1、抗菌药物基本概念1.化学治疗用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物（包括病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌）、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的疾病。2.抗菌药对细菌具有抑制或杀灭作用，其包括抗生素和人工合成抗菌药物（喹诺酮类、磺胺类等）。3.抗生素指某些微生物（细菌、真菌、放线菌等）产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。抗生素的生产除了从微生物的培养液提取以外，还用半合成或合成法制造。4.抗菌谱每种药物抑制或杀灭病原菌的范围称为抗菌谱。仅作用于单个菌种或某些菌属的称窄谱抗菌药，如异烟肼仅对结核杆菌有效；抗菌谱广泛者称广谱抗菌药， 如四环素和氯霉素，不仅对革兰
2、阳性菌和革兰阴性菌有抗菌作用。而且对衣原体、支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。5.抗菌活性指抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。可采用体外和体内两种方法定量测定抗菌活性。能抑制培养基内细菌生长的最低浓度称最低抑菌浓度(MIC)；能够杀灭培养基内细菌（即杀死 99.9%供试微生物）的最低浓度称为最低杀菌浓度 (MBC)。最低抑菌浓度或最低杀菌浓度对临床用药具有指导作用。6.化疗指数评价药物的安全性，通常用某药的动物半数致死量（LD50）与病原体感染动物的半数有效量（ED50）的比值来表示，此比值称化疗指数。化疗指数越大，表示该药的疗效越好，毒性越小。但并不是绝对的，仅从评价药物的安全性的确切
3、性方面而言，安全系数（LD50/ED50）及安全界限 （LD1/ED99）较化疗指数更具临床价值。7.抗菌后效应（PAE）当抗菌药物与细菌接触一短暂时间后，药物浓度即逐渐下降，低于最小抑菌浓度，或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，此种现象称为抗菌后效应。抗菌药物的主要作用机制根据抗菌药物对细菌结构及功能的干扰环节不同，其作用机制可分为：1.抑制细菌细胞壁合成，如 -内酰胺类、万古霉素等。2.抑制细胞膜功能，主要包括两性霉素 B、多黏菌素和制霉菌素等。3.抑制或干扰细菌细胞蛋白质合成，抑制蛋白质合成的抗生素主要有氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类和氯霉素类等。氨基糖苷类、四环素
4、类抗生素各自结合到细菌核糖体 70S 的 30S 亚基，氯霉素、克林霉素、大环内酯类作用于 50S 亚基上，分别作用于细菌蛋白质合成过程中的起始阶段、肽链延长阶段和终止阶段。四环素类阻止活化氨基酸和 tRNA 的复合物与 30S 上的 A 位结合，氯霉素、克林霉素抑制肽酰基转移酶，大环内酯类抑制移位酶，阻止了肽链的延长，氨基糖苷类既抑制始动复合物的形成，还阻止终止因子与 A 位结合，使已形成的肽链不能从核糖体上释放，核糖体循环受阻，从而抑制蛋白质合成。4.抑制 DNA、RNA 的合成，抑制核酸合成的抗生素主要有喹诺酮类、乙胺嘧啶和利福平、磺胺类及其增效剂等。喹诺酮类抗菌药物是有效的核酸合成抑制
5、剂，其抑制 DNA 回旋酶（拓扑异构酶），抑制敏感细菌的 DNA 复制和 mRNA 的转录，从而导致细菌死亡。磺胺类药物为对氨基苯甲酸（PABA ）的类似物，可与其竞争二氢叶酸合成酶，阻碍叶酸的合成。利福平能抑制细菌 DNA 依赖的 RNA 聚合酶，阻碍 mRNA 的合成。核酸类似物如齐多夫定、阿昔洛韦、阿糖胞苷等抑制病毒 DNA 合成的必需酶，终止病毒核酸复制。细菌的耐药性耐药性又称抗药性，是细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降甚至消失。1.耐药性产生机制产生灭活酶。耐药菌可产生多种多样灭活酶，改变药物的化学结构，使药物失去抗菌作用，灭活酶主要有 2 类：水解酶，如肽酶。金葡菌对青霉素及头
6、孢菌素耐药后，产生了裂解其结构中的 -内酰胺环的 -内酰胺酶。大量或过量的 -内酰胺酶的产生是临床常见致病菌产生耐 -内酰胺类抗生素的主要机制之一。钝化酶，如乙酰转移酶和磷酸转移酶等。对氨基糖苷类抗生素耐药的革兰阴性菌，可产生多种钝化酶，使氨基糖苷类抗生素的-OH 或-NH2 结合上乙酰基、磷酸基等使抗菌活性降低。钝化酶位于胞浆外间隙，氨基糖苷类抗生素被其钝化后，就不易与细菌体内的核蛋白体结合，从而产生耐药性。改变靶部位。抗菌药物对细菌的原始作用靶点，称为靶部位。若此部位发生结构上或位置上的改变，则药物不能与靶部位结合，细菌即可产生耐药。增加代谢拮抗物。磺胺药与金葡菌接触后，后者使对氨基苯甲酸
7、（PABA）的产量可增加 20100 倍，高浓度的 PABA 与磺胺药竞争二氧叶酸合成酶时占优势，从而使金葡菌产生抗药性。改变通透性。细菌通过各种途径使药物不易进入菌体细胞外膜，而对青霉素等有天然屏障作用。加强主动流出系统。大肠杆菌、金葡菌、绿脓杆菌、空肠弯曲杆菌等均有主动流出系统。细菌对四环素的耐药原因之一是其外膜的电荷改变的结果，使药物在菌体外膜聚集减少，胞内药物排除增多。抗菌药物的合理选用以及联合应用1.抗菌药的联合应用目的：发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；延缓或减少耐药性的产生；对混合感染或不能作细菌学诊断的病例联合用药可扩大抗菌范围。适应证：病因未明的严重感染；单一抗菌药不能有效控
8、制的混合感染；长期用药可能产生效果。抗菌药物大概可分 4 类：类：繁殖期或速效杀菌剂，如 -内酰胺类等；类：静止期杀菌剂，如氨基糖苷类、多黏菌素类等，对静止期、繁殖期细菌都有杀菌作用；类：速效抑菌剂，如四环素类、林可霉素类、氯霉素与大环内酯类等；类：慢效抗菌剂，如磺胺类等。类可类合用或获得增强作用；类和类合用可能出现疗效的拮抗作用；其他类合用多出现相加或无关作用。青霉素 G（苄青霉素，苄西林，青霉素 G） 药动学 青霉素口服约 1/3 可经肠道吸收，其余可被胃酸及消化酶破坏。青霉素肌注吸收完全，1530min 可达到最高血药浓度，青霉素的血清蛋白结合率约为 60%，吸收后体内分布广，能分布到全
9、身，肝、肾、肠、皮肤等组织内浓度较高，也可进入胆汁、浆膜腔、胎儿血液循环。青霉素相对脂溶性低，进入宿主细胞量少，房水和脑脊液含量也较低，但脑膜炎症时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可略提高，能达到有效浓度，临床可用于治疗肺炎球菌和脑膜炎球菌引起的脑膜炎。青霉素 99%以原形迅速经尿排泄。丙磺舒可与青霉素竞争肾小管分泌，两药合用能提高青霉素的血药浓度，延长半衰期。作用机制-内酰胺环与抗菌活性有关，而噻唑环与过敏反应有关。青霉素与青霉素结合蛋白（PBPs ）结合后，青霉素的 -内酰胺环抑制 PBPs 中转肽酶的交叉联结反应，阻碍细胞壁黏肽生成，使细胞壁缺损；另外青霉素还可增加细菌的自溶
10、酶活性，从而使细菌体破裂死亡，属繁殖期杀菌剂。抗菌作用 青霉素对敏感的革兰阳性球菌和杆菌、革兰阴性球菌、螺旋体有强大的杀菌作用。革兰阳性球菌包括溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色 链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金葡菌和厌氧的阳性球菌。但对青霉素耐药的金葡菌、肺炎链球菌、肠球菌不敏感。革兰阴性球菌主要有脑膜炎奈瑟球菌，对青霉素高度敏感，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。革兰阳性杆菌中的白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、厌氧的破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、真杆菌属丙酸杆菌均对青霉素敏感。螺旋体中梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋菌对青霉素高度敏感。青霉素对病毒、支原体、立克次体、真菌
11、无效，对大多数革兰阴性杆菌不敏感。临床应用1.链球菌感染。A 组溶血性链球菌引起的咽炎、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、肺炎、产褥热、败血症及猩红热。B 组溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌和粪链球菌引起的呼吸道感染、脑膜炎、心内膜炎、败血症等。2.脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑膜炎。在脑膜出现炎症时，对青霉素的通透性增加，大剂量（1000 万2000 万 U，分 4 次滴注）青霉素有效.3.螺旋体引起的感染。青霉素治疗钩端螺旋体病、梅毒回归热、放线菌病等，除早期轻症外，应采用大剂量治疗。4.革兰阳性杆菌引起的感染。用青霉素治疗破伤风、白喉、炭疽病时应同时加用相应的抗毒素，因其对杆菌产生的外毒
12、素无效。青霉素与丙磺舒竞争肾小管的分泌，对青霉素有增效作用；与抑菌药四环素、氯霉素和大环内酯类合用有拮抗作用，因为青霉素为繁殖期杀菌药，抑菌药使细菌繁殖受阻，从而青霉素不能充分发挥作用，应避免此类联合用药。不良反应 青霉素毒性小，除局部刺激外，主要是过敏反应。1.局部刺激。肌注常引起局部刺激，如疼痛、红肿、硬结。钾盐轻，钠盐重。2.过敏反应。为青霉素最常见最严重的反应，发生率在 5%10%. 常见的过敏反应表现为药热、皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘等，停药后可自行消失。严重的过敏性休克发生率约 1/10000 左右，其症状表现为喉头水肿、肺水肿、呼吸困难、循环衰竭、抽搐和昏迷等，如不及时抢
13、救，可危及生命。偶尔可发生血清病样反应。3.治疗梅毒和钩端螺旋体病时，可能发生赫氏反应，表现为寒战、发热、喉痛、头痛、心动过速等，症状加重，危及生命，可能为杀灭大量螺旋体后释放的物质所致。半合成青霉素1.耐酸青霉素类 侧链 R1 由苯氧烷基取代而成，主要有青霉素 V（苯氧甲基青霉素）、非奈西林（苯氧乙基青霉素）、丙匹西林（苯氧丙基青霉素），抗菌谱与青霉素相同，耐酸，可口服。与青霉素口服相同剂量时，青霉素 V 较其血药浓度高 25 倍，但不耐酶，抗菌活性不及青霉素，不宜用于严重感染。临床主要用于革兰阳性球菌引起的轻度感染，如咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染，及风湿热的预防。2.抗金葡菌青霉素类 主要
14、有甲氧西林（新青 T，甲氧苯青霉素）、苯唑西林（苯唑青霉素，新青霉素）、氯唑西林（邻氯西林）、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林（乙氧萘青霉素）等品种，临床常用为苯唑西林。氟氯西林因其侧链为苯基异恶唑，此基团增大了空间位阻，保护了 -内酰胺环，使其不易水解，故耐酸，耐酶，可口服。苯环上的卤素可提高血药浓度， 增强了空间活性。这类主要用于耐药金葡菌引起的各种感染。3.氨苄西林类 本类药物化学结构特点为在青霉素酰胺基的苄基上的一个氢被极性大的亲水基团如氨基、羧基、磺基及脲基（酰脲类）所取代，增大了对革兰阴性杆菌细胞壁外脂多糖的穿透力，影响革兰阴性菌细胞肽聚糖合成，其作用比青霉素强，除对革兰阳性菌有杀灭作
15、用以外，对革兰阴性菌也有杀灭作用，扩大了青霉素的抗菌谱和临床应用，故曾称广谱青霉素。耐酸，可口服，但都对 -内酰胺酶不稳定，对耐药金葡菌无效。此类药有氨苄西林、阿莫西林（羟氨苄青霉素）、匹氨西林等品种，其特点为广谱，对革兰阳性细菌的抗菌作用不及青霉素，对革兰阴性杆菌如流感杆菌、 大肠杆菌、变性杆菌、沙门菌和草绿色链球菌的作用较强，但已有不少耐药菌，对克雷伯菌和绿脓杆菌无效。氨苄西林为临床上常用的品种，口服 2h 血药浓度达峰值，经肾排泄，丙磺舒延缓其排泄。临床上主要用于大肠杆菌、变形杆菌及非溶血性链球菌等引起的尿路感染；流感杆菌及肺炎双球菌等引起的呼吸道感染；伤寒沙门菌及志贺菌等引起的胆道和肠
16、道感染，脑膜炎双球菌、肺炎球菌及流感杆菌引起的脑膜炎等。但因耐药菌株日益增多，故对重症革兰阴性杆菌感染病因未明者不宜单独应用。阿莫西林为对位羟基氨苄西林，口服吸收好，生物利用度大于 90%，血药浓度为口服同等剂量氨苄西林的 2 倍。治疗支气管炎和肺炎疗效较氨苄西林好。对幽门螺旋杆菌作用较强，也可用于消化性溃疡和胃炎的治疗。4.抗绿脓杆菌青霉素羧基青霉素。主要有羧苄西林、替卡西林（羧噻吩青霉素）等，这类抗生素特点为对绿脓杆菌有效，对变性杆菌有较强的抗菌活性，对厌氧菌有一定作用。羧苄西林不耐酸，不耐酶，口服不吸收，需注射给药。临床用于绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌引起的尿路感染、肺部感染、胸膜腔感染
17、、败血症、胆道感染等。磺基青霉素。主要为磺苄西林。磺苄西林口服不吸收，肌注后胆汁药物浓度为血药浓度的 3 倍，尿中浓度更高。抗菌谱同羧苄西林，主要用于治疗泌尿道、生殖道和呼吸道感染。副作用为胃肠道反应，偶有皮疹、发热。酰脲青霉素。有呋布西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林等品种。其特点为：对绿脓杆菌有较大的抗菌作用，对青霉素敏感菌的作用与青霉素相似，但对氨苄西林敏感菌作用不明确。我国临床广泛使用的是哌拉西林，是治疗革兰阴性菌引起的严重感染的重要药物。主要用于菌血症、肺炎、烧伤后感染、耐青霉素和氨苄西林的耐药菌引起的感染，应与氨基糖苷类抗生素合用。5.主要作用于革兰阴性菌的青霉素类脒基青霉素有美西
18、林（氮卓脒青霉素）和匹美西林（吡呋氮卓脒青霉素），后者为前者的双酯化合物，口服吸收好，在体内迅速水解为具有活性的美西林。 其特点为：主要对革兰阴性杆菌有作用，对革兰阳性球菌作用较差；对大肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌均有良好的作用，远超过氨苄西林； 流感杆菌对其中度耐药，而沙雷菌和绿脓杆菌对其耐药，与其他 -内酰胺类抗生素有协同作用。与氨基糖苷类抗生素合用则无协同现象。临床上主要用于敏感细菌所致的尿路感染和伤寒等。替莫西林（羧噻吩甲氧青霉素）其特点为对大多数 -内酰胺酶稳定，对产酶或耐庆大霉素的某些肠杆菌有较强的抗菌活性。对革兰阳性菌、绿脓杆菌、厌 氧菌缺乏抗菌活性。静脉给药
19、血浓度高，组织分布广，血浆半衰期长（平均 5h）。临床主要用于敏感革兰阴性菌所致的尿路和软组织感染。头孢菌素类 头孢菌素类抗生素为 7-ACA 衍生物，抗菌谱广，抗菌力强，对 -内酰胺酶稳定。作用机制同青霉素。1.头孢菌素类具有抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应少、与青霉素仅有部分交叉过敏性及对-内酰胺酶有不同程度的稳定性等优点。2.头孢菌素可分四代。（1）第一代头孢菌素有头孢噻吩、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉等；（2）第二代头孢菌素有头孢孟多、头孢呋辛、头孢西丁、头孢克洛等；（3）第三代头孢菌素有头孢噻肟、头孢唑肟、头孢哌酮、头包曲松等；（4）第四代头孢菌素有头孢吡肟。3.头孢菌素类对 -内酰胺
20、酶一代比一代稳定；对肾的毒性一代比一代低；前三代对革兰阳性的抗菌力一代不如一代，而对革兰阴性菌的抗菌力则一代比一代强；第四代对革兰阳性、革兰阴性的抗菌力都很强。第三代和第四代都能透入脑脊液。4.头孢菌素用于严重的细菌感染。第一代用于耐青霉素的金葡菌感染，第二代用于革兰阴性菌感染，第三代对肠杆菌属、沙雷菌属、淋球菌有效，头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有效，可用于尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。第四代对革兰阳性、革兰阴性菌均有高效。对耐第三代头孢菌素的革兰阴性杆菌仍有效。可用于金葡菌、链球菌、绿脓杆菌、克雷伯菌、流感嗜血杆菌引起的肺炎、菌血症、败血症等。抗菌作用 抗菌谱广，头孢
21、菌素对多数革兰阳性菌敏感，但肠球菌常耐药；多数革兰阴性菌极敏感，但对绿脓杆菌、厌氧菌作用不够理想，常耐药。头孢菌素与青霉素类、氨基糖苷类抗生素之间有协同作用.头孢菌素作用机制与青霉素相似，也是杀菌剂，作用于转肽酶，抑制敏感细菌的细胞壁合成，能与细胞膜上不同青霉素结合蛋白（PBPs）结合。目前研究认为，两类抗生素作用位点可能不同，作用于不同的 PBPs.青霉素更易为革兰阴性菌的 -内酰胺酶破坏，而头孢菌素则更好地耐受 -内酰胺酶。细菌对头孢菌素与青霉素之间存在部分交叉耐药性。临床应用第一代头孢菌素主要用于革兰阳性细菌感染，包括耐药金葡菌感染，临床上常用的是头孢唑林、头孢噻吩、头孢拉啶。口服头孢氨
22、苄、头孢羟氨苄、头孢拉啶主要用于轻、中度呼吸道和尿路感染，皮肤及软组织、气管和支气管急性炎症，骨关节、妇产科感染，及耐青霉素的淋病奈瑟菌感染。注射用头孢唑林广泛用于中 度感染和敏感菌的严重感染。第二代头孢菌素用于革兰阴性细菌感染，对革兰阳性球菌和流感杆菌亦有较强作用。治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的上、下呼吸道，胆道感染，尿路感染及软组织，骨关节，妇产科感染。应用较多的有头孢呋辛，口服的为头孢克洛。第三代头孢菌素用于重症耐药甚至威胁生命的严重革兰阴性杆菌感染。对以革兰阴性杆菌为主要致病菌兼有厌氧菌和革兰阳性菌的混合感染均可选用。治疗 尿路感染以及败血症、脑膜炎、肺
23、炎、骨髓炎、盆腔炎等严重感染。对大肠杆菌、克雷伯肺炎为首选药。新生儿脑膜炎和肠杆菌科细菌所致的成人脑膜炎须选用。第 三代头孢菌素对军团菌无效。第四代头孢菌素除具有第三代头孢菌素类对革兰阴性菌的抗菌作用外，对革兰阳性菌的作用增强，对 -内酰胺酶稳定。半衰期延长，无肾毒性，临床用于第三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌引起的重症感染，可作为第三代头孢菌素的替代药。单环 -内酰胺类 -氨曲南药理作用 本品是一种单酰胺环类的新型 内酰胺抗生素，对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用，如大肠杆菌、奇异变形杆菌、绿脓杆菌、其他假单胞菌、某些肠杆菌属及淋球菌等。它是第一个成功用于临床的单环 -内酰胺类抗生素，抗菌范围类
24、似氨基糖苷类，但副作用少，具有耐酶、对青霉素无交叉过敏等优点。常作为氨基糖苷类的替代品，与氨基糖苷类合用可加强对绿脓杆菌和肠杆菌属的作用。临床应用 用于大肠杆菌、沙霉菌、克氏杆菌和绿脓杆菌所致的下呼吸道、尿路、软组织感染及败血症的治疗。-内酰胺酶抑制剂 -内酰胺酶抑制剂是一类新的 -内酰胺类药物。质粒传递产生 -内酰胺酶，致使 -内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常用的 -内酰胺抗生素耐药的主要方式。竞争型的抑制剂的研制已有进展。1.克拉维酸（棒酸）克拉维酸是由链霉菌产生的酶抑制剂，属氧青霉烷类广谱 -内酰胺酶不可逆的竞争性抑制剂，其与酶发生牢固结合使酶失活，不因抑制剂的消除而复活。 其抗菌谱
25、广，抗菌活性低，常与其他 -内酰胺类抗生素合用，以增强抗菌作用，明显地降低头孢菌素最低抑菌浓度，可增效几倍至几十倍。临床用的奥格门汀为克拉维酸钾与阿莫西林的配伍制剂。替门汀为替卡西林钠及克拉维酸钾配伍制剂，临床主要用于产 -内酰胺酶金葡菌、肠球菌所致的感染，对产 -内酰胺酶的流感杆菌、卡拉莫拉菌、脆弱杆菌也有较强的抗菌活性，但不适用于耐甲氧西林金葡菌和假单胞菌属感染。临床用于呼吸道感染、五官科感染、乳腺炎、皮下软组织感染、尿路及盆腔感染。2.舒巴坦（青霉烷砜）舒巴坦为半合成的竞争性 -内酰胺酶抑制剂，对金葡菌和革兰阴性杆菌产生的 -内酰胺酶有很强的不可逆抑制作用。抗菌作用略强于克拉维酸，与 -
26、 内酰胺类抗生素合用有抗菌协同作用。临床用的舒他西林为舒巴坦和氨苄西林（1：2）配伍制剂，临床主要用于产 -内酰胺酶的流感杆菌、淋球菌、肠杆菌科细 菌、金葡菌、脆弱杆菌所致感染，但不用于绿脓杆菌等感染，可供注射用。头孢哌酮与舒巴坦按 1：1 配伍后，其抗菌活性高于头孢哌酮，约 50%的头孢哌酮耐药菌株对本品敏感，扩大了头孢哌酮的抗菌谱，对不动杆菌、脆弱类杆菌等有良好的抗菌活性；对肠杆菌科、绿脓杆菌和不动杆菌属的抗菌活性与头孢他啶、阿米卡星、环丙沙星相仿，较亚胺培南略差；对脆弱类杆菌属等厌氧菌的活性，与亚胺培南、甲硝唑相仿；对某些第三代头孢菌素治疗无效的耐药菌感染病例改用本品后可能有效。3.他唑
27、巴坦他唑巴坦是舒巴坦的衍生物，为不可逆的 -内酰胺酶竞争性抑制剂，对青霉素酶和 -内酰胺酶均有较强的抑制作用，较舒巴坦抑酶作用强，其与哌拉西林配伍后，对耐哌拉西林的大肠杆菌、肺炎杆菌、不动杆菌、奇异变形杆菌等具有较强的抗菌效果，但对绿脓杆菌及沙霉菌作用弱。碳青霉烯抗生素类-亚胺培南亚胺培南抗菌谱广，对大多数革兰阳性菌，包括金葡菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌、厌氧菌、艰难梭菌等；革兰阴性球菌，包括淋球菌、奈瑟菌、脑膜炎双球菌、莫氏卡他球菌；革兰阴性杆菌，包括大肠埃希菌、枸橼酸杆菌、不动杆菌、布氏杆菌、阴沟杆菌、产气肠杆菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、 克雷伯杆菌、厌氧菌中的脆弱类杆菌等均有
28、强大抗菌活性。对各种 -内酰胺酶高度稳定，抗菌活性较 -内酰胺类强，易透过细菌的细胞膜，对 PBPs 亲和力大；细菌对本品与青霉素类和头孢菌素类间一般无交叉耐药性，可作为后两者耐药的替代品；亚胺培南在体内被肾小管细胞的二肽酶灭活，与该酶抑制剂-西司他丁配伍，可保护亚胺培南，防止在肾中破坏，使其体内保持活性，称之为泰能（泰宁）。喹诺酮类抗菌药物 喹诺酮类抗菌药物是一类人工合成的抗菌药，具有抗菌谱广、抗菌力强、口服吸收好，组织浓度高、与其他抗菌药物无交叉耐药性、不良反应少等特点，已成为临床治疗细菌感染性疾病的常用药物。喹诺酮类药物的作用机制为抑制 DNA 回旋酶的 A 亚单位的切割及封口活性，阻碍
29、细菌 DNA 合成而导致细菌死亡。喹诺酮类药物分为四代：第一代包括萘啶酸和吡哌酸，已属淘汰药物。第二代为诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。第三代为司帕沙星、左氧氟沙星、格帕沙星等新氟喹诺酮类。第四代为克林沙星、加替沙星等的最新喹诺酮类。临床常用的氟喹诺酮类品种有：诺氟沙星（氟哌酸）、依诺沙星（氟啶酸）、培氟沙星（甲氟哌酸）、环丙沙星（环丙氟哌酸）、氧氟沙星（氟嗪酸）、左氧氟沙星、洛美沙星、托氟沙星（多氟啶酸）、氟罗沙星（多氟哌酸）、芦氟沙星、司氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星等。药动学 氟喹诺酮类大多口服吸收良好，给药后 12h 内达到血药峰浓度，除诺氟沙星和环丙沙星外。生物利用度高，喹诺酮类可螯合二价
30、和三价阳离子，不能与含有Ca2+、Mg 2+、Zn 2+的食品、药物同服。t 1/2 较长，多为 3.57.0h，与血浆蛋白结合率低，一般为 10%37%，表 观分布容积大，体内的分布较广，可进入骨、关节、前列腺等，培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星可进入脑脊液，能达到有效治疗浓度。在某些组织内，浓度可接近甚至超过同期的血药浓度。本类少数药物通过肝脏代谢，大多数主要以原形由肾脏排泄，但各药差异较大，氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星主要自肾排出，而环丙沙星、依诺沙星、诺氟沙星则部分在肝脏生物转化，部分自肾排出。抗菌作用 氟喹诺酮类为杀菌剂，具有较长的 PAE，即使血药浓度已降低到检测限下，仍在
31、 26h 内对某些细菌具有明显的抑制作用。第一代喹诺酮类产品抗菌谱窄，仅对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属的部分菌株有抗菌活性。第二代喹诺酮类药物对产气菌、荚膜梭菌、流感杆菌、克雷伯菌属、枸橼酸杆菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠科细菌有强大抗菌活性。第三代喹诺酮类药物对革兰阴性菌的抗菌作用增强，如大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌、流感杆菌、淋球菌等，抗菌谱扩大到金葡 菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌。托氟沙星、司氟沙星抗革兰阳性菌作用强；托氟沙星、司氟沙星对 厌氧菌作用强，司氟沙星还对支原体、衣原体、分枝杆菌
32、等作用强；洛美沙星体内抗菌活性优于诺氟沙星、格帕沙星，抗肺炎球菌作用强。第四代喹诺酮类药物的抗菌谱进一步扩大，对部分厌氧菌、革兰阳性菌的耐菌及铜绿假单胞菌的抗菌活性也明显提高。临床应用1.泌尿生殖道系统感染。广泛用于单纯性或复杂性尿路感染。2.肠道感染。本类药物用于常见的细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒等。3.呼吸道感染。对下呼吸道感染效果好。常用于肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或他莫拉菌引起的支气管炎和鼻窦炎；也可用于克雷伯菌属、大肠埃希菌和铜绿假单孢菌等革兰阴性杆菌和金葡菌所致的肺炎和支气管感染。本类药物可替代大环内酯类抗生素，用于嗜肺军团菌和其他军团菌所致的感染和分枝杆菌感染。左氧氟沙星可有效治
33、疗肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体引起的肺炎。4.骨骼系统感染。对急慢性骨髓炎、化脓性关节炎治疗，本类药物为首选，药物渗入骨组织超过其他药物。5.皮肤软组织的感染。本类药物用于包括革兰阴性杆菌所致的五官科感染和伤口感染。6.其他。本类药物也用于治疗败血症、细菌性脑膜炎、腹膜炎等严重感染。可替代氯霉素用于伤寒治疗。不良反应 喹诺酮类药物不良反应轻，尤以氟喹诺酮类药物的不良反应低。主要不良反应为消化道反应，有恶心、呕吐、上腹不适、腹痛腹泻、食欲 减退等，以诺氟沙星和环丙沙星为多。长期服药可导致难辨梭状芽孢杆菌性腹泻。中枢神经系统不良反应有：头晕、头痛、情绪不安、烦躁、失眠、眩晕等，仅次于消化道反
34、应。不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。可发生皮疹、血管神经性水肿、光敏性皮炎等变态反应；可发生一过性白细胞减少；有时可引起关节痛、肌肉痛和关节炎。与制酸药物同时服用，形成络合物，减少其肠道吸收。对幼年动物可引起轻度软骨组织损害，不宜用于妊娠期妇女和骨质未发育完 全的小儿。药物分泌于乳汁，哺乳妇服用时应停止哺乳；肾功能减退者，应用经肾排出的药物如氧氟沙星应减量。诺氟沙星（氟哌酸）药理作用 本品是第一个氟喹诺酮类药物，在本类药物中抗菌活性最低。临床应用 主要用于革兰阳性球菌和革兰阴性菌引起的无并发症的感染，如泌尿道和胃肠道感染及软组织、眼睛的感染。环丙沙星（环丙氟哌酸）本品是目
35、前氟喹诺酮类中应用最广泛的品种。药理作用 本品抗菌谱广，体外抗菌活性为目前临床应用喹诺酮类中最强的。对耐药绿脓杆菌、甲氧西林耐药金葡菌、产青霉素酶淋球菌、产酶流感 杆菌等均有良效。对肺炎军团菌及弯曲杆菌也有高效。对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的革兰阳性和革兰阴性菌依然敏感。临床应用 用于全身感染，包括呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤软组织感染均有效，对前列腺炎也有效。因本品能部分渗入脑组织和脑脊液，可用于治疗流行性脑脊髓膜炎和化脓性胸膜炎，但厌氧菌无效。磺胺类药抗菌作用 磺胺类药抗菌谱较广。革兰阳性菌高度敏感的有肺炎球菌和溶血性链球菌，中度敏感的有葡萄球菌和产气荚膜杆菌等。革兰阴性菌中，高度敏感
36、的有脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌、流感杆菌、肺炎杆菌、伤寒杆菌等。磺胺嘧啶银及磺胺米隆局部应用可抗绿脓杆菌感染。此外，磺胺类药物对衣原体、 少数真菌、少数原虫也较敏感，但对螺旋体、支原体、病毒感染无效。对立克次体不仅无效，反而能刺激其生长。作用机制 磺胺类药主要是抑制细菌生长繁殖，最终杀灭细菌还要依靠机体的防御功能。细菌在生长繁殖过程中需要叶酸参与。与人和哺乳动物细胞不同，对磺胺敏感 的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨基苯甲酸（PABA）和二氢蝶啶及 L-谷氨酸，在细菌体内经二氢叶酸合成酶催化合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸及活化四氢叶酸。后者系一碳单位的传递体
37、，在嘌呤及嘧啶核苷酸的合成过程起着重要作用。磺胺药的结构与 PABA 相似，二者竞争与二氢叶酸合成酶结合，抑制了后者活性，妨碍二氢叶酸的合成从而影响叶酸的生成，抑制细菌生长繁殖。临床应用1.流行性脑脊髓膜炎。因脑膜炎双球菌对磺胺类药高度敏感，而且 SD 与血浆蛋白结合率低，药物分子小，易进入脑脊液，浓度高，疗效好。2.呼吸道感染。对溶血性链球菌、流感杆菌、肺炎球菌、葡萄球菌等引起的咽峡炎、扁桃体炎、支气管炎及肺炎等，可先用磺胺甲鋘唑（SMZ），并常与甲氧苄啶（TMP）合用，增强疗效。3.泌尿道感染。由大肠杆菌、变形杆菌等引起的急性泌尿道感染可选用尿中游离浓度高的磺胺类药。一般用磺胺异鋘唑，因其
38、排泄快，乙酰化率低，易溶于水，尿中浓度高，不需同服碳酸氢钠，抗菌力强。也可用 SD 或 SMZ，但需加服等量碳酸氢钠，以增加药物溶解度，也可加用 TMP.4.伤寒。可选用磺胺甲鋘唑加 TMP.5.鼠疫。可选用磺胺嘧啶加链霉素。6.肠道感染。一般肠道感染，可口服肠道内难吸收的酞磺胺噻唑或琥珀酰磺胺噻唑；也可用于肠道手术前准备，防止手术后感染。严重的志贺菌痢，则应用易吸收磺胺药，如磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶等或用抗生素治疗。柳氮磺吡啶可用于溃疡性结肠炎。7.局部软组织或创面感染。由溶血性链球菌引起的丹毒、疔、痈、蜂窝组织炎等口服SMZ、SD、SMM 等也有较好的疗效。创面感染可选用磺胺嘧啶银，主要用于
39、绿脓杆菌创面感染。不良反应1.泌尿系统的损害。原形磺胺及乙酰化磺胺主要经肾排泄，在尿中浓度较高，其溶解度又较低，尤其偏酸性的尿液，可在肾盂、输尿管或膀胱内析出结晶，产生刺激和阻塞，引起结晶尿、血尿、管型尿、尿痛、尿少甚至尿闭。2.过敏反应。少数病人可出现皮疹、光敏性皮炎、药热等，一般不严重，停药后可逐渐恢复，个别病人有严重的剥脱性皮炎、结节性多发性动脉炎或多形性红斑。机制不清，可能为变态反应，磺胺药之间有交叉过敏反应。3.造血系统反应。长期用药，可能抑制骨髓而出现白细胞减少症，偶见粒细胞缺乏症、血小板减少症或再生障碍性贫血，用药期间应定期检查血常规。先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的病人，服药
40、后可致溶血性贫血。4.其他。对新生儿特别是早产儿易引起黄疸，此乃与胆红素竞争血浆蛋白，而使胆红素游离，妨碍其转运及代谢的结果。也可通过胎盘进入胎儿体内，产后也可出现新生儿黄疸；有 1%2% 的病人可出现头昏、恶心、呕吐、疲倦、萎靡、失眠、耳鸣等症状，服药期间应避免高空作业及驾驶。磺胺嘧啶（SD）药理作用 本品为治疗全身感染的中效磺胺，抗菌谱广，对大多数革兰阳性菌和阴性菌均有抑制作用，对脑膜炎双球菌、肺炎链球菌、淋球菌、溶血性链球菌的抑制作用较强，能通过血脑屏障渗入脑脊液。临床应用 磺胺嘧啶为治疗脑脊髓膜炎的首选药物，也用于治疗尿路感染。因其易在尿中析出结晶，故应同服等量的碳酸氢钠碱化尿液，多饮
41、水，以减少结晶对肾脏的损害。磺胺异恶唑（菌得清，SIZ）药理作用 本品为治疗全身感染的短效磺胺药，抗菌效力比磺胺嘧啶强，乙酰化率低，不易形成结晶尿。临床应用 主要用于泌尿系统感染亦可用于流脑和细菌性痢疾等。磺胺甲恶唑（新诺明，SMZ）药理作用 抗菌谱与 SD 相似，但抗菌作用较强。磺胺药在体内的代谢产物乙酰化物的溶解度低，容易在尿道中析出结晶而致结晶尿、血尿及闭尿 等，大剂量应用时宜与碳酸氢钠同服。与增效剂 TMP 合用，其抗菌效能有明显增强，可增加数倍至数十倍。本品的乙酰化代谢物在尿中溶解度比其他同类药物高， 故当从尿中高浓度排泄时，有利于泌尿道感染的治疗，不易形成结晶尿。临床应用 用于扁桃
42、体炎、急性支气管炎、肺部感染、尿路感染、皮肤化脓性感染、菌痢及伤寒等。磺胺嘧啶银药理作用 属外用磺胺类抗菌药，具有磺胺嘧啶和银盐两者的作用，有广谱的抗微生物活性，对多数革兰阳性菌、革兰阴性菌、酵母菌和其他真菌均有良好抗菌作用。且不为对氨基苯甲酸所拮抗，所含银盐具收敛作用，使创面干燥、结痂和早期愈合。临床应用 本品用于预防或治疗、度烧伤继发创面感染，包括对该药呈现敏感的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌属，念珠菌等真菌所致者。甲氧苄啶（甲氧苄胺嘧啶，TMP）作用与用途TMP 的抗菌作用机制是抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，从而阻止细菌核酸的合成。与磺胺类药合用，
43、可使细 菌的叶酸合成代谢遭受双重阻断，增强磺胺类药的抗菌作用达数倍甚至数十倍，对某些菌呈现杀菌作用。同时二药合用后可减少耐药菌株产生，甚至对已耐药的细菌也可被抑制。TMP 抗菌谱与磺胺类药相似，但其抗菌作用较强，对多种革兰阳性和革兰阴性细菌有效。TMP 常与 SMZ 或 SD 合用，即复方新诺明片和双嘧啶片。因两者的体内过程和半衰期大致相同，在体内药物浓度始终保持稳定的比例，有利于发挥协同作用。临床用于治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症 等。对伤寒、副伤寒疗效不亚于氨苄西林。TMP 可与长效磺胺药合用于耐药的恶性疟的防治。氨基糖苷类抗生素 药动学 本类抗生素水溶性好，性质稳定，
44、呈碱性，在碱性环境中作用更强。脂溶性小，口服难吸收，可用于胃肠道消毒。本类药物除链霉素外，与血浆蛋白结合率低，大多小于10%.氨基糖苷类是高极性化合物，不易进入细胞，主要分布于细胞外液，不易通过血脑屏障。组织与细胞内药物浓度低，分布容积大致与细胞外液容积相当，肾皮质药物浓度可超过血药浓度 1050 倍（消除 t1/2 平均可达 112693h）。肾皮质内药物蓄积浓度越高，对肾毒性越大。本类药物可进入内耳外淋巴液，浓度与用药量成正比，其 t1/2 较血浆 t1/2 长56 倍。抗菌作用 较广，对各种需氧革兰阴性菌有强大的抗菌活性，有杀菌作用，其中包括大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯菌属
45、、肠杆菌属、志贺菌属、枸橼酸菌属；对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌属、痢疾杆菌、嗜血杆菌也有抗菌作用。对淋病奈瑟菌等革兰阳性球菌作用较差，对链球菌作用微弱，对肠球菌和厌氧菌耐药。绿脓杆菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中妥布霉素对绿脓杆菌作用最强。链霉素主要用于鼠疫杆菌和结核杆菌。耐药性 易产生，同类药间有交叉耐药性。主要是细菌产生钝化酶。临床应用 主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌引起的全身感染，如脑膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤及软组织感染、胃肠道感染、烧伤或创伤感染等。对于败血症、肺炎、脑膜炎等革兰阴性杆菌引起的严重的感染，需联合广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素及氟喹诺酮类
46、药物。不良反应1.耳毒性。由于药物在内耳蓄积，可使感觉毛细胞发生退行性和永久性改变。包括对前庭神经功能的损害。表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和共济失调，发生率依次为；新霉素（已少用）卡那霉素链霉素庆大霉素妥布霉素奈替米星；另一方面为耳蜗神经损害，表现为听力减退或耳聋。孕妇禁用，避免与有耳毒性的高效利尿药合用。对听力损害的发生率依次为：新霉素卡那霉素阿米卡星庆大霉素妥布霉素链霉素。2.肾毒性。由于主要经肾排泄，尿药浓度高，并在肾蓄积。可损害肾小管上皮细胞，表现为蛋白尿、管形尿、严重者可致氮质血症及无尿症。忌与肾毒性药物合用。常用剂量下，各药损害发生率依次为：新霉素卡那霉素妥布霉素链霉素奈替米星
47、。3.神经肌肉阻断作用。能与突触前膜上的钙结合部位结合，从而阻止乙酰胆碱释放。发生肌肉麻痹，呼吸暂停。可用钙剂或新斯的明等胆碱酯酶抑制剂治疗。4.过敏反应。偶尔引起皮疹、血管神经性水肿、发热等，也可引起过敏性休克，尤其是链霉素。一旦发生，应静注钙剂及皮下或肌内注射肾上腺素或静脉滴注葡萄糖酸钙等抢救。链霉素抗菌作用 抗菌谱较广，对结核杆菌和鼠疫杆菌有强大的杀菌作用；对大肠杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、布氏杆菌、流感杆菌等多种革兰阴性杆菌有较强抗菌作用；对某些革兰阳性金葡菌也有效，但效果差，对革兰阳性杆菌和厌氧菌无效在碱性环境中抗菌活性强，pH 值为 7.8 时活性最强，pH 值为
48、6 或更低时活性减弱。链霉素可抑制菌体蛋白质的合成。低浓度时抑菌，高浓度时杀菌。多数细菌对链霉素易产生抗药性，一旦产生后，常持久不变，甚至出现依赖性菌株。链霉素与其他氨基糖苷类抗生素之间有单向交叉耐药性，即对链霉素耐药而对其他仍敏感；反之，对其他耐药者对链霉素耐药。临床应用 链霉素虽然对多数革兰阴性杆菌有强大的抗菌作用，但因其毒性和耐药性问题，限制了它的临床使用。目前主要用于鼠疫与兔热病治疗。 与四环素合用治疗布氏杆菌病疗效满意。与青霉素合用治疗草绿色链球菌引起的心内膜炎。与青霉素、氨苄西林合用治疗、预防细菌性心内膜炎，并用于呼吸道、胃 肠道及泌尿道系统的手术后感染。链霉素为最早使用的抗结核药
49、，现虽仍有应用，但须与其他抗结核药联合应用（与异烟肼或利福平联用），以延缓耐药性的发生。不良反应1.第八对脑神经损害。肾功能不良患者慎用。孕妇禁用，以免损害胎儿耳蜗神经。加服泛酸盐，维生素 A、D、B 可能有一定的保护作用。避免与有耳毒性的依他尼酸、呋塞米合用。2.肾损害。链霉素的肾损害为氨基糖苷类最轻者。引起蛋白尿和管型尿，严重者可致氮质血症及无尿症。因此，肾功能不全者慎用。3.神经肌肉阻滞作用。氨基糖苷类均可引起神经肌肉麻痹作用，虽少见，但应警惕。大剂量时或与筒箭毒碱、琥珀胆碱、全麻药合用时，出现神经肌肉阻断作用，可致呼吸肌麻痹而呼吸停止。重症肌无力患者更易发生。4.过敏反应。以皮疹、药热、血管神经性水肿为常见。偶尔可发生过敏性休克，庆大霉素抗菌作用 与氨基糖苷类其他抗生素比较，庆大霉素抗菌谱较广，抗菌活性强，是治疗各种革兰阴性杆菌的重要抗菌药。1.主要用于革兰阴性杆菌如变形杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、沙雷菌属等引起的感染；2.
