1、 免疫应答调节(Regulation of the Immune Response)免疫系统是一个非常复杂的生理系统，它能对环境中千差万别的各式各样的抗原刺激作出相应的应答。这种应答的发生、发展、强度和类型又受着多种因素的影响和调节，以使应答和谐而协调地进行，从而维持机体内环境的稳定性，亦即通过免疫调节机制来控制免疫应答正常进行。免疫应答调节（immune response regulation）是指在免疫应答过程中，各种免疫细胞及免疫分子相互促进和抑制，构成正、负调节作用的网络结构，并在遗传基因控制下，完成免疫系统对抗原识别和应答。如果调节机制失控或异常，即有可能导致各种免疫性疾病的发生。根
2、据参与免疫应答调节的因素性质不同，免疫应答调节可分为内调节和外调节。内调节是指免疫系统内部各免疫因素之间的相互调节，包括免疫分子（抗原、细胞因子、粘附分子、抗体、免疫复合物、补体活性片段） 、独特型网络、免疫细胞以及调控免疫应答的遗传基因（Ir 基因、Is 基因）等；外调节是指免疫系统以外的其他诸因素的调节，如神经-内分泌系统及应激等；另外还介绍了免疫系统对神经 内分泌系统的反馈作用。相关内容见第二十七章神经免疫。一、 免疫系统内部的调节（一） 免疫分子的调节作用1 抗原的免疫调节 抗原是诱导免疫应答的始动因素，故抗原的存在是免疫应答的前提，抗原质和量对免疫应答的发生、发展有重要影响。在一定范
3、围内，应答的程度随抗原量的增加而增加；超过此范围，则反应降低或形成免疫耐受；当抗原在体内耗尽，免疫应答即停止。从这个意义讲，抗原是免疫应答的最基本的调节因素。抗原调节还因抗原种类不同而不同。非胸腺依赖性 Ag 刺激机体产生抗体的最适范围非常狭窄，易于诱导免疫麻痹，主要产生 IgM，不引起回忆反应。胸腺依赖性 Ag 的最适抗原量范围较广，高剂量耐受性是 B 细胞与 T 细胞一起陷于无反应状态；而低剂量耐受性仅仅是 T 细胞表现无反应性。2 细胞因子的免疫调节淋巴细胞充分而完全的激活，除抗原刺激外，还需有细胞因子的调节。几乎所有的细胞因子均不同程度地（直接或间接方式）参与不同种类免疫活性细胞的生长
4、、分化、活化及发挥效应等过程。如 T 细胞在识别巨噬细胞提呈的 Ag 时，还须接受巨噬细胞分泌的 IL-1 的刺激才能进一步激活、增殖、分化。T、B 细胞的增殖、分化也依赖于 Th 细胞和巨噬细胞提供的细胞因子才能实现，如果 IL-2 供给不足，免疫应答即下降或停止。具有免疫调节活性的细胞因子包括 IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、-转化因子等。它们参与调节机体的免疫应答和炎症反应，影响反应强度和反应的持续时间，影响细胞代谢等。细胞因子对靶细胞作用的强弱取决于细胞因子的局部浓度，靶细胞的敏感性以及同时存在的
5、其它细胞因子的影响。许多细胞因子的作用具有双向性，即适量时增强免疫效应，超量时则起抑制作用。细胞因子的免疫调节作用是相当复杂的，细胞因子与 Th 细胞的相互关系就是一个典型例子。1986 年人们根据 CD4+T 细胞分泌细胞因子不同而分为 Th1 和 Th2 两个功能性细胞型。Th1 分泌 IFN-、TNF-、IL-2。Th2 分泌 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10。Th1 和 Th2 均分泌 IL-3、GM-CSF、TNF-（图 1181 ） 。由于分泌不同的细胞因子，Th 具有不同的功能特征，并参与不同的生理病理过程。Th1 分泌细胞因子主要与细胞免疫反应有关，故可激发迟发性超敏反
6、应的发生，同时能激活单核 巨噬细胞、诱导单核因子的产生，因此也参与炎症反应的发生。Th2 分泌的细胞因子主要与 B 细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞的增殖、分化与激活有关，并对 IgE 的产生具有选择促进作用，故主要介导体液免疫反应和参与速发性超敏反应的发生。Th1 细胞和 Th2 细胞可以通过各自分泌的细胞因子相互调节。Th1 可通过分泌的 IFN- 显著抑制 Th2 分泌细胞因子及相关功能，而 Th2 可通过分泌的IL-10 显著抑制 Th1 分泌细胞因子及相关功能。细胞因子的产生也受反馈机制的控制，犹如中央空调，当室温达到一定程度即自行阻断。当细胞因子产生过量时，分泌即自行暂停，不足时，又刺
7、激分泌。关于各种细胞因子的免疫调节作用参见第七章细胞因子。3 粘附分子的免疫调节 TCR/CD3、SmIg、CD2/LFA-3、CD4、CD8、MHC-类分子、MHC-类分子等均属免疫球蛋白超家族，它们广泛参与机体免疫调节过程。在免疫应答的感应阶段，T 细胞的活化不仅取决于 TCR/CD3 复合体对 APC 上 MHC 抗原 多肽的特异性识别，还需要其它协同刺激信号。LFA-1/ICAM-1、CD2/LFA-3 和 CD44 及其配体等可以通过 T 细胞的敏感性，稳定细胞间的接触，从而促进 T 细胞的活化。此外，ICAM-1 表达增高可以增强单核细胞的抗原提呈功能。静止的 B 细胞要以通过 L
8、FA-1/ICAM-1、CD2/LFA-3、VLA-4 等与活化 T 细胞粘附，使后者得以向 B 细胞传递活化信号。粘附分子介导的 T 细胞-B 细胞相互作用可调节 B 细胞向浆细胞分化及产生抗体的功能。在免疫应答的效应阶段，LFA-1/ICAM-1 可参与介导 CTL 对靶细胞的杀伤作用。此外，LFA1/ICAM1 和某些 VLA 还参与巨噬细胞、NK 细胞、K 细胞、LAK 细胞等对靶细胞的非特异性杀伤作用。4 抗体的免疫调节 抗体既是免疫应答的产物，也是体液免疫应答中最强的调节成分之一。它既要发挥正调节作用，也可发挥负调节作用。抗体的正调节作用体现在：抗 链抗体的 F（ab） 2与 BC
9、R（SmIgM）结合导致 B细胞接受刺激而增殖，促进免疫应答的发生；B 细胞所产生的亲细胞抗体结合于 APC 膜上，此抗体一方面有浓集抗原以利于淋巴细胞激活，另一方面使那些不能处理抗原的APC（例如树突状细胞等）将抗原以免疫复合物的形式提呈给 T 细胞和 B 细胞，促进免疫应答发生；抗独特型抗体（内影像组）可代替抗原对 B 细胞的刺激作用，引起 B 细胞的增殖反应。抗体的负调节作用，即抗体的反馈抑制作用，实验证明：将某种抗体注射于动物体内，可抑制动物产生该种特异性抗体。不论是在接种抗原前、接种抗原同时或接种抗原 24 小时后注射抗体，对初次应答产生 IgM 无影响，但对二次反应的 IgG 产生
10、则有影响。抑制作用维持时间的长短取决于所注射抗体的半衰期、剂量及抗体类别。抗体负调节的机制主要在于：游离抗体与 B 细胞抗原受体（BCR）竞争抗原，高浓度的游离抗体与 BCR 竞争性表现在与抗原表位结合，抗体封闭了抗原表位，导致 B 细胞应答降低，或抑制 B 细胞的免疫应答；免疫复合物（IC）引起受体交联，即 IC 中的抗体表位与 BCR 结合，抗体的 Fc 段与B 细胞上的 FcR 结合。这种双重结合引起 BCR 与 FcR 交联，发生抑制信号，抑制 B 细胞活化与增殖，不能进入抗体合成期。发生抑制信号的 B 细胞为 FcR+ ，被抑制的靶细胞为FcR- 的 B 细胞。 5. 免疫复合物(I
11、C)的免疫调节 IC 对免疫应答既可促进，也可抑制。在反应初期，由于抗原量多，抗体量少，所以形成的 IC 与 APC 表面的 FcR 结合，可增强 APC 的功能，故多表现为对免疫应答的促进；在后期，由于抗体量增多，抗原被结合掉，从而抑制免疫应答。此外，免疫球蛋白的类别不同，其调节作用也各异。反应初期产生的抗体多为 IgM，所形成的 IC 可促进免疫应答；应答后期 IgG 增多，所形成的 IC 对免疫应答起抑制作用。6补体活性片段的免疫调节 某些补体成分或活性片段对免疫应答具有调节作用。C3b、C5a 可通过不同方式促进免疫应答。若外来抗原已与 BCR 结合，然后 C3b 再与 B细胞表面 C
12、3bR 结合，即可触发 B 细胞活化。C3b 还可通过独特型抗独特型复合物的溶解，消除免疫网络的抑制作用。C5a 是一种有力的免疫增强剂，它可使 C5aR+Ia-的巨噬细胞分泌 IL-1，从而促进免疫应答。C5a 还能促进抗原诱导的 CD3+ 、CD4+T 细胞增殖。C3a 可抑制某些特定抗原（如绵羊红细胞）诱发的体液免疫反应。另外，C3a 对破伤风类毒素诱导的 T 细胞增殖及 CTL 介导的细胞毒作用也有抑制作用。其免疫抑制机理可能与它能诱导 Ts 细胞有关。在免疫应答的早期，C5a 的免疫促进作用比 C3a 的抑制作用强。其他补体片断如 iC3b、C3c、C3dg 等参与免疫调节。iC3b
13、 可能诱发单核细胞释放前列腺素，发挥免疫抑制作用。有学者认为，不同的 C3 片段选择性作用于不同的淋巴细胞亚型，在调节免疫效应和免疫应答强度方面有一定意义。（二） 独特型网络的调节作用 免疫网络学说（Immune network theory）的概念首先是 Jerne 提出的。以阐明免疫系统内部对免疫应答的自我调节。该学说的要点是，免疫系统内部任何抗体分子或淋巴细胞的抗原受体上都存在着独特型抗原决定簇，它能被体内另一些淋巴细胞所识别，并产生抗独特型抗体（anti-idiotype，Aid） 。Id 不同于一般的抗原，它具有自身免疫原性，当外来抗原刺激而产生抗 Id 抗体（Aid） ，进而又刺激
14、产生抗 抗 Id 抗体（aAid） 。这种由 Id-Aid 相互形成的网络，通过 Id 和 Aid 相互识别、相互刺激和制约，对免疫应答进行调节。Id 存在于抗体分子和 T、B 细胞抗原受体上，位于高变区抗原结合位及邻近位，每个Id 由若干抗原决定簇组成。这些决定簇称为独特位（idiotope） 。Id 在异种动物乃至同一个体内均可刺激产生 Aid。Id 按其功能不同可分为两类。一类是传统型独特型（conventional Id） ，它主要存在于机体的天然抗体和自身受体上，由遗传获得。这种 Id在体内含量很低，以至不能激活其互补克隆，故在免疫调节中无重要意义；另一类是调节型 Id，主要存在于抗
15、体和 T、B 细胞抗原受体上，它们能激活互补克隆，故在免疫调节中具有重要作用。抗体既能通过其抗原结合位识别并结合抗原，也能以其 Id 决定簇刺激机体产生 Aid。为表达简便起见，常将针对始动抗原的特异性抗体称为 Ab1，而将针对 Ab1 上 Id 决定簇的抗体称为 Ab2。由于 Ab1 的 Id 被 Ab2 识别，故 Ab2 可特异的与 Ab1 结合，发挥调节 Ab1 的作用。Ab2 本身的 Id 又可诱导另一淋巴细胞产生抗 抗 Id（Ab3）并与之结合，从而调节Ab2 的作用，并间接调节 Ab1。如此循环往复，在体内构成复杂的 Id-Aid 网络。Id-Aid 网络的特点之一是多层和独特型级
16、联。Id 作为自身免疫原，可在同一个体内触发一系列互补的 Aid 应答。特点之二是闭合性网络，Id-Aid 的级联式反应并非无穷尽地进行下去。经进一步研究发现，Ab1 与 Ab3 具有相同的 Id，Ab2 与 Ab4 也具有相同的 Id，因而各级 Id-Aid 反应呈周期性循环，使免疫应答不是以无限制的开放形式，而是以周期性循环的闭合方式进行。这种循环并非简单的重复，而是随着各级 Id-Aid 的反应进行逐步减弱。对大多数的抗体应答来说，第一级的 Aid 调节可能已足够。第二、三级的 Aid 即 Ab3、Ab4可能是对免疫应答提供更精细的调节。这种多层次、闭合式的 Id 网络使位于网络中的免疫
17、细胞受到多方面的牵制，从而维持免疫系统的自稳状态。Id 网络的存在并不依赖于外来抗原的刺激，因为在外来抗原进入之前，此网络已经存在。外来抗原的作用只是打破了 Ab1和 Ab2 之间的平衡，选择网络中与它们互补的细胞克隆使之激活和增殖。随着应答的逐渐衰减，又达到新的平衡。由于这些细胞是通过 Id 自身免疫原性的刺激而在 Id 网络中持续存在的，因而 Id 可视为外来抗原的内在影像。从这个角度而言，免疫系统可被认为是一种在识别自身的基础上识别外来抗原的系统。由于 Id 网络是建立在 Id 和 Aid 细胞克隆相互作用的基础上，因而可以认为免疫系统由两套细胞组成。一套是具有 Id 并识别抗原的淋巴细
18、胞，亦即网络中第一层次的细胞Ab1 细胞。它们就是能和抗原结合和反应的 T、B 细胞；另一套是识别 Id 的淋巴细胞，它们是网络中第二层次的细胞Ab2 细胞，即抗 Id 细胞（Aid） ，包括能与 Aid 结合反应的T、B 细胞。Id 网络中每个成员都和其它成员相互作用，通过这种相互作用进行免疫调节。Aid 调节的主要方面在于免疫抑制。在免疫系统的胚胎发育期，Aid 不仅能象抗原那样引起耐受性，而且对于免疫细胞库（repertoire）的发育也有深刻的影响。新生期的 Aid 也能引起持久的 Id 抑制。成年期独特型抑制所需 Aid 剂量较大，所造成的 Id 抑制较短暂，T、B 细胞均参与抑制。
19、Aid 也能刺激免疫应答的发生，即 Aid 的内影像。它们对 T、B 细胞都可起到抗原的作用，从而使免疫系统经常处于“戒备”的致敏状态。这种状态有利于保存种系进化，因为它们能对侵入的微生物等迅速作出反应。已证明，T 细胞识别 Id 是也受MHC 限制性，即 MHC 也参与 Id-Aid 网络调节。相关内容参见第二十章免疫学说。（三） 免疫细胞的调节作用 参与免疫调节的细胞主要有 T 细胞、B 细胞、NK 细胞和巨噬细胞等。现已发现各类免疫细胞中均存在辅助性和抑制性亚群。它们通过细胞间的直接接触，更多的是通过释放辅助性和抑制性介质对免疫应答进行调节。1 T 细胞的免疫调节 当 APC 把抗原提呈
20、给 T 细胞，活跃的细胞间相互作用便开始了。Th 细胞最先激活，并释放细胞因子参与和调节免疫应答过程，诸如激活巨噬细胞、诱导 CTL 和 TDTH成熟、促进细胞免疫效应、辅助 B 细胞产生抗体、缓慢激活 Ts 细胞等。Ts细胞一旦活化，反过来对 Th 细胞发挥抑制作用。这种抑制作用又可被 Tcs 细胞抵消。使免疫应答过程总处于正负调节的动态平衡之中。Th 与 Ts 细胞是一对关键的调节细胞，任何一方异常，调控失衡，即可能出现病理状态。一般认为 Th 细胞辅助 B 细胞形成抗体又有两种方式。一是直接通过抗原桥辅助 B 细胞。Th 细胞识别抗原的载体，B 细胞识别半抗原。T、B 细胞之间形成抗原桥
21、，借此将 T、B 细胞接在一起。这有利于抗原决定簇集中至 B 细胞的抗原受体，使 T 细胞产生的信号能到达B 细胞。诱导 B 细胞活化、增殖并分化为抗体形成细胞。二是间接通过 Th 细胞释放的细胞因子辅助 B 细胞。Th 分泌的 IL-2、IL-4、IL-5、IL-6 等细胞因子均能促进 B 细胞的增殖分化，尤其是 IL-2 对 Th 细胞及其它 T 细胞亚群、NK 细胞、巨噬细胞等的功能均有促进作用。但 IL-2 也可激活 Ts 细胞，使反应朝相反的方向进行。Ts 细胞对体液免疫与细胞免疫应答均有抑制作用。Ts 细胞的激活过程涉及多个步骤。Ts 细胞可分为三个亚型，分别称为诱导性 Ts（Ts
22、i） 、转导性 Ts（Tst） 、效应性 Ts（Tse）细胞。在抗原激活 Ts 细胞过程中三者呈连锁激活。抗原先激活 Tsi，Tsi 诱导 Tst 活化，Tst 又进一步激活 Tse。每一 Ts 亚型的激活均伴有 T 细胞抑制因子（TsF）的释放。激活的Tse 才是真正起抑制效应的细胞，而 Tsi 和 Tst 细胞仅在激活过程中起中介作用。Tse 细胞通过释放抗原特异的、受 MHC 限制的 I-J+抑制因子（TseF）抑制 Th 细胞。这种抑制因子也能抑制 Tsi 细胞，从而形成负反馈抑制环路。Ts 细胞发挥功能的复杂性和多步性保证了Ts 细胞对免疫应答调节的精确性，因而具有十分重要的生物学意
23、义。反抑制性 T 细胞（T coutrasuppressor，Tcs）兼有向 Th 细胞提呈抗原和反抑制作用的双重功能，以抵消 Ts 细胞对 Th 细胞的抑制作用。Tcs 细胞主要在胸腺中产生，抗原和免疫复合物等均可激活 Tcs 细胞。Tcs 细胞的靶细胞为 Th 细胞。其作用机理尚不十分清楚，可能是通过它所分泌的反抑制性 T 细胞因子（TcsF）解除 Ts 细胞对 Th 细胞的抑制，从而促进免疫应答。Tcs 细胞可调节过度的抑制作用。实验证明，经高度免疫动物，脾脏内均有 Tcs 细胞存在，提示 Tcs 细胞具有一定的生理意义。反抑制环路还可防止机体对有害性抗原物质产生无反应或免疫耐受性。在免
24、疫抑制占优势的情况下，如肿瘤、严重创伤、胞内细菌感染等，激活 Tcs 细胞有助于免疫功能的恢复。2 B 细胞的免疫调节 B 细胞除介导体液免疫应答外，尚有提呈抗原等免疫调节作用。B 细胞也是一种抗原提呈细胞。它能将低浓度的抗原提呈给 Th 细胞，因其表面的抗原受体具有聚集抗原作用，以利于免疫应答的发生。在 B 细胞中也有抑制性 B 细胞（Bs）亚群。LPS 或免疫复合物可激活 Bs 细胞，后者可分泌 B 细胞抑制因子（BsF） 。BsF 可在免疫应答的早期起抑制作用。其靶细胞为 FcR-的 B 细胞和前体 B 细胞。这提示 Bs 细胞只对体液免疫应答起负调节作用。3 NK 细胞的免疫调节 NK
25、 细胞除能抗肿瘤、抗感染外，还具有广泛的免疫调节作用。NK 细胞在致瘤病毒、肿瘤抗原、某些丝裂原等刺激下能产生干扰素和 IL-2、IL-1 等细胞因子。这些细胞因子都是重要的免疫调节剂，能促进 T、B 细胞的增殖、分化和成熟，还能增强 NK 细胞自身活性。NK 细胞的抑制作用表现为：杀伤和抑制胸腺中未成熟的 T 细胞，影响 T 细胞发育，消除可能出现突变的胸腺细胞；抑制骨髓中的造血干细胞，影响各种血细胞的发育；抑制 B 细胞的增殖分化，影响其抗体产生。NK 细胞的抑制作用都是生理性的。在自身免疫病患者均显示 NK 细胞活性低下。这也提示 NK 细胞抑制作用是重要的自身稳定机制。 4 巨噬细胞的
26、免疫调节 巨噬细胞也是重要的免疫调节细胞。巨噬细胞吞噬消化抗原异物，尤其是 Ia 巨噬细胞往往能将抗原异物质完全降解，从而消除或减弱抗原的刺激作用，抑制免疫应答。巨噬细胞的这种作用取决于 Ia-巨噬细胞的数量、活性和抗原对它的抵抗性。巨噬细胞可提呈抗原供 Th 细胞识别，同时可调节抗原浓度。另外，巨噬细胞分泌 IL-1 是 Th 细胞激活的第二信号。巨噬细胞的抗原提呈能力与其膜表面的 Ia分子密度有关，许多因素可调节 Ia 分子的表达。例如前列腺素 E 可抑制巨噬细胞表面 Ia分子的表达。而某些细胞因子（如 IFN-）可促进 Ia 分子的表达。抑制性巨噬细胞经抗原激活后可分泌前列腺素 E，抑制
27、 T、B 细胞的增殖，对免疫应答进行负调节。（四）免疫调节的遗传基因控制 免疫应答的遗传基因控制是现代免疫学研究的重要内容。早已发现，不同种属或不同品系的动物对某一特定抗原的免疫应答强度各异，可表现为高度反应、中度反应和低度反应。直到 20 世纪 60 年代末才认识到，控制免疫应答的基因存在于主要组织相容性复合体（MHC）中。它与 MHC-类基因紧密连锁，称为免疫应答基因（immune response gene Ir 基因） 。由 Ir 基因编码的产物称为免疫应答相关抗原（immune response associated antigen，Ia 抗原） 。如小鼠的 MHC-类分子，即 H-
28、2 编码的 I-A 和 I-B 抗原，以及人的 MHC-类分子，即 HLA-DR、DQ 及 DP 抗原，均属 Ia 抗原。它的表达在单核-巨噬细胞、DC、B 细胞等 APC 表面以及活化的 T 细胞表面。Ir 基因对免疫应答的调控主要是通过其基因产物 Ia 抗原来实现的。Ia 分子在巨噬细胞向 Th 提呈抗原的过程中起关键作用。目前认为，巨噬细胞上 Ia 抗原有数量不定的特异性结合点，能特异地与一定的氨基酸序列结合。通过巨噬细胞上处理的外来抗原片段中特异氨基酸序列与 Ia 抗原结合，形成具有高度特异构型的复合物。T 细胞抗原受体（TCR）可识别此复合物分子并被激活。如果某个外来抗原分子不具备这
29、种特定氨基酸序列，或巨噬细胞表现 Ia 抗原不能与外来抗原特定的决定簇（氨基酸序列）结合，则不能被 TCR 识别，从而表现出对这种抗原的无反应状态。近年来发现，除 MHC-类基因外，Ir 基因还包括 MHC-基因。MHC-类基因控制着 CTL 对靶细胞的杀伤作用，影响着机体抗病毒感染、抗肿瘤等的免疫力。最近的研究还证明，体内还存在一种控制抑制作用的基因，称为 Is 基因。它位于 MHC-基因区内。某些机体对特定抗原的无反应性，就是由Is 基因控制 MHC-类分子 链的合成。通过形成某种特异构型的类分子来控制对 Ts 细胞的激活。二、 免疫系统以外的调节免疫系统是一个复杂的生理系统，它本身不仅有
30、非常精细的调节机制，同时也受到机体免疫系统之外的神经系统和内分泌系统的调节。反之，免疫系统也对神经系统和内分泌系统加以调节和影响。近 10 年来，这三大系统之间的关系逐渐受到了重视，成为国际免疫学界研究的重要热点之一。神经 内分泌系统和免疫系统之间的相互作用，被称为神经免疫调节（neuro immunomodulation,NIM） ，现仅就神经 内分泌系统等对免疫系统的调节的有关内容简述如下：(一) 神经介质和激素对免疫功能的调节 神经介质（包括神经递质和神经肽）及内分泌激素是神经 内分泌系统作用于免疫系统的主要物质基础。近年来已证明免疫细胞上有很多神经介质和激素的受体。神经介质和激素是通过
31、与免疫细胞上特异性受体的结合而影响免疫功能。淋巴细胞和单核细胞上都发现有糖皮质类固醇激素受体。T 和 B 淋巴细胞以及血液中各种白细胞上均有肾上腺素 受体。哺乳动物淋巴细胞上还有多巴胺受体。人的中性粒细胞及小鼠脾细胞上可能有肾上腺素 受体。T、B 淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、NK 细胞上都有阿片样受体。免疫细胞上还可能有乙酰胆碱、甲状腺素受体，同时也有胰岛素、胰高血糖素、血管活性肠肽、促甲状腺释放因子、生长素、生乳素、黄体生成素、卵泡刺激素、生长抑制素、P 物质等受体。归纳起来，可以认为大多数神经递质及内分泌激素受体都可以在免疫细胞上找到；几乎所有的免疫细胞上都有不同的神经递质及内
32、分泌激素受体。中枢神经系统对免疫调控的主要途径为中枢神经系统通过影响垂体促使肾上腺释放激素，并作用于免疫细胞。激素、神经肽、神经递质等神经内分泌信息分子可借经典内分泌、旁分泌、神经分泌和自分泌途径影响和调节免疫应答。各种神经肽、神经递质和激素与免疫细胞上相应功能的增高或降低。神经 内分泌系统与免疫系统的这种联系称为“软线联系” （softwire connection） 。现仅就几种重要的内分泌激素的免疫作用简述如下：1肾上腺糖皮质激素 是最早发现具有免疫调节功能的一类激素。它几乎对所有免疫细胞都有抑制作用。如抑制单核 巨噬细胞功能、减少因加工抗原引发的免疫应答；抗炎作用，减少炎症细胞的积聚和
33、渗出；可抑制细胞因子 IL-2、IL-4、IFN- 等产生，还可阻断巨噬细胞表面表达 Ia 抗原；抑制 NK 细胞活性；影响 B 细胞；抑制 T 细胞成熟等等。现在认为肾上腺糖皮质激素的作用是保护自身免受过量免疫反应损伤的一种反馈机制，并证明免疫应答过程中所产生的 IL-1 刺激此激素的分泌。各种应激往往都可以使血中肾上腺糖皮质激素含量升高。由应激引起的免疫抑制反应与这类激素的作用有密切关系。2生长激素是垂体前叶分泌的一种多肽，现已发现生长激素对免疫功能有十分重要的调节作用。归纳起来，生长激素几乎对所有的免疫细胞，包括淋巴细胞、巨噬细胞、NK 细胞、中性粒细胞、胸腺细胞等都具有促进分化和加强功
34、能的作用。在体内有着广泛增强免疫功能的作用。不论人还是动物，血液中生长激素平均水平和胸腺在整个生命发育周期中是同步上升或下降。垂体功能低下动物的胸腺亦萎缩。以前认为胸腺的退化与衰老是不可逆的，但目前研究表明生长激素可使退化的胸腺部分恢复功能。提示垂体前叶分泌的生长激素及催乳素有正性免疫调控效应。3神经肽是近 10 年来在神经介质中研究进展最快的。研究较多的包括有脑啡肽、内啡肽、血管活性肠肽、神经激肽A 、P 物质等。内源性阿片肽的主要功能可能是使机体在种种应激条件下保持稳态，它主要涉及疼痛、心血管和免疫与应激有密切关系的调节功能。已有很多实验证明，阿片肽在免疫调节中有重要作用。亦发现在多种免疫
35、细胞上有与不同神经肽结合的特异受体或结合位点。阿片肽通过与这些相应受体结合，能在体外促进 Tc 细胞增生和单核细胞趋化性。内源性阿片肽的作用可被阿片肽受体阻断。实验表明，内啡肽在 0.33-33mol/L 时，可加强淋巴细胞转化，在 10-910 -7mol/L 时则可明显抑制人外周血中淋巴细胞对 PHA 刺激所产生的转化反应。此外，多种神经肽还能抑制抗体形成。从胃肠道和呼吸道分泌出各种神经肽，如亮脑啡肽和感觉神经肽等，P 物质能刺激人外周血单核细胞释放 IL-1、IL-6 和 TNF，还能增强 Ig 合成和淋巴细胞增殖。血管活性肠肽则抑制这两种免疫作用。这些神经肽还参与某些疾病（如哮喘）的发
36、生，对免疫系统的作用是复杂的、多方面的。其他各种神经介质和激素对免疫系统的调节作用见表 1181 。表 1181 其他神经介质和激素的免疫调节作用肽类免 疫 功 能促皮质激素（ACTH）抑制免疫球蛋白与 干扰素的合成增强 B 细胞增殖抑制 干扰素介导的对巨噬细胞的激活 内啡肽（endorphin ）抑制免疫球蛋白的合成和分泌抑制抗原特异的 T 细胞辅助因子 内啡肽（Endorphin ）增强免疫球蛋白与干扰素的合成调节 T 细胞增殖增加杀伤性 T 细胞的产生增加 NK 细胞活性对单核细胞及中性粒细胞有趋化作用亮 甲 脑啡肽（LeuMetenkephalin ）抑制免疫球蛋白的合成增强 干扰素的
37、合成增强 NK 细胞活性，对单核细胞有趋化作用糖皮质激素抑制抗体产生，抑制 NK 活性，抑制细胞因子产生儿茶酚胺抑制淋巴细胞转化乙酰胆碱增加骨髓中淋巴细胞和巨噬细胞的数目促甲状腺素（TSH）增加免疫球蛋白的合成生长激素（GH）增加杀伤性 T 细胞的产生，增加抗体合成和细胞的转化等精氨酸加压素和催产区素在 干扰素合成时取代对 IL2 的需要P 物质（substanceP）增加 T 细胞增殖，使肥大细胞与嗜碱性粒细胞脱颗粒增加巨噬细胞的吞噬作用生长抑素（somatostatin）抑制嗜碱性粒细胞释放组织胺抑制 T 细胞增殖人绒毛膜促性腺素（hCG）抑制细胞毒性 T 细胞及 NK 细胞的活性抑制 T
38、 细胞增殖抑制混合淋巴细胞反应抑制 IL2 的产生雄激素抑制免疫功能，抑制乳腺上皮 Ia 分子表达雌激素提高体液免疫而减低细胞免疫功能甲状腺素增加空斑形成和 T 细胞的活化生乳素增强巨噬细胞活化和 IL2 的产生褪黑激素增加混合淋巴细胞培养反应和抗体产生(二) 植物神经系统对免疫功能的调节 形态学研究表明，胸腺、骨髓、脾脏、淋巴结及消化道淋巴组织都有植物性神经的支配。神经纤维连通脑干，当神经冲动时，除了可调节这些器官内的血流量外，还有神经递质及激素可调控免疫器官及免疫细胞的生长、发育及功能调控。实验表明，手术切除脾脏或施行交感神经切除术后均能导致免疫增强。而对成年大鼠腹腔内注射 6-羟多巴胺以
39、破坏交感神经末梢，可使机体抗体生成减少。目前用离体方法研究副交感神经对免疫功能影响的实验，提示副交感神经有免疫增强效应。神经系统通过神经纤维与免疫系统直接联系称为“硬线联系”(hard-wire connection)。(三) 中枢神经系统对免疫功能的调节 实验性损伤小鼠左侧大脑半球皮层可导致小鼠免疫功能受到不同程度的减弱，而损伤右侧大脑皮层则增强免疫。对大脑皮层左右侧调控免疫功能有较大差异的机制所知不多。实验性损坏下丘脑前叶可引起免疫功能的深度抑制，多种指标证明实验动物的免疫细胞减少，免疫功能减弱。提示在正常情况对下丘脑前叶通过增强或促进作用而发挥免疫调控。破坏下丘脑后叶并不引起免疫功能异常
40、。除丘脑外，海马回、杏仁核、乳头体、松果体等亦都有免疫调控作用。如电损毁大鼠双侧海马回、杏仁核或乳头体后，其淋巴细胞数目增加，这些细胞对 ConA 的反应增强，表明这些区域可能是免疫抑制区。还有一些有趣的实验提示，条件反射对免疫应答有调节作用。给小鼠注射环磷酰胺作为非条件刺激的同时，饲以甜饮作为条件刺激，如多次结合可形成条件反射，十余天后，单饲甜饮可引起免疫抑制。说明已建立起能改变免疫应答的行为或条件反射。另外，条件反射也可导致免疫增强效应。条件反射可对免疫应答进行调控，大脑的功能也参与免疫功能的调节。从目前研究的进展看，机体的免疫增强、移植免疫、肿瘤免疫等反应都可形成条件反射，说明它们受控于
41、神经系统。有关免疫应答的条件反射形成的机理尚不清楚。(四) 应激对免疫功能的影响 应激是各种应激原强烈刺激作用于机体后，产生的一系列非特异的神经 内分泌反应。主要特征为交感神经兴奋、垂体肾上腺皮质激素分泌增多，以及由此引起各种机能、代谢的变化，其中也包括免疫功能的变化。常见的驱体性应激原有低温、高温、中毒、感染、外伤、手术、发热、缺氧、疼痛、疲劳等。常见的情绪性应激原有恐惧、愤怒、焦急、忧伤等。这些应激原刺激了下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和交感神经，使儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺）和糖皮质类固醇的分泌增多，这些物质对免疫功能有抑制作用。三、 免疫系统对神经-内分泌系统的反馈作用免疫系
42、统也可通过多种途径反馈影响神经 内分泌系统的功能。如免疫细胞本身可以产生和释放内分泌激素，也可以通过它们所生成的细胞因子等作用于神经 内分泌系统及全身器官。(一) 神经肽及激素的作用 现已证明：免疫细胞可直接分泌神经内分泌肽激素，通称之为免疫反应性激素（immune reactive hormone） 。免疫细胞生成的神经内分泌激素往往是在病毒感染或毒素刺激下产生和释放出来。如病毒可以刺激淋巴细胞产生脑啡肽和ACTH，而不产生 TSH。LPS 可以引起淋巴细胞释放 -内啡肽。葡萄球菌肠毒素 A 可引起TSH 的释放而不释放 ACTH。 由免疫细胞产生的激素，除调节免疫系统本身的功能，还可以调节
43、其他器官的功能。如实验性切除小鼠垂体后，新城疫病毒的感染仍可使血中肾上腺皮质激素升高，同时脾淋巴细胞中促肾上腺皮质激素的活性增加。提示病毒可通过对淋巴细胞的刺激产生 ACTH，再作用到肾上腺皮质，引起皮质激素的释放。因此提出，体内除垂体 肾上腺轴之外，还有淋巴 肾上腺轴。(二) 细胞因子的作用 免疫细胞被激活后可以产生多种细胞因子，对其自身的活动进行调节。目前已有大量研究证明，它们还可作用于神经 内分泌系统，从而影响全身各系统的功能活动。细胞因子对神经 内分泌系统的影响往往是多因素和多途径的，但有时也是“殊途同归” 。多种细胞因子如 IL-1、IL-6、TNF、BCGF 等均对星形细胞有致有丝
44、分裂作用，提示细胞因子可能参与系统的发育、分泌和修补作用。各种细胞因子及胸腺素也影响或调控垂体前叶激素的分泌。下丘脑促垂体激素的释放或抑制激素释放以及垂体的外周靶腺体激素均具有程度与性质不同的免疫调节效应。某些细胞因子如 IL-1、IL-1、TNF能直接作用于下丘脑而引起发热。细胞因子引起发热有损于脑内合成的某些中枢介质单胺（如去甲肾上腺素、5-羟色胺）和前列腺素 E 等。IL-1 和 TNF 等能直接作用于中枢神经系统而抑制摄食行为，也能减少胃的排空。细胞因子对疼痛有双重效应，即致痛作用和镇痛作用。在炎症部位，IL-1 和 IL-6 可引起痛觉超敏。IL-2、IL-1、IFN 等可介导镇痛作
45、用。总而言之，细胞因子对神经内分泌的调节具有复杂性和多样性的特点。对下丘脑、垂体和靶腺体在不同水平上均有调节作用，可有正负两种效应。多数细胞因子对于丘脑-垂体-甲状腺轴和下丘脑-垂体-性腺轴起强有力的抑制作用。中枢神经系统内的细胞因子可在局部合成，也可来自外周血液循环。例如脂多糖和嗜神经病毒可刺激星形细胞产生 IL-1、IL-6、TNF 和 IFN，而外周病理过程也可使脑脊髓液内细胞因子浓度有所增高。由中枢神经系统产生的 IL-1 可以激活正常状态下能穿过血脑屏障而进入中枢神经系统的 T 细胞，而激活的 T 细胞能与脑细胞相互作用，释放细胞因子，包括 IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、I
46、L-5、IL-6、IL-8、TNF 和 IFN 等。近些年来，有关神经胶质细胞免疫学研究方面取得了较大进展，星形胶质细胞可视为脑内的免疫细胞，并行使一定的免疫功能，星形胶质细胞可分泌众多的免疫因子如 IL-6、IL-1、IL-3、TNF、补体C3、P 物质等，这些成分作为免疫介质，可参与脑内的免疫生理及病理反应，表达 MHC-类分子及类分子，且有抗原呈递功能，表达粘附分子，参与 T 细胞的激活和抗原呈递。脑内小胶质细胞与外周组织中的巨噬细胞类似，可视为脑内的免疫辅助细胞，小胶质细胞表面有补体 C3 受体和 Fc 受体，并表达低水平的 CD4 抗原，MHC-类分子，转铁蛋白受体和 B 细胞共同抗
47、原；小胶质细胞具有多方面的免疫相关功能。星形胶质细胞和小胶质细胞介导中枢神经系统内部的神经-免疫-内分泌的相互联系。在免疫应答的发生和发展中，也可影响中枢神经及外周神经的功能活动及激素的分泌。如体液免疫应答能改变外周淋巴器官中去甲肾上腺素的含量，试验证明用绵羊红细胞免疫大鼠，可导致大鼠脾脏中的去甲肾上腺素含量显著降低，其降低程度和持续时间与免疫应答的强度成反比，另外可引起注射局部的淋巴结中去甲肾上腺含量的减少。而去甲肾上腺素对免疫功能的影响主要是抑制性的，因此体液免疫过程中淋巴器官内去甲肾上腺素水平降低，提示交感神经活动减少，解除其对淋巴细胞的抑制作用。同时体液免疫过程中，伴有血液中神经内分泌
48、激素水平改变。抗原免疫动物后，血浆中糖皮质激素含量上升，且升高程度与免疫应答的强度有关。由于促皮质激素和糖皮质激素均有强大的免疫抑制效应，故认为它们可反馈地调节体液免疫应答的强度和时间。中枢神经系统可感觉机体内免疫功能状态，并据此向免疫系统发出调节信号。试验证明，抗原刺激机体后，先是发现下丘脑腹内侧核神经元的放电频率明显增加，再是发现下丘脑的去甲肾上腺素含量的下降。综上所述，由于神经 内分泌系统与免疫系统的相互作用是双向的，它们拥有一套共同的神经肽激素、细胞因子以及受体，使这三大系统间或系统内得以相互交通和调节，由此构成神经-内分泌-免疫网络（neuroendocine-immune netw
49、ork） 。各种生物活性物质对神经、免疫、内分泌三大系统的作用也不是独立进行的，在整体条件下基本是以较完整的环路为单位，构成复杂的网络。这些环路的工作方式是正反馈和负反馈，具有精确调节，放大效应，整合效应，自限性及级联反应等特点。它的作用既有直接和间接之分，亦有同时和先后之分，系统间交互作用结果引起增强、减弱、协同等功能效应。神经 内分泌 免疫网络的存在，是基于免疫组织和器官受交感神经、副交感神经和肽能神经纤维的支配。神经纤维影响淋巴组织和器官的血流调控，淋巴细胞的分化、发育、成熟、移行和再循环；免疫细胞上广泛分布神经 内分泌激素受体；免疫细胞可以分泌多种内分泌激素；很多神经 内分泌激素都具有明显的免疫调节作用；由免疫细胞产生细胞因子，同时神经细胞及分泌细胞也可合成、分泌免疫细胞因子，由于
