1、1药物化学实验教学大纲课程名称 药物化学 （Medicinal Chemistry）课程类别 实验课 课程负责人 马廷升 适用专业 药学课程总学时 108 学时 实验学时 54 学时 开课单位 药学实验中心一、实验教学目标药物化学实验课是药物化学课程的重要组成部分，通过实训，使学生在药物化学的基本操作方面获得较全面的训练；使重要理论和概念得到验证、巩固、充实，并积极扩大应用范围和寻找新的方法；有利于提高学生综合运用药物化学、有机合成、有机化学等各门课程知识的能力，并激发他们对新药研发的兴趣。通过平时训练、实训报告、操作技能考核等综合考核，学生具备从事药物化学工作的基本技能和观察、分析和解决问题
2、的能力，使学生更好地适应职业岗位的需要。培养学生理论联系实际，实事求是的工作作风，具有良好的工作习惯和严谨的科学态度。 二、实验教学内容与要求实验一 对乙酰氨基酚的合成【实验要求】1.掌握酰胺化反应原理和热水重结晶原理；熟悉对乙酰氨基酚的性质。2.熟练回流装置安装、减压过滤和重结晶操作；学会熔点测定的操作。【实验内容】对乙酰氨基酚系常用的解热镇痛药，临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等。化学结构为 NHCOH3HO2本品为白色结晶或结晶性粉末，mp.168172 ；易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。 对氨基酚与醋酸酐、冰醋酸或乙酰氯直接发生酰化反应合成对乙酰氨基酚。本实验选用冰醋酸。 HO
3、NH2OCH3HONHC3O+ H2O+1酰胺化反应 将 10g 对氨基酚及 16ml 冰醋酸依次加入 250ml 三颈瓶中，电热套上加热回流 1 小时， （温度约 120122） 。蒸除稀醋酸至内温 150，然后再加冰醋酸8ml，同上法回流 1 小时后，蒸除稀醋酸至内温 150。停止蒸馏，降温至 120，反应完毕，于反应物中加水 30ml，振摇使其溶解后，加人活性炭 1g，煮沸脱色，趁热过滤，将滤液冷却至 5，析出结晶，过滤，得粗品。2精制 将粗品移入 100ml 烧杯中，每克粗品用 5ml 纯水加热使溶解，加 10亚硫酸氢钠液 0.5ml，稍冷后加入粗品重量的 12活性炭，脱色 5 min
4、。趁热过滤。滤液冷却至 5，析出结晶，过滤、烘干，即得对乙酰氨基酚。如颜色深可再精制。3鉴别（1）取本品约 0.1g，加蒸馏水 23 ml，振摇使溶解，加三氯化铁试液 12 滴，即显蓝紫色。【仪器设备】1.试药 对氨基酚、冰醋酸、活性炭、亚硫酸氢钠等。2.仪器 三颈烧瓶（250ml） 、球形冷凝管、温度计、电热套、抽滤瓶、布氏漏斗、烧杯（100ml） 、培养皿、真空循环泵、数字熔点仪、熔点管、滤纸、恒温干燥箱等。实验二 磺胺醋酰钠的合成【实验要求】1.掌握酰胺反应原理和成盐反应的原理；熟悉磺胺醋酰钠的性质；了解 pH、温度等因素对合成产物的影响。2.熟练回流装置安装、减压过滤和结晶分离的操作；
5、学会在反应中滴加反应物的操作。3【实验内容】磺胺醋酰钠是一个主要用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染的外用磺胺类药物。化学结构为 H2N SOONCOH3a H2O本品为白色结晶性粉末；mp.256258；无臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。合成路线是以磺胺为原料，用醋酐在碱性条件下，发生乙酰化反应，再经盐酸酸化析出磺胺，加氢氧化钠溶液成磺胺醋酰钠。 SO2NH2H2N (CH3CO)2NaOH SO2NH2N COH3a +SO2NHCOH3H2N NaOH SO2NH2N COH3a H2O1.磺胺醋酰的制备 在装有温度计和回流冷凝管的三颈瓶中投入磺胺 17.2g、22.5%氢氧化钠溶
6、液 22ml 和磁力搅拌子。然后开动搅拌器，加热至 50左右，本实验控制的是内温。待物料完全溶解后，滴加醋酐 3.6ml，五分钟后滴加 77%的氢氧化钠 2.5ml，并保持反应液pH 值在 12 左右，随后每隔 5min 交替滴加醋酐和氢氧化钠试液，滴加时从瓶口中滴入不要流到瓶壁上， 每次 2ml，加料期间反应温度维持在 5055及 pH1213，要交替滴加五次，加料完毕后，继续保温搅拌反应 30 分钟。将反应液转入 100ml 烧杯中，加水 20ml 稀释。用浓盐酸调 pH 到 7，一点一点滴加浓盐酸，然后放到冰浴中放置 3040 分钟，冷却析出固体。抽滤固体，用适量冰水洗涤。洗液与滤液合并
7、后用浓盐酸调 pH 至 45，析出沉淀。滤取沉淀，压干，称重，沉淀用 2 倍量的 10%盐酸溶解（pH 约为 1 左右） ，放置 10 分钟，然后抽滤除去不溶物，取滤液。滤液加适量活性炭,脱色 10min，过滤，滤液用 40%的氢氧化钠溶液调 pH 至 5，析出结晶，然后抽滤，得磺胺醋酰。2.磺胺醋酰钠的制备 将以上所的磺胺醋酰投入 50ml 烧杯中，于水浴上加热至 90，用大烧杯套小烧杯，两个烧杯中加水，小烧杯中放约 0.5ml 纯化水，两个烧杯之间放温度计，来测量水温，滴加 20%氢氧化钠至恰好溶解，溶液 pH 为 7，此时碱不能太强，若有不溶物4则需趁热抽滤，然后滤液转至小烧杯中析晶，若
8、无不溶物，则放置冷却析出晶体，抽滤，干燥得到钠盐，测熔点。【仪器设备】1.试药 磺胺、氢氧化钠、22.5%氢氧化钠溶液、77%氢氧化钠溶液、40%氢氧化钠溶液、20% 氢氧化钠溶液、醋酸酐、盐酸、活性炭等。2.仪器 三颈烧瓶（250ml） 、锥形瓶（100ml） 、球形冷凝管、温度计、磁力搅拌器、抽滤瓶、布氏漏斗、烧杯（500ml） 、培养皿、真空循环泵、恒温干燥箱等。实验三 香豆素-3-羧酸的合成【实验要求】1.掌握 Knovengel 反应的基本原理和操作方法。2.学会回流和重结晶的操作。【实验内容】香豆素又名 1，2-苯并吡喃酮，白色斜方晶体或结晶粉末，存在于许多天然植物中。它最早是 1
9、820 年从香豆的种子中发现的，也含于薰衣草、桂皮的精油中。香豆素为香辣型，表现为甜而有香茅草的香气，是重要的香料，常用作定香剂，用于配制香水、花露水香精。香豆素的衍生物除用作香料外，还可以用作农药、杀鼠剂、药物等。由于天然植物中香豆素含量很少，大量是通过合成得到的。1868 年，Perkin 用邻羟基苯甲醛（水杨醛）与醋酸酐、醋酸钠一起加热制得，称为 Perkin 合成法。OHCHO+(CH3O)2CH3ONa OHCHCONaH3O+OHCOH+ OHCOH- H2O OO水杨醛和醋酸酐首先在碱性条件下缩合，经酸化后生成邻羟基肉桂酸，接着在酸性条件下闭环成香豆素。本实验采用改进的方法进行合
10、成，用水杨醛和丙二酸酯在有机碱的催化下，可在较低的5温度合成香豆素的衍生物，这种合成方法称为 Knovengel 反应。具活性亚甲基的化合物（如丙二酸酯、-酮酸酯、氰乙酸酯、硝基乙酸酯等）在氨、胺或其羧酸盐的催化下，与醛、酮发生醛醇型缩合，脱水而得 ，-不饱和化合物。水杨醛与丙二酸酯在六氢吡啶催化下，缩合生成中间体香豆素-3-甲酸乙酯。后者加碱水解，不但酯基而且内酯也被水解，然后再次环内酯化即生成香豆素-3-羧酸。 CHOOH+CH2(COC2H5)2NH OOCOC2H5NaOH CONaCONaONa HCl OOCOH1.香豆素-3-甲酸乙酯的合成 在干燥的 100 mL 圆底烧瓶中，加
11、入 4.2 mL 水杨醛、6.8 mL 丙二酸二乙酯、25 mL 无水乙醇、0.5 mL 六氢吡啶和 2 滴冰醋酸，放入几滴沸石后，装上回流冷凝管，冷凝管上口接一氯化钙干燥管。在水浴上加热回流 2 h。稍冷后将反应物转移到锥形瓶中，加入 30 mL 水，置于冰浴中冷却。待结晶完全后，过滤，晶体每次用 2-3 mL50%冰冷过的乙醇洗涤 2-3 次。粗产物为白色晶体，经干燥后重约 6-7 g，mp 92-93。粗产物可用 25%的乙醇水溶液重结晶，mp 93。2.香豆素-3-羧酸的合成 在 100 mL 圆底烧瓶中加入 4 g 香豆素-3-甲酸乙酯、3 g 氢氧化钠、20 mL95%乙醇和 10
12、 mL 水，加入几粒沸石，装上回流冷凝管，用水浴加热至酯溶解后，再继续回流 15 min。稍冷后，在搅拌下将反应混合物加到盛有 10 mL 浓盐酸和 50 mL水的烧杯中，即有大量白色结晶析出。在冰浴中冷却使结晶完全。抽滤，用少量冰水洗涤晶体，压干，干燥后重约为 3 g，mp 188。粗品可用水重结晶，纯品香豆素-3-羧酸的熔点为190（dec） 。【仪器设备】1、水杨醛、丙二酸二乙酯、六氢吡啶、无水乙醇、冰醋酸、95%乙醇、NaOH、HCl、无水氯化钙等。2、圆底烧瓶、干燥管、锥形瓶、球形冷凝管、恒温磁力搅拌器、布氏漏斗、抽滤瓶等。6实验四 二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成【实验要求】1.掌握二氢
13、吡啶钙离子拮抗剂的合成原理。2.熟悉硝化反应的种类、特点及操作条件；环合反应的种类、特点及操作条件。3.学会药物合成装置的搭建和药物精制技巧。【实验内容】二氢吡啶钙离子拮抗剂具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等症。本品化学名为 1,4-二氢-2,6-二甲基-4- （2-硝基苯基）- 吡啶-3,5-二羧酸二乙酯，化学结构式为：NHNO2CH32OCCOCH23CH3CH3本品为黄色无臭无味的结晶粉末，mp.162164，无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。合成路线如下： CHOKNO3H2S4 CHONO2CH3OCH2OCH
14、23NH4O NHNO2CH32OCCOCH23CH3CH3一、硝化在装有搅拌棒、温度计和滴液漏斗的 250 mL 三颈瓶中，将 11g 硝酸钾溶于 40mL 浓硫酸中。用冰盐浴冷至 0以下，在强烈搅拌下，慢慢滴加苯甲醛 10g（在 6090 min 左右滴完） ，滴加过程中控制反应温度在 02之间。滴加完毕，控制反应温度在 05之间继续反应 90 min。将反应物慢慢倾入约 200mL 冰水中，边倒边搅拌，析出黄色固体，抽滤。滤渣移至乳钵中，研细，加入 5% 碳酸钠溶液 20mL（由 1g 碳酸钠加 20mL 水配成）研磨 5 min，抽滤，用冰水洗涤 78 次，压干，得间硝基苯甲醛，自然干
15、燥，测熔点7（mp.5658） ，称重，计算收率。二、环合在装有球型冷凝器 100mL 圆底烧瓶中，依次加入间硝基苯甲醛 5g、乙酰乙酸乙酯9mL、甲醇氨饱和溶液 30mL 及沸石一粒，油浴加热回流 5h。然后改为蒸馏装置，蒸出甲醇至有结晶析出为止，抽滤，结晶用 95% 乙醇 20mL 洗涤，压干，得黄色结晶性粉末，干燥，称重，计算收率。三、精制粗品以 95% 乙醇（5mL/g）重结晶，干燥，测熔点，称重，计算收率。四、结构确证1.红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。2.核磁共振光谱法。【仪器设备】1.主要试剂 硝酸钾、浓硫酸、苯甲醛、碳酸钠、乙酰乙酸乙酯、甲醇、95%乙醇，等。2.主要仪
16、器 搅拌机、温度计、滴液漏斗、三颈瓶、乳钵、球型冷凝器、熔点测定仪、红外吸收光谱仪，等。三、实验教学内容（项目）及学时分配序号 实 验 项 目 实验项目性质 教学要求 学时1 对乙酰氨基酚的合成 综合性 必做 122 磺胺醋酰钠的合成 综合性 必做 123 香豆素-3-羧酸的合成 综合性 必做 144 二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成 综合性 必做 165678910注：实验项目性质为：验证性、综合性、设计及创新性8教学要求分必做、选做两类四、教材（讲义、指导书）Medicinal Chemistry Experimental Guidance自编五、教学方法与手段实验方式主要有综合性实验、自主性实验、开放性试验等。以学生独立操作为主、教师指导为辅开展实验教学。同时开展了探索性实验，培养学生设计实验、团队合作等多方面的能力。六、实验成绩考核与评定方式每次实验按下表进行综合考核，待学期实验结束后统计实验成绩总分，课程考核时实验部分占总成绩的 30%。药物化学实验考核表出勤 药物合成迟到 缺席衣着实验操作 优 良 一般 不合格纪律报告卫生总评组号 姓名0.5 1 0.5 3 1.5 1 0.5 0 1 2.5 0.5 10一二（有综合性技能考试的另附“技能考核大纲” 于实验大纲之后，单项目考核只写 “考核与评定方式”）大纲制订人：马廷升大纲审定人：姚祖福二 0 一五年 三月 五日
