1、芬太尼的研究我研究的课题是芬太尼的改性研究，主要是比较已有的成功的改性研究，得到相关的经验，用于芬太尼的改性研究。首先是芬太尼的背景，20 世纪 60 年代初比利时人 Janssen 首次报道了新型强效镇痛药芬太尼。芬太尼的问世，吸引了许多学者以芬太尼为先导物改变其结构，研究其构效关系，合成了一系列的芬太尼衍生物。轻甲基芬太尼作为芬太尼一种衍生物，由于其具有高效镇痛性，对它的研究越来越受重视。芬太尼 (Fenianyl)是一种强效镇痛药(Analgesic)，最初只是用于在临床医疗方面，随着这类药物研究的深入，在结构改造与活性筛选的过程中发现了一些活性更高的衍生物，筛选这些药物中的一部分作为强
2、效镇定性失能剂7用于反对恐怖主义活动。因为这些药属于医疗药品，并且有特效解药纳络酮等，通常不会致人死亡，并不违反禁止化学武器公约 ，因此其研究日益受到普遍重视。羟甲基芬太尼是中国科学院首次发现的一个新的强效麻醉性镇痛剂，镇痛活性是芬太尼的 58 倍、吗啡的 6300 倍。目前，轻甲基芬太尼作为一种强效镇痛性失能剂主要用于反恐武器和军事科学研究。20 世纪 60 年代以后，恐怖主义活动日益频繁，恐怖主义活动严重威胁着国际社会的安全和秩序，许多国家纷纷采取对策。在2002 年俄罗斯大剧院的人质事件中，俄罗斯特种部队行动小组在解救人质时就使用了芬太尼类强效镇痛性失能剂。俄罗斯特种部队之所以使用芬太尼
3、类化合物，主要是因为芬太尼有特殊的药理作用。一方面芬太尼是一种强效能镇痛性，在解救人质的突袭事件中，可以使绑匪来不及反抗和做出反应伤害人质，保证人质安全;另一方面芬太尼及其衍生物有特效的解毒药，比如纳络酮等阿片受体拮抗剂，可以保护人质免予大量死亡。因为研究的是镇静药物，所以我们得了解精神药物的背景。镇定药是一类作用于中枢神经系统，不影响人的意识及感觉的，选择性的减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片镇定剂，主要包括阿片生物碱吗啡，合成吗啡衍生物镇痛药和肽类镇痛药。它们通过与体内存在的阿片受体结合呈现镇痛及多种药理作用。本类多数药物连续反复使用，易产生耐药性并致成瘾。阿片是婴粟的未成熟的果实被划破后流出的白色
4、浆汁，经干燥后得黑褐色、有树脂状光泽的块状或粉末。1803 年，德国化学家首先从阿片中分离得到主要成分，命名为吗啡，吗啡是阿片镇痛的重要成分。1923 年，Gulland 和 Rbinson 确定了吗啡的化学结构。自此以后，吗啡一直作为强效镇定剂而用于临床镇痛。由于吗啡具有成瘾的缺点和抑制呼吸中枢等严重副作用，为了寻找更理想的镇痛剂，人们对吗啡的结构进行了改造和合成研究。直到 1938 年 Eesleb 和 schamann 发现了哌替啶 (Pethidine，杜冷丁)，结构与吗啡相类似。1941 年法国化学家合成了镇痛作用比哌替啶强5-10 倍的美沙酮(Methandone)。这两种化合物分
5、子结构简单，镇痛作用显著，成瘾性及呼吸抑制也较轻。以这两种化合物为先导化合物，化学家对其进行了前后近 30 年分子结构改造，使之成为镇痛剂研究的重要分支。1962 年 Janssen 等人首次报道了新型强效镇痛药芬太尼，此后对该类镇痛药的研究及应用受到了极大的重视。20 世纪 70-90 年代中国科学院上海药物研究所从大量化合物的合成研究中发现了强效镇痛剂轻甲基芬太尼。轻甲基芬太尼镇痛活性是芬太尼的 58 倍、吗啡的 6318 倍。可以从以下几个方面加以解释芬太尼衍生物的构效关系(l)在芬太尼分子哌啶环的 3 位引入甲基极大地增强了镇痛活性，这是因为甲基和受体上一个疏水性小穴相作用，而且该疏水
6、性小穴对 3 位上甲基的构型有一定的选择性;即仅能容纳一个甲基。同时该甲基的存在及构型的不同又可影响酰胺苯环的空间位置及扭角，从而使该苯环与受体相应部位的结合能力受到影响。(2)在 3-甲基芬太尼分子中引入 2-羟基大大增强配体的镇痛活性，这是可以以 2-羟基与受体相应部位形成静电或氢键作用。(3)加长或缩短苯乙基的链长度，将导致镇痛活性的剧烈减弱，太短的配体不能和受体结合位点很有效地发生相互作用。(4)用其他环状基团例如芳香杂环、平面环等取代配体的苯基，仍可保留一定的镇痛活性，但以苯环为最好。(5)4-苯丙酰胺苯基引入亲核或亲电基团通常都导致镇痛活性剧烈减弱。这是由于引入这些基团将极大地减弱
7、与受体之间的 - 相互作用，并受到临近氨基酸残基的严重立体阻碍。从被研究化合物的结构差异可知，影响活性的主要原因应该是 3 位甲基及 2-羟基。所以，了解构效关系有利于设计合成新的芬太尼衍生物。之后我们先看下，杜冷丁也就是哌替啶的构效关系和它的成功的改性研究：1. R 基团不同芬太尼类化合物镇痛活性与构效关系芬太尼的 1 位的伸展苯乙基是药学活性构象，苯基被其他芳环替代仍能保持较强的活性;加长或缩短苯乙基的链长度或改变苯基取代及酯类衍生物均能改变活性。酯类衍生物虽有较强的镇痛活性，但强度都不如羟甲基芬太尼。从结构上分析，影响因素有：1、脂肪族酸的酯，镇痛强度较高，但如果在脂肪链上带有脂肪族或芳
8、香族取代基时，则镇痛活性稍微较低。2、芳香族的酷镇痛活性较高，芳环上引入取代基后，均比不带取代基镇痛活性低。2. R3 基团不同芬太尼类化合物镇痛活性与构效关系芬太尼中改变酰胺氮原子上的取代基团，对比活性的变化，可以看出随着碳链的增长活性降低，链长为两个碳原子活性最好。3. R3、R4 不同的芬太尼类化合物镇痛活性与构效关系近几年来，许多文献芬太尼为先导，开发了许多衍生物。其中同时改变 R3、R4 的取代基团，是一个重要的方法。从中发现了许多新高效的镇痛剂我们可以从上述的几方面对芬太尼进行改性研究，从而得到副作用小，而药效更强更稳定的新药。参考文献l李安良.药物化学 M.北京: 高等教育出版社
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