肽就不会生成，这样阿尔茨海默病就不容易发生。在产生淀粉样斑块生物代谢途径中，淀粉样前体蛋白由 -分泌酶和 -分泌酶在不同位点裂解成片断，产生 淀粉样肽。 淀
23、粉样肽先是由 -分泌酶在淀粉样前体蛋白 671 位点切开，生成 A 的 N 端，再被 -分泌酶在 713-716 附近位点裂解，生成 A 的 C 端，产生 A。 淀粉样肽主要以两种形式存在，即 A40 和 A42 两种多肽片段，由 4042 个氨基酸残基组成，A42 容易在多肽链间形成 -折叠结构的积聚物，形成 A 寡聚体，容易聚集，具有强的细胞毒性。如果脑中存在过量的 A 可能会导致氧化损伤、神经毒性、线粒体功能障碍等。A 可以与血红素结合，过量的 A 导致游离的血红素缺失，进而使线粒体中过氧化物释放增多，从而引起一系列的氧化反应。当 分泌酶活性相对减弱而 /分泌酶活性相对增强时，可导致 淀
24、粉样蛋白产生过多。而 淀粉样蛋白产生过多但降解和清除减弱时，大脑中的 淀粉样蛋白产生和清除的平衡被打破， 淀粉样蛋白斑块就易于形成。 解析： 淀粉样蛋白产生和降解清除的平衡对神经细胞产生毒理作用的物质是 A 斑块本身还是 A 形成斑块之前的结构，这是关键的环节。A 的存在形式有单体、低分子量的寡聚体（二聚体和三聚体）、大的球形聚合体和淀粉样斑块。与淀粉样斑块相比，非纤维状的 A 聚合体是造成阿尔茨海默病患者神经元功能障碍和记忆力衰退的主要原因，当然淀粉样斑块也可造成神经炎症等功能障碍。正如前面所述，Abeta42 寡聚体是由 淀粉样前体蛋白经过酶解加工而来。它们有不同分子量大小或成熟程度，从二
25、级结构来看，包含 -螺旋、-片层和无规则卷曲，各种成分含量有所不同，总体趋势是 -片层结构含量增加。依照聚合程度不同，可跨越从 2-8聚体至 20-40 聚体的范围。利用电子显微镜、原子力显微镜和构象特异性抗体可以从不同角度观察识别 Abeta 寡聚体的结构特征。用一种新的高分辨率原子力显微镜技术可以观察到，在体外，A42 极易形成寡聚体。在适当处理条件下，A42 短时间内可形成低分子量寡聚体，3-5 个 nm 左右大小；随后逐渐观察到 5-10nm 大小的寡聚体；然后就可以看到40nm 以上的高分子量寡聚体或原纤维。从低分子量寡聚体到高分子量寡聚体，到原纤维、纤维形成是一个渐变过程。当某种病
26、理条件发生时， 淀粉样肽沉积开始形成。在形成过程中，多肽分子首先形成寡聚体。然后转变为规则的折叠结构，进而组装形成淀粉样纤维。很多因子参与有助于促进这一转变。目前，Abeta 寡聚体被认为是引起阿尔茨海默病早期认知功能障碍和病理改变的重要因素。 解析：A 聚合体形成的不同时段 模式图 淀粉样蛋白级联反应学说认为引起阿尔茨海默病病变的发生可能是由于遗传/基因的突变或其他环境因素或未知因素，这些因素导致 淀粉样蛋白降解减少，或直接影响 淀粉样蛋白的清除功能； 淀粉样蛋白水平增加，其结果又使 淀粉样蛋白寡聚体形成和积聚。这些积聚的 淀粉样蛋白启动一连串复杂的，无法停止的，多步骤的连锁反应，包括：1）
27、对神经突触产生作用和影响，逐渐形成弥散的 淀粉样蛋白 42 沉积斑，即神经炎斑；2）这些沉积的斑块会激发小胶质细胞和星型胶质细胞参与炎性反应活动，出现胶质增生；3）这些炎性反应活动可以进一步改变神经元内离子的平衡和稳定，加重氧化应激反应损伤，破坏蛋白激酶和磷酸激酶的平衡；4） 蛋白激酶和磷酸激酶的平衡破坏从而导致重要结构蛋白tau 蛋白过度磷酸化，最终形成细胞内的以 tau 蛋白为主的神经纤维缠结；5）神经纤维缠结形成进一步导致广泛的神经元和突触功能异常，以及引起选择性的神经元死亡、神经介质丧失，最终导致痴呆的发生。 刚才提到突触的损伤非常重要。在阿尔茨海默病患者中，A 对突触的损伤是显而易见
28、的。突触和轴突的损伤可以导致认知性障碍。人类的学习和记忆需要神经元相互之间进行信息交换，因此，突触和轴突在人的学习和记忆能力中起到重要作用。在阿尔茨海默病发生早期阶段，海马和新大脑皮层细胞的突触密度明显减少，突触的功能丧失是发生在阿尔茨海默病的早期阶段，如果这时能够很好的保护突触功能，可以减缓阿尔茨海默病的恶化，也可以保护大脑的认知能力。一旦突触功能丧失，几乎没有机会可以阻止阿尔茨海默病的恶化，所以保护突触的功能可能成为早期阶段治疗阿尔茨海默病的关键。因此，级联反应学说主要是指一个不断积累、不断恶化、互相链接破坏的过程。当在某种特定条件下患者大脑清除 淀粉样蛋白能力下降，导致 淀粉样蛋白易于聚
29、集，过多的蛋白聚集易于导致粘集沉淀，大脑中形成更多不溶性斑块， 进一步导致广泛的神经元和突触功能异常以及引起选择性的神经元死亡、神经介质丧失，所有这些病理表现就像冬天雪山上的大雪崩一样，一旦启动发生则互相链接、不断恶化，最终导致痴呆的发生。 （二）Tau 蛋白代谢异常学说 阿尔茨海默病的另一重要病理特征是神经元内形成的神经纤维缠结(NFT, neurofibrilal tangle)。神经元内的神经纤维缠结主要成分是 Tau 蛋白。Tau 蛋白是一种低分子量的微管相关蛋白（Microtubule associate proteins, MAP)，它主要位于神经元的轴突。Tau 蛋白的正常功能是
30、促进并稳定微管（MT, Microtubule）聚合。微管是神经细胞的骨骼支架，也是细胞胞体与树突及细胞胞体与轴突之间的重要运输工具。Tau 蛋白与微管的正常结合维持轴突的正常转运。 Tau 蛋白与微管的结合与分离的动态过程是由 Tau 蛋白去磷酸化和磷酸化来调节的。Tau 蛋白通过磷酸化酶(phosphatase)与磷酸脱离，与微管结合称为结合 Tau 蛋白(binding tau)。而结合 Tau 蛋白通过磷酸激酶(kinase)与磷酸结合，与微管分离形成游离 Tau 蛋白(free tau)。所以磷酸化酶和磷酸激酶的正常生理浓度和特定的分子微环境是保持 Tau 蛋白正常功能的基础。而 T
31、au 蛋白与微管的正常合理结合能促进并稳定微管的聚合， 从而保证神经元轴突的正常转运功能乃至履行神经细胞的信息传递作用。 人体基因组里只有一个 Tau 基因，正常的 Tau 基因在从 DNA 转录成 RNA 时,由於交替剪裁(alternative splicing)外显子和内含子之后可表达六种不同亚型 Tau 蛋白。Tau 蛋白具有与微管蛋白结合的结合区域(MT domain)。根据 Tau 蛋白与微管蛋白结合区域的不同数量命名，称具有 3 (或 4)个与微管蛋白结合区域的为 3(或 4)重 Tau 蛋白(3 repeat or 4 repeat tau, 3R or 4R Tau)。正常的
32、 3 重与 4 重 Tau 蛋白的比例是一（R3/R4=1）。见下图 APP 或 PS1 基因突变与遗传性阿尔茨海默病发病有明显关系，这些突变可导致 -淀粉样物质的沉积和神经纤维缠结形成。从这个角度来看，Tau 蛋白病变可能是在淀粉样蛋白病变的下游病变。首先是淀粉样肽的沉积病变，然后激活 CASPASE 酶，最后 CASPASE 酶作用于 TAU 蛋白，形成神经纤维缠结。虽然目前还没有发现阿尔茨海默病大脑 Tau 本身有基因突变，但是相应的额颞叶痴呆帕金氏病-17 位染色体的 Tau 基因有突变。说明神经纤维缠结可能具有多因素发病机理。今天我们不详细介绍了。异常的 Tau 蛋白在神经元内形成直
33、的纤维丝(straight filament, SF）或双股螺旋纤维丝（Paired helical filament, PHF)。双股螺旋纤维丝是神经纤维缠结的主要结构成分，双股螺旋纤维丝和直的纤维丝(straight filament, SF）都有清晰的交叉的结构，是淀粉样肽纤维丝的特征。最初主要出现在海马的 CA1 区和内嗅皮质区大脑细胞内。 总而言之，神经纤维缠结主要蛋白成分是过度磷酸化的 Tau 蛋白。当磷酸化酶和磷酸激酶失去正常生理的平衡或其它因素的影响，Tau 蛋白发生过度磷酸化，然后脱离与微管的结合，形成过多的游离 Tau 蛋白并错误折叠聚集，不能履行 Tau 蛋白促进并稳定微
34、管的聚合的功能，导致神经元轴突的转运功能障碍。当超过机体的清除能力后，Tau 蛋白单体和寡体先形成 Tau 蛋白原纤维，直纤维丝或双股螺旋纤维丝，再聚集形成神经纤维缠结。也称为 Tau 病变(Tauopathy)。病理性 Tau 蛋白具有过度的磷酸化，溶解性降低，比例改变，这些可促使 Tau 蛋白进一步集聚，减少了 Tau 蛋白与微管的结合能力，从而降低轴突转运，导致神经元功能丧失，甚至死亡 （三）神经细胞轴突转运障碍学说神经细胞轴突转运障碍不光在阿尔茨海默病中发生，也是众多神经退变性疾病共同现象。 在众多神经退变性疾病中，由於其毒性蛋白的作用，变性蛋白错误折叠聚集形成单体，双体和寡聚体，最后
35、形成了不溶性的纤维凝集物，这些不溶性的纤维凝集物不断增多增大，侵占细胞或神经细胞突起的位置，在细胞内运输系统形成物理障碍，导致神经轴突转运功能障碍。神经元是一种非常极化的细胞。在人体，神经元细胞体直径为 6-120 微米， 而轴突的长度可达 1 米。轴突内的结构成分和轴突神经递质先要在神经细胞胞体内合成，然后转运到轴突。微管类似轴突转运的轨道， Tau 蛋白类似连接轨道的枕木。另外 2 个重要的运输蛋白：Kinesin 和 Dynin 蛋白分别类似顺行和逆行火车， 轴突内的大量结构成分和轴突神经递质物质类似在轴突内被转运的货物。在正常情况下，神经胞体和轴突内没有病理障碍物，Tau 蛋白可以正常
36、地与微管结合并稳定聚集的微管，运输蛋白保证轴突需要的结构成分和神经递质从胞体顺利转运到轴突终末(顺行转运)或从轴突终末转运到胞体(逆行转运)。在阿尔茨海默病的情况下，淀粉样病变聚集体可对轴突转运形成物理障碍；在发生Tau 病变的大脑中，过度的磷酸化 Tau 蛋白可减少 Tau 蛋白与微管的结合能力，降低轴突转运能力，丧失了使神经细胞结构成分和神经递质物质正常更新的物质来源，最终可导致神经元功能丧失，甚至死亡。 在人体，神经元细胞体直径为 6-120 微米， 而轴突的长度可达（ ）。A.10 米B.5 米C.3 米D.1 米正确答案：D在人体，神经元细胞体直径为 6-120 微米， 而轴突的长度
37、可达 1 米。轴突内的结构成分和轴突神经递质先要在神经细胞胞体内合成，然后转运到轴突。上述重要的发病机理的三个主要学说：A 级联反应学说，Tau 蛋白代谢异常学说及轴突转运障碍学说，他们有不同的重点，但他们之间有紧密的联系。目前，与药物研究有关的很多工作集中在以上机理研究的几个方面。根据这些靶点，药物基因组学、基因治疗、免疫疫苗和干细胞治疗阿尔茨海默病等技术正在开拓广阔的应用前景。随着人类寿命的延长和其它疾病的逐步攻克，预计阿尔茨海默病发病率的逐步增加将成为本世纪重要的医学科研所要攻克的难题。了解其发病机理，是理解诊断、治疗和预防措施的基础。攻克阿尔茨海默病是本领域每一个医学工作者的职责和使命
38、。 本节课首先介绍了阿尔茨海默病的概论，在概论里面介绍了阿尔茨海默病的概念、病理特征、流行病学、分类等基础知识，然后阐述了阿尔茨海默病的发病机理，具体阐述了三种学说，A 级联反应学说，Tau 蛋白代谢异常学说及轴突转运障碍学说。最后说明阿尔茨海默病可能是本世纪重要医学科研要攻克的难题。国际老年痴呆协会中国委员会 李坤成写在课前的话阿尔茨海默氏症国际联合会 21 日公布的最新报告显示，目前全球老年痴呆症患者已经超过 3500 万。随着全球人口的老龄化，这种大脑退行性疾病已成为公共卫生领域面临的最大挑战之一。预计到 2050 年，全球将有 115 亿人将受到这种疾病的困扰。通过此课件的学习，使学员
39、充分掌握阿尔茨海默病的影像学诊断方法及其鉴别诊断，指导临床治疗用药。一、 概述阿尔茨海默氏病（AD）是以进行性认知功能障碍和记忆损伤为特征的神经退行性疾病，是老年人最常见的一种痴呆症，在进行性认知功能障碍的老年人中，阿茨海默氏约占 60%到 70%。经研究表明，在 65 岁以上的人群中，大约有 10%到 15%有认知功能障碍，在认知功能障碍这些老人中绝大部分是阿茨海默氏病。随着世界人口的老龄化，阿茨海默氏病已经成为老年医学研究的热点。在进行性认知功能障碍的老年人中，阿茨海默氏约占（ ）。A.60%到 70%B.50%到 40%C.30%到 20%D.20%到 10%正确答案：A解析：阿尔茨海默
40、氏病（AD）是以进行性认知功能障碍和记忆损伤为特征的神经退行性疾病，是老年人最常见的一种痴呆症，在进行性认知功能障碍的老年人中，阿茨海默氏约占 60%到 70%。到目前为止，关于阿尔茨海默氏病的发病病因尚未清楚。仅知道一些危险因素，包括高龄、遗传因素、脑血管病变、受教育水平比较低、女性、受过头部外伤和心脏病等。关于阿茨海默氏病发病的机理，目前还不十分清楚。目前比较肯定的有遗传因素，作用机制倾向于淀粉样肽瀑流学说和 tau 蛋白过度磷酸化学说。从病理学上，阿茨海默氏病有几个主要改变：神经炎性斑（也叫老年斑）、神经原纤维缠结和基底前脑胆碱神经元的丢失。阿茨海默氏病的确诊，需要做脑组织活检或者尸检。
41、现在目前广泛应用 2 个病理标准，一个是 Khachaturiran 标准，另外一个是 CERAD 标准。这两个标准主要是病理学的。对阿茨海默氏病的病人来说，他的诊断是根据其临床表现、实验室检查还有神经影像学表现做出的一种概率的判断，诊断是阿茨海默氏病可能或者是可能性较大，这两种情况。病人的脑标本在肉眼下观察可以看见脑皮质明显萎缩，脑回变窄、脑沟变宽变深，脑室系统对称性扩大，蛛网膜松驰，此病变累及的最明显的部位是颞叶和额叶，而小脑和脑干的萎缩相对较轻。脑萎缩的病理基础是神经元和突触的大量丢失。迄今为止，尚未发现治疗阿茨海默氏病的有效药物。在国际范围内，临床可用的是胆酯酶抑制剂，可以改善患者的记
42、忆力损害症状。其他药物，包括钙离子拮抗剂、神经营养因子、减少自由基形成的药物、抗炎药物，还有一些免疫疗法，神经干细胞疗法还有中医药的治疗。中医药是祖国的传统医学的一个很重要的部分，用针灸治疗痴呆有很大改善。 阿茨海默氏病即老年痴呆，在痴呆患者中比例为多少？其有哪些危险因素？二、 影像学诊断影像学上主要用两种方式，一种是结构成像，另外一种是功能成像。由于阿茨海默氏病首先累及颞叶内侧的结构，其中最早受累的内嗅皮层。又因为记忆功能和内颞叶结构是有关的，所以阿茨海默氏病出现的记忆功能的障碍，就和内颞叶结构的受累有关。所以通过影像学，测量海马和内嗅皮层等结构对早期诊断阿茨海默氏病的意义较大。正常老年人颞
43、叶内侧结构的体积随年龄增长也有一个萎缩的过程，但这个萎缩是一个线性的过程，其中以海马的变化最为明显，而且没有左右侧和性别的差异。经过神经病理学研究证实，内嗅皮层还有旁内嗅皮层的体积不受年龄以及受教育程度的影响。对 60 岁到90 岁的正常人群来说，内嗅皮层的神经元数量也是恒定的。磁共振的结构成像可以清楚的显示脑内的各种结构，因磁共振的对比度、分辨率最高，而且可以直接进行容积扫描、三维成像，所以就使得测量非常准确。磁共振的测量可以分为线性、面积测量和体积测量。脑结构的线性程度的测量有很多指标，一般的测量指标包括海马的高度、脉络膜裂的纵向宽度、侧脑室颞角的宽度、侧脑室前角的宽度、大脑横径、纵裂看度
44、、钩回间距，还有内颞叶的最小厚度等等，这些指标围绕着内颞叶的结构。经过研究证实颞角宽度是诊断阿茨海默氏病最敏感的指标，因为颞角水平正好是在海马的中部。此区域包含大量联系纤维，所以阿茨海默氏病早期的病理改变通常都局限在这个区域。另外侧脑室颞角的宽度，在一定程度上反映海马的萎缩程度，同时显示颞叶内侧和整个颞叶的萎缩程度，经过研究证实海马的宽度、海马萎缩，以及患者认知功能减退是具有一致性的。第二种测量方法是面积测量。面积测量可以测额叶、颞叶、侧脑室体部断面、颞角及外侧裂平均横断面的面积等等。由于每个人的颅脑结构大小不一样，为了消除个体差异的影响，通常采用同层面的颅内面积进行标准化处理，虽然面积测量忽
45、略了皮层厚度对萎缩程度的影响，但是是可行的。它跟线性测量来比较，测量更复杂，但精确性更高。脑结构体积测量是最准确的方法，通常主要测量海马、内嗅皮层、杏仁核、海马旁回等重要的内颞叶结构的体积。海马萎缩在轻度 AD 的时候，萎缩的程度约为 15%到 22%，严重的 AD 可以达到 40%。多数报道认为海马体积测量区分 AD 与正常对照的准确度为 88%92%。 解析：同年龄、同性别、同等受教育程度的正常老年人和 AD 患者对照图-海马，显示AD 患者海马的萎缩和颞角的扩大。AD 的病理学改变最早见于内嗅皮层和内嗅皮层的移行区，对可疑 AD 患者的内嗅皮层、内嗅旁皮层及颞极皮层的体积进行测量，发现它
46、们都明显的缩小，其中以内嗅皮层的体积缩小最为明显。轻度 AD 病人右侧内嗅皮层体积较正常人减少 25%，左侧减少 27%。MCI、轻度 AD 与健康老年对照在内嗅皮层体积上存在显著性差异，AD 组患者的内嗅皮层体积最小，健康老年对照的内嗅皮层体积最大，而 MCI 患者介于二者之间。其内嗅皮层萎缩的速度正常对照组快而且萎缩过程和患者的记忆力减退具有相关性。由于内嗅皮层的精确界定较为困难(解剖变异大，有 Willis 环动脉搏动和鞍上池脑脊液流动伪影的影响)，而海马结构的解剖变异较小，且其解剖边界的界定较为容易，也较为准确，因此目前仍多将海马体积的测量用于 AD 的早期诊断中。 解析：内嗅皮层测量
47、示意图。图中的点状阴影部分为内嗅皮层，黑色阴影部分为旁嗅皮层。ssa 为半月沟，cs 为侧副沟，A 为杏仁核；内嗅皮层的内侧边界均起自 ssa。当侧副沟的深度小于 1cm 时，内嗅皮层的外侧界为侧副沟底(图 1)；当侧副沟的深度在1.01.5cm 之间时，内嗅皮层的外侧界为侧副沟内侧壁的中点(图 2)；当侧副沟的深度大于 1.5 cm 时，内嗅皮层的外侧界为侧副沟的内侧缘(图 3)；图 4 箭头提示如何测量侧副沟的深度磁共振的功能成像包括扩散和扩散张量成像，在阿茨海默氏病的诊断方面也有其应用价值。AD 的病理改变如蛋粉样蛋白沉积、神经炎性退变和细胞骨架不稳定等均会影响水分子的扩散，所以通过扩散
48、反过来也可以发现 AD 的病变。AD 选择性累及相关皮层、与相关皮层相联系的白质，如胼胝体、扣带束、颞顶额叶的脑白质。所以重点就要研究关于胼胝体、扣带束和颞顶额叶白质的扩散张量成像的改变。经过研究表明，AD 患者在海马、内顶叶、扣带回的 ADC 值，表示弥散系数值增高，此系数的改变和病理改变是相符合的。胼胝体、扣带、上纵束、钩束，还有颞干、穹窿的 FA 值降低，而且其降低程度和神经心理学评分之间有显著相关。对于轻度认知功能障碍来说，双侧海马的扩散张量加全像也会表现出异常，主要是 ADC 值介于正常与轻度 AD 之间，有所下降。经过纵向随访，遗忘型的 MCI 患者在基线时海马 ADC 值是高的，
49、且这个值越高越容易进展成 AD。换言之，可以通过 AD 值的增高预测 MCI 患者发展成为 AD 这种可能性。磁共振波谱能够区别脑组织内的代谢产物，用于测量组织代谢、改变的一个技术载体。可以通过代谢峰以及代谢峰之间的比值的改变来诊断 AD。做磁共振波谱是因为结构测量会因胶质增生而导致假阴性，即患者已经有脑萎缩，但是由于出现了继发的胶质增生，在测量的时候就不会发现明显的萎缩，所以就是假阴性。那么 MSS 来检测出的具有神经元特异性的 NAA 峰，就不会受神经胶质增生的影响，所以对骨架、神经元的丢失反应更早，更准确。三、鉴别诊断AD 属于最常见的痴呆类型。除了 AD 以外，还有其他的痴呆类型，最主要是血管性痴呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆，还有 CJD、亨廷顿病等，以下分别进行鉴别。 首先是血管性痴呆。血管性痴呆(VD)是全球居第二位的痴呆最常见类型。发病率和累及的病人量是仅次于阿茨海默氏病。在欧美国家，血管性痴呆占痴呆患者总数的 20%，在我国血管性痴呆可能更为多见。众所周知，我国中
