1、1抗心律失常药物临床应用现状分析2目录第一节 心律失常概述 3第二节 抗心律失常中药概述 4一、抗心律失常中药的介绍 .4二、抗心律失常中药的分类 .4三、抗心律失常中药的作用机制 5四、抗心律失常中药的治疗原则和特点 .6第三节 抗心律失常药物临床应用分析 .7一、抗心律失常中药临床应用发展概况 .7二、抗心律失常中药研究概况 9三、抗心律失常中药的临床应用优势 .9四、西药抗心律失常药物临床应用概况 .10五、西药抗心律失常的临床研究状况 .12第四节 抗心律失常药物临床主导品种的分析 13一、流行病学特征 13二、常见中药品种分析 14三、常见西药品种分析 14第五节 中国抗心律失常药物
2、临床应用前景分析 .16第六节 参考文献 163第一节 心律失常概述心律失常(Arrhythmia)主要是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度与激动次序的异常。其相当于中医学上“怔忡” 、 “心悸”和“晕厥”范畴，属于临床常见病症，各种心血管疾病均可发生，重者易致心衰、休克及阿一斯综合征而危及生命。因此，早发现、早治疗至关重要。 在正常情况下, 心脏冲动来自窦房结, 依次经过心房、房室束及浦金野纤维, 最后传至心室肌,引起心脏节律性收缩。在病理或药物的影响下, 冲动形成失常或传导发生障碍, 或在不应期异常, 就产生心律失常。近年来, 随着心血管病的快速上升,心律失常发生率相应增多, 约占
3、心血管疾病的 20%。心律失常按其发生原理分冲动起源异常和冲动传导异常两大类 1.冲动起源异常 窦性心律失常:A、窦性心动过速;B、窦性心动过缓;C、窦性心律齐;D、窦性停搏;E、窦房阻滞异位心律被动性异位心律:A、逸搏(房性、房室交界性、室性);B、逸搏心律(房性、房室交界性、室性) 主动性异位心律:A、过早搏动(房性、房室交界性、室性);B、阵发性心动过速(室上性、室性);C、心房扑动、心房颤动;D、心室扑动、心室颤动。 2.冲动传导异常生理性:干扰及房室分离 心脏传导阻滞:A、窦房传导阻滞;B、心房内传导阻滞;C、房室传导阻滞;D、心室内传导阻滞(左、右束支及左束支分支传导阻滞)房室间传
4、导途径异常:预激综合征。 3.激动起源失常伴传导失常:异位心律、反复心律、并行心律。心律失常按其发作时心率快慢分快速性和缓慢性两大类，快速心率失常见于心动过速、过早搏动、心室颤动和心房颤动等；缓慢心率失常见于各种传导阻滞和窦性缓慢性心率失常。临床常见的心律失常有窦性心动过速、窦性心动过缓、期前收缩( 早博) 、阵发性室上性心动过速、阵发性室性心动过速及房室传导阻滞等表现。心律失常属于中医范畴的“心悸” 、 “怔忡” 、 “胸痹”等症状。对这三种病证中医认为多为邪毒外侵、耗气伤阴、气血两虚、阴阳失调所致。黄帝内经中“心惕4惕如人将捕之”或“心如悬若饥状”则生动形象地描述了心律失常患者的自觉症状,
5、 更严重者表现为“心中憺憺大动” 。中医认为, 心律失常发生的病生机制属于阳虚血瘀、阳阴两虚, 并有心血不足, 心阳不振、阴虚火旺等。第二节 抗心律失常中药概述一、抗心律失常中药的介绍抗心律失常治疗的目的是减轻症状或延长生命。有明显症状或治疗效果明显大于不良反应时, 才需使用抗心律失常药物进行治疗。近几年来，随着抗心律失常西药在临床应用的安全性上不断被人们质疑，纯天然、毒副作用小的中医药在治疗心律失常方面具有独特的优势越来越被人们重视。心律失常的致病因素复杂, 在中医整体观念指导下的中药治疗可以发挥多向性干预的优势解决复杂问题, 可望在心律失常治疗领域有所建树。在长期的临床及实验研究中人们发现
6、了许多中药具有抗心律失常作用。实践证明，选用这些中药药物进行临床抗心律失常治疗，不仅符合中医的理法方药，而且得到现代药理的科学验证。二、抗心律失常中药的分类根据抗心律失常的不同机制可将抗心律失常中药分为7类: 1.钠通道阻滞的中药: 关附甲素、苦参、蝙蝠葛碱、山豆根、甘松、三七、延胡索等, 这类药物能对抗乌头碱引起的心律失常。2.钙通道阻滞的中药: 蝙蝠葛碱、小檗碱、汉防已甲素、丹皮酚等。3.钾通道阻滞的中药(延长动作电位时限) : 山莨菪碱、苦参碱、槐定碱、千金藤碱、延胡索碱、木防已碱等。4.阻滞钠促进钾的中药: 这类药物阻滞或抑制钠通道、同时促进钾外流, 包括东莨菪碱、白花前胡、麦冬总皂苷
7、等。55.受体阻滞的中药: 葛根、淫羊藿、三七二醇苷等。6.受体兴奋中药: 麻黄、附子、去甲乌药碱等, 这类药物有抗缓慢性心律失常的作用。7.含强心苷性的中药: 福寿草、罗布麻、夹竹桃、铃兰等, 这类具有类洋地黄作用的中药可治疗室上性心动过速和降低房颤患者的心室率。三、抗心律失常中药的作用机制目前对抗心律失常的作用机制的研究主要集中在对心肌细胞膜离子通道的影响, 主要是应用膜片钳技术对离子通道进行电生理学的研究。其中对钙离子通道的研究进行的较全面, 许多中药的抗心律失常作用机理都集中在此。以下综述了中药抗心律失常作用机制的几个研究方向。1.对心肌细胞膜离子通道的影响心肌细胞膜上各种离子通道(
8、主要为Na + 、K + 、Ca 2+ 通道) 病变是引起各种心律失常的主要原因之一。Na + 通道是I类抗心律失常药的主要作用靶点。采用全细胞膜片钳技术观察氧化苦参碱、丹参素及关附甲素对豚鼠心室肌细胞钠电流的影响。结果发现3者都能明显抑制钠电流的幅值,减少Na + 内流,并呈剂量依赖性。K + 通道是新型抗心律失常药的研究重点。从苦参碱对FAP、SAP 的影响可以看出,其延长APD、ERP的作用可能是通过阻滞K +通道而实现的,提示苦参碱可能为一种K + 通道阻滞剂。Ca 2+ 通道是目前许多抗心律失常中药都对其有作用的一种离子通道。丹参对常氧及缺氧复氧条件下的心室肌细胞L- ICa2+ 均
9、有阻滞作用, 并能够阻滞经L-型钙通过的Ca 2+ 内流，降低胞浆内的Ca 2+ 浓度，使心肌收缩力相应减弱而呈负性肌力作用, 以致心脏作功降低, 心肌耗氧相应减少 。2.对心肌细胞膜受体及酶类的影响粉防己碱可通过激动M 受体，使与M 受体相联的钾离子通道开放，使细胞膜超极化，抑制自发电活动的发生，从而抑制恶性心律失常的发生。人参皂苷的强心机制与促进儿茶酚胺的释放及抑制心肌细胞膜Na +- K+- ATP 酶活性有关。3.对自主神经功能的影响6自主神经主要指交感神经和迷走神经, 心脏自主神经功能失调可以引起各种心律失常。人参皂苷可通过中枢神经系统, 特别是大脑皮质对心肌传导功能的制约和调节而抗
10、心律失常, 使异位心律复常。4.对心肌基本特性的影响心肌基本特性包括: 心肌的自律性、兴奋性、传导性、收缩性等。经研究证实, 小檗胺能显著延长QTc 间期及正常区和缺血区心室肌ERP, 提高心肌舒张期兴奋阈值( DET) , 缩小缺血ERP 离散度和左室心肌RP 离散度, 抑制心室程控电刺激( PES) 诱发的持续性室速和室颤, 并可预防犬心肌梗塞后再缺血所致的自发性VF, 说明小檗胺能抑制缺血性快速室性心律失常。5.对心肌细胞凋亡的影响研究发现，丹参注射液可明显减少心肌细胞凋亡的发生，并显著抑制凋亡加速基因bax 的表达, 提示丹参在心肌细胞凋亡的保护方面有一定价值。将川芎嗪缺血再灌注模型大
11、鼠尾静脉给药, 可使模型大鼠心肌Fos 蛋白颗粒数目明显减少, 表明川芎嗪对缺血再灌注诱导的缺血心肌Fos 蛋白表达及细胞凋亡发生有一定的抑制作用, 该作用可能与川芎嗪的钙拮抗作用有关。四、抗心律失常中药的治疗原则和特点中医理论中, 心为君主之官, 主行血脉而藏神明, 心病则神明不安, 引发惊悸怔忡。而五脏六腑的疾病均能引起心律失常和心悸, 治疗不同病因的心律失常需用不同原则: 冠心病者心律失常则七分益气, 三分活血, 风心病者则温阳利水, 心肌炎急则治标, 缓者治本, 以益气养阴为主, 心力衰竭合并心律失常则益阴助阳、和血利水, 功能性心悸多由自主神经功能的紊乱引起, 治之宜养心安神, 理气
12、开郁。中医强调治疗疾病要辩证论治, 审证求同, 同疾异治等, 然后再行方药侧重的调配。中医治疗心律失常时, 注重对患者全身与局部功能的调节, 注重从患者的阴阳盛衰、精神情志等方面入治, 通过调整和改善患者的神经体液因素, 改变引发心律失常的病理状态而治标治本兼顾。同时, 中药以天然植物药品为主, 不仅价格低廉, 7而且天然的低毒副作用, 脏器的毒性作用较低, 故使用安全, 可长期服用, 显示了巨大的潜在优势。第三节 抗心律失常药物临床应用分析一、抗心律失常中药临床应用发展概况世界医学史上, 中医璀璨的一页令世人震惊。早在晋代就有太医王叔和撰写了“脉经”等10部有关脉学的专著, 这被世界公认是至
13、今能够考证的心律学领域最早、最权威的文献。比如伤寒论中主症“心动悸、脉结代”的炙甘草汤组方，出自六因条辨 “黄连温胆汤”和医学起源的”生脉散”均有清热化痰，宁心定悸之功效为有效治疗心律失常的著名中药古方。在现代中药定向筛选中, 也已确定了多种抗心律失常中药或中药组方的有效成份, 这些有效成份的化学结构复杂多样, 包括生物碱类、强心苷类、黄酮类、皂苷类、香豆素类、挥发油类等, 其中以生物碱类为最多。随着临床的大量研究，中医中药治疗心律失常的优势再次凸显。例如陈松涛和吕晓鹏研究了“中医治疗快速心率失常 75 例疗效观察” 。目的是探讨中医治疗快速心率失常疗效，为临床治疗提供依据。方法是选择快速心率
14、失常患者 150 例，随机分为治疗组和对照组各 75 例，将治疗组采用中医方法治疗与对照组采用西医方法治疗进行疗效比较观察。结果治疗组明显优于对照组，采用中医治疗快速心率失常有显著疗效，方中各药活血通脉，活血化瘀，行气止痛，可消除心率失常的各种症状，且副作用小，值得临床的推广应用。其认为中医中没有心率失常的病名，但在中医古代文献中很早就对心率失常的临床表现有所描述，如对“怔忡” 、 “心悸” 、 “虚劳” 、 “昏厥”等症状都有所记载。心率失常所表现出来的脉象，在中医中多数为代脉、促脉、结脉、迟脉、数脉、疾脉。心主血脉，藏神，其华在面。心失所养，心气虚弱，神不守舍而见心悸怔忡不安，心阳虚弱，头
15、晕，昏厥。心率失常的病变部位在心，而与肝、脾、肾三脏器的关系也十分密切。痰湿、气滞血瘀、寒邪、气血虚衰、情志所伤均可引起心伤脉结。8西药治疗快速心率失常主要运用心律平，该药可控制阵发性室性心动过速以及室上性心动过速，从而达到治疗快速心率失常的效果。但心律平虽然可以控制心率失常，但药品有局部麻醉的作用，还可以产生头晕、头痛、胃肠道障碍、血压下降、房室阻断等副作用，效果不理想。而运用中药治疗快速心率失常，从整体出发，辨证施治，分型治疗。具体方法是：心阴虚型：天王补心丸中地黄滋肾为君，远志、枣仁、柏子仁养心神，丹参、当归生心血为臣，诸药合用，有活血通脉，益气养阴之功效。心脉痹阻型：心舒宝中郁金凉血破
16、淤，行气化淤，山楂活血化瘀，刺五加益气养血，诸药合用，有活血化瘀，行气止痛之功效。心气虚：宁志丸中人参大补元气，琥珀可减轻心悸失眠，柏子仁养心安神，当归补气养血，诸药合用，有益气补血，养心安神之功效。气血不足型：选用归脾丸。方中党参、黄芪、白术益气养血，龙眼肉、酸枣仁益气养心，适合心慌失眠的患者服用。但中医论证认为，归脾丸对气阴两虚型失眠有效，对以手脚心发热为主要症状的阴虚阳亢型失眠效果不佳，故服用前应请医师把脉辩证，确认为气阴两虚型后方能服药。心阳不振型：选用加味生脉饮。方中人参大补元气，五味子、黄芪温补心肾阳气，麦冬养阴，诸药共奏阴中求阳之功效。总之，采用中医治疗心率失常，通过活血通脉，益
17、气补血，行气止痛等方法，达到了治疗快速心率失常的目的。其不良反应少，副作用小，值得临床推广应用。比如阎峻、张艳两人研究题为“益气养阴中药在心房颤动复律后维持窦性心律中的作用” ，观察胺碘酮单独使用和与定心汤联合使用对房颤复律后维持窦性心律的疗效。方法: 持续性房颤患者25例，恢复窦性心律后分为2组，分别用胺碘酮( A组, 12例)和定心汤联合胺碘酮( B组, 13例)治疗3个月。结果: 窦性心律维持率B组高于A组( P 0. 05)。心脏彩超左房内径 B组治疗后改善( P 0. 05)。结论: 定心汤与胺碘酮联合应用有抗心律失常协同作用。还有李涵怡等对中药在心肌细胞离子通道方面的研究，认为有心
18、脏保护作用的中药其作用的靶点主要在心肌细胞膜的离子通道上, 与第类抗心律失常药相比, 其具有作用温和、易于组方调控的优点, 且临床一直未发现有肺纤维化、甲状腺功能紊乱等副作用, 因此具有进一步研究开发价值。9二、抗心律失常中药研究概况1.中药单体抗心律失常的研究现状从目前来看，中药单体在抗心律失常方面，更多的还是停留在实验研究方面，鲜有被开发应用于临床上的相关产品，这主要是由于中药再用于临床治疗心律失常时存在着如下一些问题: 由于技术工艺的原因，一些单体药物本身进行大量提取时难度很大，很难进行临床实验研究或者临床实验研究样本数量较少，没有明确的纳入与排除标准，且多以心电图为评价依据，说服力不强
19、。目前对中药的电生理学研究主要集中在钙离子通道方面，由于一种通道过度阻断的药物会有相对较大的不良反应，寻找一种具有多通道协同作用的抗心律失常药物是一件非常艰巨工作。中药的作用靶点多，作用机制相对复杂，而在进行相关研究的时候，往往只取其中的一两类成分，因此，许多抗心律失常中药的作用机制研究存在很多盲点。心律失常的疗效判定缺乏统一标准，不利于药品的筛选和疗效评价。在今后的研究中，应该制定统一完善的中药研究的方法及标准，改善工艺方法，以利于中药相关成分的提取制备，对相关药物进行更加深入的研究，明确每种单体的作用，以更好的指导临床，发挥中药的巨大作用。国内目前已研究的抗心律失常中药单体包括有人参皂苷、
20、丹参酮A、黄连素( 小檗碱)、葛根素、关附甲素、白花前胡甲素、红花黄素、丹皮酚、莲心碱等成分。2.中药复方抗心律失常的研究现状复方研究尽管复杂, 但意义重大。结合先进技术进行多角度、多层次和多方面研究, 可以提高中药研究的科学性和系统性。中药尤其是复方制剂成分复杂, 体外实验结果需要分析的影响因素众多, 缺乏严格对照, 其结论一直很难为中药学界所承认。国内研究的复方制剂有炙甘草汤，参附注射液，参附汤，参松养心胶囊 ，茂玄益心胶囊, 心悸宁胶囊等。三、抗心律失常中药的临床应用优势1.安全指数高。各种抗心律失常中药的本质都是天然药物而不是化学合成药, 10因此, 在安全性方面有着天然的优势。以稳心
21、颗粒为例, 其急性毒性试验时, 给受试动物灌喂230倍的成人服用剂量时, 受试小鼠无1例死亡, 而服用成人剂量10倍、25倍、40倍的90d慢性毒性试验中, 也未见任何毒性反应, 证明该药安全、可以长期服用。2.标本同治兼顾。组方中药的特点是各药物有自己独立的药理作用, 治疗时有的治标、有的治本, 有的对因、有的对症, 既有全身作用, 又有局部作用。因此, 对全身和局部作用的结合, 使患者症状及生活质量都能改善。3.天然的复合制剂。在疾病药物治疗的模式中,近几年新的动向是西药已开始采用复合制剂的新潮流，即把不同作用的药物合并在一片或一粒药品后同时服用, 使不同种类的西药组成复合药物, 使一片药
22、物具有多种功能, 这种新模式现已取得较好的临床疗效。而中药的复方制剂, 本身就是君臣佐使, 各司其职, 依据各药的药理作用, 各起不同的作用, 这种中药组方的方法本身就具有理论上的超前性, 使抗心律失常中药, 尤其是组方中药更具优势。因此, 目前抗心律失常药物在中国逐渐倾斜于中药, 具有充足的理由。四、西药抗心律失常药物临床应用概况目前临床上按照药物对离子通道活动过程的影响将抗心律失常药物分为4大类, 其中第一类药物又被分为3个亚类。抗心律失常药物的种类虽然很多, 但均包含在这 4 大类和 3 个亚类中。I类药(钠通道阻滞药) 主要是通过阻滞快钠通道, 降低心肌细胞对Na+ 的通透性, 使动作
23、电位0相的上升速率减慢，从而减慢心肌传导速度,延迟复极过程, 有效终止钠通道依赖的折返。根据I类药物与通道作用动力学和阻滞钠通道程度的不同, 又将其分为IA类(适度阻钠)、IB类(轻度阻钠)和IC类(重度阻钠) 3个亚类。IA类药对钠通道的活性中等抑制，约为30%，通过阻滞Na+ 的快速内流而使心肌细胞的传导性和自律性降低，动作电位时间和有效不应期延长, 同时具有间接抗胆碱作用, 阻断乙酰胆碱激活钾通道，抑制钾电流，而这些作用在以钠电流为基础的快反应细胞如心房、心室和心室内传导组织中最为明显。常用代表药物有奎尼丁、11普鲁卡因胺和双异丙吡胺等。IB类药对钠通道活性的抑制程度较轻，常小于10%，
24、主要通过阻滞钠通道的失活过程, 抑制晚期Na+ 内流，使复极加速, 动作电位时间缩短, 有效不应期亦随之相应缩短而使心肌细胞的自律性降低，可使传导速度略减慢或不变。但由于此类药物与通道结合的亲和性较低, 故作用多较弱而且时间较短。常用代表药物有利多卡因、苯妥英钠、美西律等。IC类药对钠通道活性的抑制程度较重，多在50%以上，本类药物与IA类药物同属于钠通道激活阻滞药，但其阻滞钠通道激活过程和抑制Na+快速内流的作用较IA 类药物更强, 而且作用持续时间也长, 可使心肌的自律性和传导性显著降低。常用代表药物有氟卡尼、莫雷西嗪、普罗帕酮等。类药(受体阻滞药) 主要通过阻滞心脏肾上腺素能受体, 降低
25、交感神经效应, 抑制儿茶酚胺对心肌的兴奋作用, 间接影响心脏的离子通道, 使动作电位时间和有效不应期延长, 抑制心肌的自律性, 减慢激动传导速度, 延长相对不应期而发挥抗心律失常作用, 对病态窦房结综合征或房室传导障碍者其作用特别明显。长期使用该类药物可能使病态心肌细胞的复极时间缩短, 降低缺血心肌的复极离散度, 提高心肌的致颤阈值, 降低冠心病患者的猝死率。受体阻滞药的种类很多, 但其抗心律失常的作用原理基本相同, 常用者有普萘洛尔、艾司洛尔等。类药(钾通道阻滞药) 通过阻滞钾通道, 延长心肌细胞动作电位时程、复极时间和有效不应期而不减慢激动的传导, 有利于消除各种折返, 从而发挥其防颤与抗
26、颤作用。常用代表药物有溴苄胺、胺碘酮和多非利特等。类药(钙通道阻滞药) 为近年来发展较迅速的一类抗心律失常药物。主要通过阻滞心肌细胞钙通道, 抑制Ca 2+内流而发挥抗心律失常作用。由于其主要作用于慢钙通道, 故可降低慢反应细胞的4位相自动除极速度, 使慢反应组织窦房结和房室结的自律性、传导性降低, 动作电位与有效不应期延长, 而对快反应组织如心房肌、心室肌、希氏束、浦肯野纤维、房室旁道的自律性和传导性均无明显影响。由于其能延长房室结的有效不应期, 可有效地终止房室折返型心动过速, 减慢心房颤动的心室率。但该类药物有较强的负性肌力作用, 因此心功能不全时应慎用。常用代表药物有维拉帕米、地尔硫卓
27、等。由于不利的风险- 效益比，IA 类药物在临床的使用逐渐下降。IB类中的利多12卡因虽已被广泛用于治疗急性VT，但也逐渐被其他替代药物取代。IC 类药物在心脏结构异常患者中禁用，并在使用时治疗效果有限。- 受体阻滞剂（类）继续增加他们在心律失常中的应用频率。第类药物是目前使用最广泛的抗心律失常药物，类的使用也较有限。而作为具有独特机制的地高辛和腺苷，可能仍会保留其在抗心律失常药物中的地位。抗心律失常药物在抑制心律失常的同时，也可以增加死亡率，因此这些药物在安全性和实用性方面将继续接受严格的审查。五、西药抗心律失常的临床研究状况虽然有些抗心律失常药物已有数十年甚至上百年的历史, 心律失常的药物
28、治疗仍是一迟后领域, 即使有几个新药问世, 治疗现状仍未改观。国内可供选择的药物更少。奎尼丁1918年开始用于临床,是广谱抗心律失常药物, 被作为这一类药物中的标准制剂。应用较早的还有普鲁卡因胺、利多卡因等, 由于副作用的影响,奎尼丁现己不用或少用。最近对利多卡因又提出质疑, 使心律失常的药物治疗更为困惑。进入20世纪80 年代后, 普罗帕酮、氟卡尼、恩卡尼相继应用, 该类药物可直接作用于细胞膜而发挥作用,是具有较强活性的钠通道阻滞剂。1995 年, 抗恶性室性心律失常药物吡美诺在日本上市。1999 年, 日本三井株式会社开发的尼非卡兰获准上市, 被誉为治疗室性心律失常唯一有进展的药物。虽然新
29、的抗心律失常药物还在不断研制和生产。临床实践证明, 多数抗心律失常药物都有一定的毒副作用, 而且抗心律失常作用越强其毒副作用可能越明显, 甚至出现严重的致心律失常作用。绝大多数的抗心律失常药都有不同程度地使一些患者发生促心律失常的作用。促心律失常作用是指抗心律失常药物引起新出现的持续性心律失常或原有心律失常的恶化。目前关于抗心律失常药物的促心律失常作用的研究主要限于室性心律失常, 目前尚无公认的统一诊断标准。以下情况应考虑为抗心律失常药物的促心律失常作用。用药后出现以下新的类型室速:(1)尖端扭转型室速伴Q-T间期延长;(2)从非持续性室速转为持续性室速;(3)多形性室速伴正常Q-T 间期;(
30、4)双向性室速(见于应用强心苷时)。促心律失常作用更常见于IA 、IC 、类药物。在有器质性心脏病的患儿应用IC 类药物更易引起促心律失常。低钾、低镁、心动过缓、QT 间13期延长、药物血浆浓度高(例如混合索他洛尔)、同时应用使QT 期延长药物(例如红霉素、抗组胺药), 在这些情况下患儿应用IA 、类药物更容易致尖端扭转型室速。第四节 抗心律失常药物临床主导品种的分析一、流行病学特征近年来，随着心血管病的快速上升，心律失常发生率相应增多，约占心血管疾病的 20%，心律失常的种类很多，以心律不齐发生的频率分类，大致可分为快速心律、慢性心律及不规则早期收缩三大类。快速心律的常见表现是上心室频脉心房
31、扑动、心房纤颤及心室频脉，而慢速心律主要是窦房结病变及房室传导障碍等。心律不齐的直接致命性影响较少，但常伴有心血管栓塞或卒中后致残的危险，受其影响非瓣膜房颤患者卒中的发生率将高于普通人 5 倍，而二尖瓣狭窄的房颤患者发生卒中机率高达 17 倍。房颤在普通人群中仅占 0.57%，而在心脏病和老年人中的发生率高出许多倍，比重约占 4%，在临床中已受到了高度重视。心房纤维性颤动（AF）属于恶性心律失常症状之一，是持续时间最长的心律不齐，危及了许多人的生命，在心脏手术中，房颤发生率为 32%，多数病人虽能忍耐，但心动过速和心房收缩不正常，导致患者低血压和充血性心力衰竭，使卒中危险系数增加。随着年龄的增
32、长，心房组织结构逐渐变化，心房扩大、心肌萎缩、传导组织减少及纤维化的影响，导致了手术中心房传导延长和心律失常阈值降低，使术后不良因素和房颤的机率增多。迄今为止，人类对于房颤、室颤这一难题尚未较好的征服，统计表明：在发达国家约有 720 万心脏病人患有心律失常症，美国患病人群约占 30%；每年原发性房颤住院者为 21.5 万人，继发性房颤已超过 140 万人次。我国心血管病的发生率具有一定的特点，总体上是南低北高，而且已有年轻化和不断增长的趋势，冠心病介入治疗和心脏搭桥手术的年龄已向前推进了 510 岁，非药物疗法中除颤、起搏、消融、手术的迅速发展，对心律失常的治疗虽然具有一14定作用，但是药物
33、疗法仍是防治快速心律失常的重要手段，具有简捷方便、顺应患者心理的特点，能较好的改善与房颤相关的并发症，关键是降低心肌梗塞猝死率。二、常见中药品种分析1.参松养心胶囊作为应用络病理论指导组方的创新中成药，对氯化钙、乌头碱、哇巴因及缺血再灌注所致心律失常均有明显改善作用, 同时明显降低动脉血压、冠脉阻力、心肌耗氧量和耗氧指数，降低血清KC、LHD及MDA含量，增加血清SOD 和心肌Na、K一ATP 酶活性, 改善心肌缺血缺氧及细胞代谢，为心肌细胞活动提供能量保证,增强抵抗不良刺激能力, 改善心律失常病理基础,从心肌细胞电生理层面开展的机制研究表明, 该药具有多离子通道阻滞作用, 减少心肌细胞钠、钙
34、通道电流密度, 抑制最大峰值电流, 上移电流密度一电压曲线, 抑制心室肌细胞各种钾通道，对肺静脉肌袖心肌细胞I ca一L 、I to和I kl 3种电流具有明显阻滞作用,显示该药对治疗阵发性房颤具有确切疗效。2.稳心颗粒是中国第一个调节多离子通道的抗心律失常专利中成药, 稳心颗粒灌胃兔血浆灌流后, 异丙肾上腺素制造的豚鼠左心室流出道组织心律失常模型得到了一定程度的纠正, 出现了左心室流出道自发慢反应电位的自发放电频率(RPF)和4 相自动去极速度(VDD)减慢，动作电位幅度(APA)和最大舒张电位(MDP)的绝对值显著减小，0相最大去极速度(Vmax)明显减慢，复极50%和90%时间(APD5
35、O、APD90)明显延长, 推测可能其具有明显的多个离子通道靶点作用的特点。3.炙甘草汤是张仲景所立治疗“脉结代、心动悸”( 心律失常)的经典方, 临床上运用炙甘草汤及其加减方治疗“脉结代、心动悸”临床对照研究日益增多,从现有研究来看, 炙甘草汤及其加减方治疗“ 脉结代、心动悸”相对对照组而言更有优势。也被证实可以通过抑制左心室流出道慢反应细胞钠通道的开放, 阻碍了细胞去极化过程中的Na +内流，促进K +外流，减少0期最大上升速率和降低其自律性来实现其作用的, 使得4期自动去极化速率减慢，自发放电频率减慢。15三、常见西药品种分析从我国抗心律失常药物结构看, 应用成熟的药品与国外差距较小,
36、治疗室上性、室性心动过速用药中普罗帕酮、索他洛尔和胺碘酮均具有较高的普及率, 控制房颤和房扑的药物维拉帕米、地尔硫卓也占据了一定的市场份额, 新型第类钾通道阻滞剂已受到业内的普遍关注。新型第类钾通道阻滞剂伊布利特、多非利特、司美利特是近年开发的产品, 为兼有一定类活性的第类抗心律失常的药物。新型III类药物心外副作用比胺碘酮小, 但尖端扭转型心动过速(TDP)发生率不低于胺碘酮。伊布利特(ibutilide) 属于甲基磺酰胺的衍生物, 是一种新型离子通道活性的类抗心律失常药物。由美国法玛西亚普强公司研制开发, 1996年在美国上市, 已在欧美11国上市, 用于急性心房纤颤与心房扑动症。该药若采
37、用静脉给药方式, 治疗效果更为显著, 为治疗房颤、房扑转复为窦性心律提供了新型优良药品。伊布利特疗效显著, 是一类有效的近远期抗心律失常作用药物。平均终止心律失常时间短, 80%患者给药后30min 内可全面好转, 对于急性发作有效性、安全性的全面评估表明, 房扑转复成功率为48%70%, 房颤为22%43%, 优于索他洛尔和普鲁卡因胺转复成功率数倍, 对心脏搭桥术后的房颤和房扑安全有效, 心律转复率达57%。房颤和房扑的持续时间30d 的病人, 42%病人用本品后获得转复, 二次给药患者房扑、房颤转复率可分别提高75%与45%, 而且对血液动力学无明显影响, 即使左心室功能减低的患者影响也甚
38、微。多菲利特(dofetilide) 是第三代口服抗心律失常药物, 由美国辉瑞公司研制开发, 2000年在美国首次上市。与伊布利特作用机制相似, 对心房作用比心室更为明显, 属于新型钾通道激动剂。临床用于治疗心房纤颤和心房扑动, 使心律转为窦性节律。主要不良反应为尖端扭转型室性心动过速, 静脉应用时发生率约为3%, 口服时发生率约为1%。大部分不良反应发生在用药后的3d内。尖端扭转型室性心动过速的危险因素为QT间期延长、低血钾、低血镁及心动过缓。大规模临床研究表明, 该药口服吸收良好, 生物利用度90%, 半衰期713h, 能使病人有效维持正常的窦性心16律, 逐渐转为正常心律, 对于充血性心
39、衰患者的心律失常能减少严重心衰的风险, 对于在基线外有心房纤颤病人能提高自然转换成窦性节律的比例, 预防这一症状的发展。多菲利特具有口服方便, 顺应患者用药习惯的优势。第五节 中国抗心律失常药物临床应用前景分析心律失常是临床最为常见的心血管疾病之一, 目前治疗手段主要有药物、射频消融治疗和置入性设备等, 近年来得益于手术适应症的扩展和手术方法的进步, 非药物治疗取得较大进展, 但终系有创治疗, 限于适应证、并发症、医疗条件的限制, 且价格昂贵等原因仅部分患者受益, 药物仍是心律失常治疗的基础。现有的I 类( 钠通道阻滞剂)、类(受体阻滞剂)、类( 延长复极过程药物)、类( 钙通道阻滞剂) 抗心
40、律失常或洋地黄类,几乎所有药物在一定条件下均可导致新的心律失常的发生, 因为传统抗心律失常药物存在的潜在风险, 抗心律失常药物研发领域发展缓慢, 但是, 最近在分子、生物物理和器官水平上的对心律失常机制认知的新发展, 为提供安全有效的抗心律失常药物疗法和发展新的药理方法开辟了前所未有的契机。国内外电生理专家均认为理想的抗心律失常药应既要以离子通道为靶点, 又要与病因治疗并重, 抗心律失常药物发展趋势是单离子通道一多离子通道一多离子通道+非离子通道。单离子通道阻滞剂, 由于作用靶点单一, 抗心律失常谱窄, 致心律失常作用大, 多离子通道阻滞剂对心脏Na、K、Ca 等多个离子通道有不同程度的调控作用，可使失调的离子通道功能恢复平衡, 具有较低的致心律失常副作用, 非离子通道作用是指通过改善病因和逆转心室重构来抑制心律失常。现有的研究提示许多中药包括单体、单味及更具中医特点的复方等均有多离子通道机制, 部分还具有非离子通道机制，并有充分的循证医学证据支持, 因此中医药将为寻找理想抗心律失常药物提供广阔的空间。17第六节 参考文献略
