1、1糖尿病治疗药物进展糖尿病已成为全球性流行病,据 WHO报告,全世界有糖尿病患者 1.6亿,到2025年预计可达 3亿;治疗糖尿病的费用很高,日本 1998年直接治疗费用达169亿美元,我国每年也化费数十亿元。药物治疗仍是治疗糖尿病的主要手段。降血糖药物的研发已从侧重于胰岛素含量,转移到对胰岛素的抵抗上来,兼顾胰岛素的不足和胰岛素的抵抗,进一步推动了降血糖药物的研发进程。在过去 40年中,全球开发出百余种降血糖药物。本项目通过系统介绍糖尿病药物的进展，掌握这类药物的分类、药物结构特点、药理学作用和机制、适应症、用法、常见的副作用。糖尿病治疗药物的研究概述甘肃兰州军区兰州总医院药学部 张汝学摘
2、要：糖尿病已经成为一种全球性疾病，但却仍不能根治。且至今尚无针对病因的治疗措施。治疗上除了使用传统的药物治疗，还应结合多种手段综合治疗。同时加大药物的研发，并充分发挥我国中医中药优势。关键词：糖尿病 降糖药 胰岛素 糖尿病(diabetes mellitus)是由于胰岛素绝对或相对不足引起的以高血糖和多并发症并存为特征的内分泌代谢性常见病、多发病，可分为胰岛素依赖性糖尿病(insulin dependent diabetes，IDDM，又称 1型糖尿病)及非胰岛索依赖型糖尿病(non-insulin dependent diabetes，NIDDM，又称 2型糖尿病) 1，是一种严重危害人体健
3、康的常见慢性终身疾病，主要表现为慢性高血糖并伴有碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢障碍。糖尿病不是不治之症，但到目前为止，还没有个国家能根治。人类步入 20世纪 90年代以来，随着社会的发展，人口老龄化的趋势，糖尿病已经成为一种全球性疾病，在工业发达国家它仅次于癌症、心脑血管疾病，正肆虐着全球，正因为如此，糖尿病作为一种严重的非传染性慢性疾病，已成为世界各国关注的重大公共卫生问题。从世界范围来看，糖尿病患病率增长速度最快的是正在由穷变富的发展中国家。我国是典型的发展中国家，人民生活水平正在不断提高，人们的饮食结构正在由植物型向动物型转变，高热量食物正在增多，因而造成了糖尿病患者逐年增多的局面。此外，
4、人们糖尿病知识的缺乏，体力活动的减少，心理应激的增多，以及生活方式的不健康和不科学也为糖尿病发病率的上升推波助澜。据我国最新糖尿病调查目前中国糖尿病的患病串为 3.21，并呈递增趋势，大城市的患病率已经达到 5%6%。2自七十年代以来，我国对糖尿病的发病情况进行了 7次大型的普查，普查的情况见下表 1。1 糖尿病的治疗手段 近年来虽然对遗传问题、病毒感染问题、自身免疫问题和拮抗胰岛索激素等许多病因学上的问题进行研究，但至今尚无针对病因的治疗措施，因此，临床上对患者的治疗目的着重于严重控制代谢紊乱，尤其是高血糖，纠正肥胖和高血压等并发症，促进 细胞功能恢复，保证正常生长发育与妊娠过程，防治并发症
5、，提高生活质量。除此之外，大力开展糖尿病健康教育，使更多的人了解糖尿病及其预防和防治，养成良好的饮食、卫生、生活起居习惯，让已确诊的糖尿病思者逐渐熟悉饮食、运动、用药和尿糖、血糖监测等措施的综合治疗原则，配合医务人员提高控制质量，因此糖尿病的防治措施具体可分为：11 糖尿病的健康教育 展开丰富多样的糖尿病健康教育活动，让那些早期的患者或无症状、症状轻微患者，能够及时得到诊治，同时让全社会了解和认识糖尿病，倡导一种良好的健康的生活方式，将糖尿病的社会危害降到最低点 2。12 糖尿病的饮食控制 适当的节制饮食可减轻 细胞的负担，对于年长、体胖而无症状或少症状的轻型病例，尤其是血浆胰岛素空腹时及餐后
6、不低者，往往为治疗本病的主要疗法，对于重症或幼年 1型糖尿病，除了药物治疗外，更应严格控制饮食。饮食中必须含有足够营养及适当的糖、蛋白质和脂肪的比例 2。 13 糖尿病的运动治疗 参加适当的文娱活动、体育运动和体力劳动，可促进糖的利用、减轻胰岛负担，为糖尿病有效疗法之一。除非病人有酮症酸中毒、活动性肺结核、严重心血管疾病等并发症，否则糖尿病者都应积极参加各种运动锻炼。314 糖尿病的药物治疗 糖尿病的药物治疗分胰岛素治疗、口服降糖药治疗和中医中药治疗；IDDM 型糖尿病属内源胰岛素分泌不足，需用胰岛素治疗；NIDDM型糖尿病的高血糖与以下三种主要的代谢有关：141 葡萄糖引起的胰岛素分泌失常；
7、142 肝脏向血液中释放葡萄糖增多；143 胰岛素刺激外周组织摄取葡萄糖的能力下降 4。 胰岛素也可以用于治疗 NIDDM型糖尿病，但目前用于治疗 NIDDM型糖尿病主要采用口服降糖药，除此之外，中医中药也起到了一定的作用。144 糖尿病的口服降糖药治疗 口服降糖药近年来有了迅速的发展，除原来的磺酰脲类(sulfonylurea)及双胍类(biguanide)外，已有第 3类 葡萄苷酶抑制剂(-glucosidase inhibitor)，供临床应用，第 4类胰岛素增敏剂(insulin sensitizer) (噻唑烷二酮类) 3；第 5类胰升糖素抑制剂(insulin antagonist
8、 inhibitor)。第 6类糖异生作用抑制剂(gluconeogenesis inhibitor)则尚在实验和小剂量临床试用阶段。磺酰脲类降糖药可引起低血糖反应，而双胍类和 葡萄苷酶抑制剂则不引起低血糖反应，被称为抗高血糖药物。42 口服降糖药物研发新动向21 人参皂苷 Re的试验研究表明其具有明显的抗高血糖活性，可能为一类新型抗糖尿病药的开发提供机会。Novanis 公司的治疗型糖尿病潜在新药二肽基肽酶 IV(dipeptidyl peptidaseIV，DPPIV)抑制剂，有可能为糖尿病新种类口服降糖药的发展铺平道路。美国研究人员发现，新型非噻唑烷二酮(nonthiazolidined
9、ione)双重过氧化物酶体增生剂激活受体(PPAR)-/ 激动剂 LY456608可改善糖尿病动物模型的胰岛素抗性和糖尿病的高血糖，并改善心血管风险因素。522 糖尿病的胰岛素治疗23 胰岛素的分类 根据其纯度的不同分为：结晶型、单峰型、单组分型；根据其药效作用快慢及维持时间分为：速效(酸性、中性)；中效(球蛋白锌)；长效(protamine zincinsulin 或 suspensin或 monotard)；根据来源分为动物胰岛素(牛、猪胰脏生化提取)和基因重组人胰岛素，相对动物胰岛素而言，重组人基因胰岛素有许多优点。动物胰岛素大多用猪或牛的胰腺提取，其结构与人胰岛素不完全一致，而基因重组
10、人胰岛素是由 DNA基因重组技术制造的，对非致病的大肠杆菌或酵母菌导入人体胰岛素基因转化而得，与人体胰岛素的结构、生物化学特性完全相同，并且不含动物蛋白杂质。因此，基因重组人胰岛素活性更高过敏反应等不良反应更少，安全性更高，长期使用不易产生抗体 5。基于以上的众多优势，基因重组人胰岛素毫无疑问地成为临床医师的当然之选，进而成为胰岛素治疗的主流。24 胰岛素作为治疗糖尿病药物发展趋势 短期内重组人胰岛素将继续取代动物胰岛素，从长远角度来看，非注射型胰岛素将替代传统型的注射剂型，不少病人因长期自我注射胰岛素致使身上扎满针眼，然而非注射型胰岛素的出现将使这些痛苦成为过去。因此可以预计在不远的将来，形
11、形色色的非注射型精确释药人胰岛素将成为降糖领域的畅销商品，而传统的注射剂将逐步淡出历史舞台；与此同时，传统的口服降糖药物也将因为疗效以及肝、肾毒性的原因而推动部分市场。总之，随着非注射型胰岛素新制剂的出现，糖尿病的治疗药物将孕育着一场革命。3 降血糖中成药 祖国医学称糖尿病为“消渴”也叫“消病”。从长期医疗实践中累积了丰富的临床经验，留下许多有效验方。但在 1992年以前并无申报批准治疗糖尿病的中药新药上市。19931999 年 3月，国家共批准降糖中药新药 14种。其中二类新药 1种，三类新药 4种，四类新药 9种。剂型有胶囊、口服液、颗粒6剂、注射剂等。共有 8个处方，13 种中药复方，只
12、有 1种是从中药材提取有效成分及其制剂的二类新药。药效学研究证明均具有明显的降血糖和改善脂质代谢，消除自由基的作用，适用于轻度中度 2型糖尿病，证属气阴两虚、气虚内热以及气阴两虚挟瘀型，能有效阻止和延缓糖尿病并发症的产生和发展，改善口渴、多饮、多食、多尿、乏力等症状，其中适用于气阴两虚型的有:渴乐宁胶囊、渴乐宁颗粒(四类新药);参芪降糖颗粒、参芪降糖胶囊(四类新药);益津降糖口服液(三类新药);人参糖肽注射液(二类新药);适用于气虚内热型的有:金芪降糖胶囊、金芪降糖颗粒(四类新药);适用于气阴两虚挟瘀型的有:愈三消胶囊(三类新药);芪蛭降糖胶囊(三类新药);消渴安胶囊(三类新药)。以上诸品种的
13、组方体现了祖国医学辩证论治的长处，突出益气养阴、补肾、健脾、清热、活血、化瘀等整体观念。1999 年 3月以后上市的数种降糖中药新药制剂，其选药、治则、组方、用药大体上与上述相仿。就降糖中药新药的研发而言，现有品种以古方改进提高为主，缺乏重大突破性新药，创新性不明显，今后应注重高科技创新性一、二类中药新药的开发，这是我国入世后面临的现实而又富挑战性的课题。4 结语糖尿病至今不能根治，解决的办法还是立足于防，着眼于治，防治糖尿病应遵循饮食控制、心理治疗和运动治疗方法，同时进行合理的药物治疗和血糖检测。在饮食控制方面，除了限制糖的摄入量，还应在烟、酒、茶、食盐等方面进行合理控制。(食盐可刺激肾上腺
14、素分泌而导致血糖升高;吸烟能对胰岛素的需要量增加 20%;酒精加速降血糖药物的代谢，影响肝脏调节血糖的作用)，否则都会影响治疗效果。本课重点：糖尿病已经成为一种全球性疾病，但却仍不能根治。且至今尚无针对病因的治疗措施。治疗上除了使用传统的药物治疗，还应结合多种手段综合治疗。同时加大药物的研发，并充分发挥我国中医中药优势。参考文献促胰岛素分泌杭尿糖病药物研究进展甘肃兰州军区兰州总医院药学部 张汝学糖尿病是由于什么而引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的疾病？糖尿病(DM) 是世界范围的最常见的流行性疾病之一，其死亡率在发达国家仅次于心血管疾病、恶性肿瘤，成为第三位的致死病因疾病。WHO 报告目前全世界至
15、少有 1.35亿患者，预测到 2025年将再增至 3亿人。全球估计发病率7为 2%-4%，美国 5%。在我国，糖尿病的患病率正在剧增，从 1979年的1.0%,1989年 2.02%迅速上升到 1996年的 3.21%，年增长率超过 0.1%，若将糖耐量异常( IGT) 统计在内, 则现有 DM 患者约 6000 万, 居世界第二12。糖尿病是由于胰岛素在体内的绝对或相对不足而引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的疾病。糖尿病主要分为胰岛素依赖型(1 型即 IDDM)和非胰岛素依赖型(2型即 NIDDM )，其中 1型约占 10%,2型约占 90%以上。糖尿病的治疗有饮食疗法、运动疗法和药物治疗。绝大
16、多数 2型糖尿病患者需要用口服降糖药(OHA)控制血糖水平。口服抗糖尿病药物按作用机制分为以下几类:胰岛素和胰岛素类似物;促胰岛素分泌的药物;醛糖还原酶抑制剂;胰岛素增敏剂;抑制葡萄糖吸收的药物，如 a-葡萄糖苷酶抑制剂。其中促胰岛素分泌口服抗糖尿病药物临床应用最早，研究也较为深入。该类药物能够刺激 INS 合成或分泌，可分为磺酰脲类(SU)和格列奈类。近年来不断有很好的药物开发上市，现就此作一概括：1、磺酰脲(SU)类 SU 类是一类具中等降糖作用的药物, 主要通过与胰岛 细胞膜上 SU 受体结合, 抑制 ATP 敏感的 K离子(KATP)通道, 导致细胞膜去极化和 Ca2+ 进入胞内, 从
17、而促使 INS 的分泌与释放, 而不是增加 细胞 INS 的合成; 其次, 尚能轻微增强周围组织 INS 受体和受体后的敏感性; 还可抑制胰高血糖素的分泌, 促进脂肪细胞内葡萄糖转运, 促使糖原合成, 减少肝糖产生而达到降血糖(BG)目的。1942年 Janbon发现磺酰脲可引起试验动物血糖降低。1955 年发现胺苯磺丁脲有降血糖作用，但毒性太大。用生物电子等排的原理设计出甲苯磺丁脲，于 1956年上市用于治疗糖尿病。甲磺丁脲的上市促进了磺酰脲类药物的发展，相继成功开发了氯磺丙脲、妥拉磺脲。它们通过阻断胰腺 -细胞 ATP敏感的钾通道(K-ATPase )，导致 Ca2内流，促进胰岛素的分泌，
18、同时由于其对心肌和血管平滑肌钾通道有阻断作用，导致心血管不良反应。第一代磺酰脲类口服降糖药中的氯磺丙脲口服后 10h 达峰浓度, 可维持 3660h, 为 OHA 中作用最长者, 极易在体内蓄积而致低 BG, 临床现已弃用；而甲磺丁脲起效快、作用温和、价廉, 一直沿用至今, 尤其是在农村和一些经济水平较低人群。第二代磺酰脲药物共同结构特征是分子中非磺酰脲部分含有酰胺键基团(-CO-NH一或-NH-CO-)，与第一代相比药效学性质有所改善，口服剂量显著减少，降糖作用比第一代强,受他药的影响和干扰小, 副作用轻且发生率少。按降糖作用由强到弱依次包括格列本脲 (1, glibenclamide 优降
19、糖)、格列波脲(克8糖利)、格列吡嗪(2, glipizide 美吡达)、格列齐特(达美康)、格列喹酮（Gliquidone,糖适平,糖肾平)。格列本脲作用强而持久, 降低空腹血糖(FBG) 的效果较好; 格列吡嗪有短效作用, 对降低餐后高 BG效果较好; 格列齐特作用温和, 降低 FBG效果亦较好;格列喹酮虽然作用最弱, 但为唯一不主要经肾排泄(仅 5 %经肾排泄) 的本代药物,肝、肾副作用低,为 DM 肾病的首选药物。分子药理学研究表明格列本脲选择性的结合到磺酰脲受体(SUR1),脲上 N原子上疏水性基团起决定性作用3。第三代磺酰脲类降血糖药物格列美脲(3, glimepiride，亚莫利
20、)由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发，1995 年 9月首次在瑞典上市，1996年经 FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的 2型糖尿病，它是 FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。其独特之处是分子内侧链上含有两个巯基, 故本药适用于对其他 SU 类失效的 DM 患者。其显著特点是明显增加 细胞释放 INS , 胰外作用尤其突出, 可使空腹INS和 C 肽降低, 每天用药一次, 用量小、见效快、作用持续时间长, 能同时降低空腹和餐后血糖(PBG)。SU 类中, 它能最好地对 INS 分泌进行生理性调节, 故出现低血糖危险较
21、小, 另外, 其在肝脏代谢, 肾功能不全患者使用安全,应用前景非常广阔。Becic 等4认为本品降糖作用较格列本脲强,持续时间也较长, 但很少发生低 BG反应, 故明显优于格列本脲。而 Massi-Benedetti 5则综合了全球格列美脲治疗经验, 认为此药较少引起低 BG,体重增加也较少, 适用于老年和肾功能不全患者,并认为其对心肌缺血有保护作用。本类为非肥胖的 T2DM 首选药, 一般用于成年后起病单用饮食控制无效而胰岛功能尚存的轻、中度 DM , 对于 FBG为 89mmol/L 的早期 T2DM 效果较好, FBG 高于1012mmol/L 时, 需联合用药方能获得满意 BG控制。临
22、床应用除依据各药的作用特点之外。是否易致低 BG, 也是应引起重视的因素之一。第一代 SU 类因半衰期(T1/2) 长, 属长效类, 低血糖等不良反应(ADR) 较多且严重,基本上已被淘汰。所余第二、三代中又分为中效和短效两类, 中效有格列本脲和格列齐特(T1/2 分别为 1016h 和 1012h) , 其主要ADR 为低 BG,与短效药物相比, 发生率较高且有时比较严重, 短效主要有格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲, 前者吸收快且 T1/2短(3h), 所以低 BG发生少且轻, 格列喹酮 T1/ 2最短(12h) , 格列美脲 T1/ 2较短(58h) 且与受体结合快、解离也快, 促分泌时间短
23、且具较强的胰外作用, 故后二者亦属短效药, 低血糖同样都少而轻。为使全天保持稳定的血药浓度, 从而对 BG有效控制, 降低 ADR 发生率, 现已有 SU 类品种的缓(控) 释剂型面世, 如瑞易宁(格列吡9嗪控释片) 和 2004 年 3 月在我国上市的达美康缓释片,每日服药一次即可达到普通片每日 23 次同样的 BG控制效果, 不产生高 INS 血症, 具良好服药依从性, 深受不能规律进食者的欢迎。另外, SU 类常致高 INS 血症, 有体重增加的危险, T2DM 长期应用可促使 细胞功能进行性减退, 最终导致 SU类继发失效, 也是一个值得重视的问题。为了克服磺酰脲药物不但增强第一相胰岛
24、素分泌，而且基础胰岛素分泌和第二相胰岛素分泌也均有增强，容易导致低血糖的倾向，长时间使用还可以造成治疗继发性失效的缺陷，设计了短效磺酰脲化合物 4(R)-ACX。糖尿病小鼠口服 3.0 mg.kg-1, 30 min, l h,2 h血糖分别降低30%,10%- 20%, 10%。降糖活性比格列本脲强、起效快。(R)-ACX 吸收后迅速代谢成无活性羟基磺酰脲，是一个非常有希望成为速效、短效磺酰脲类降血糖药物6。结构式见图 1。图 1 磺酰脲类药物结构式2、格列奈(Glinides)类 苯甲酸衍生物 5 (meglitinide)和 6显示了甲苯磺丁脲样降血糖作用，推测游离羧基(-COOH )和
25、酰胺基(-CO-NH-/-NH-CO-)为活性基团，但活性低于格列本脲。结构修饰得瑞格列奈(7 repaglinide、诺和龙、孚来迪) )活性分别是格列本脲和格列美脲 28,18倍。苯甲酸类药物作用机制类似磺酰脲，关闭胰腺 -细胞 K-ATPase，导致细胞膜去极化，增加 Ca 2+内流，继而促使胰岛素分泌，但结合位点和作用方式不同于磺酰脲。Grell 等7用能量最低构象重叠法分析了瑞格列奈和格列本脲、格列美脲作用方式，认为它们结合位点不同，但可能存在相同的药效学构象。1998 年经 FDA和 EMEA批准在美欧上市，是第一个非磺酰脲餐后降糖药物，能促进胰岛 细胞在第一时相分泌 INS ,
26、从而降低餐时 BG 高峰, 故又称为“餐时 BG调节剂”。之后又合成了作用更为优异的苯丙氨酸衍生物那格列奈(8, nateglinide)。1999 年批准上市。药10理学特征显示其促进胰岛素分泌模式与磺酰脲药物之间存在重大差异8-9。那格列奈结合到胰腺 -细胞磺酰脲受体(SUR1 )，选择性地抑制SUR1/Kir6.2，关闭 -细胞 K+ -ATPase，促进胰岛素分泌10。关闭钾离子通道所需时间分别是瑞格列奈和格列美脲 1/3和 1/5 11。那格列奈口服经小肠吸收，生物利用度 72%，主要在肝代谢，半衰期 1.4 h12。餐前 10 min服用，20 min 血浆浓度达到峰值，20 一
27、40 min血浆胰岛素水平达到最高值，30-90min血糖降低到正常水平。胰岛素释放迅速，持续作用时间短，选择性增强早期相胰岛素分泌13。低血糖发生率低、安全性高14。另外那格列奈还可阻止和延缓糖耐量受损发展为 2型糖尿病15。结构式见图 2。图 2 格列奈(Glinides)类药物结构式本类与 SU 相比有明显优势: (1) 它不引起 INS 直接胞泌作用, 降糖作用强大, 不抑制细胞内蛋白质(胰岛素原) 合成;(2)“快进、快效、快出”, 且作用强度与 BG水平正相关, 因而可有效地模拟 INS 生理分泌, 从而能更好地控制 BG波动, 且很少发生低 BG反应; (3)餐前服药, 刺激 I
28、NS 快速释放, 而两餐之间不刺激 INS 分泌, 对保护胰岛 细胞有重要意义16; (4)“进餐服药, 不进餐不服药”的用药原则提供了给药更大的灵活性。可见, 本类药物可迅速安全地降低 T2DM 患者 BG水平, 对 细胞又有良好保护作用, 从而使其一开始应用就成为 T2DM 的一线治疗用药。可用于经饮食、运动及其它药物控制不佳的 T2DM , 在 SU 类失效时改用该类亦能取得较好疗效, 且对肥胖与非肥胖的 T2DM 同样有效。但 Hatorp 17认为此类药物口服吸收快, 起效快, 服后 92 %经肝胆排泄, 体内无蓄积, 更适用于老年和 DM 性肾病患者, 肝、肾功能不全者对其耐受性良
29、好, 极少发生低 BG反应。而 Hanefeld 和11Fisher18则认为应根据 T2DM 不同的病理生理学基础进行治疗, 孤立性空腹高血糖用 SU 类和二甲双胍治疗效果较好, 孤立性餐后高血糖用 Glinides 类较好, 空腹和餐后 BG均高则可考虑 Glinides 类与二甲双胍联用。此种认识主要是基于 Glinides 类增强 细胞的初相 INS 分泌效果显著, 在控制餐后高 BG 方面明显优于 SU类和二甲双胍之观点。临床应用时, 可单用, 也可和其它药物联用, 以便获得最佳治疗效果。Glinides 类与二甲双胍联用是最常采取的用法。此外,尚可和噻唑烷二酮类(TZDs) 、IN
30、S 等联用。Dornhorst 19认为此类药物与二甲双胍或 TZDs 联用, 能使 细胞的寿命得以延长, 对存在 INS 第一时相分泌障碍和胰岛素抵抗(IR) 的 T2DM 很有效。而其和INS 联用, 可用于 T2DM 以 INS 治疗餐后 BG仍控制不理想者。由于本类作用机理与 SU 类相仿,所以两类之间不可联用。此外，处于临床研究阶段该类药物较多，其中 KAD-1229(mitiglinide calcium hydrate)是日本 Kisses公司研制，已处于期临床研究阶段，预计不久将上市。Mitiglinide(9)与胰腺 -细胞作用，同时以较低亲和力结合于Kir6.2和高亲和力结
31、合于 SUR1，而且与胰腺 -细胞 K-ATPase 结合较心脏和血管平滑肌 K-ATPase 强 1 000倍20。Mitiglinide 作用于胰岛素分泌的早期时相，分泌迅速，持续作用时间短，因而减少低血糖的危险21。Mitiglinide快速、接近生理模式条件下促进胰岛素分泌，适合于控制膳食后血糖22-23。Synthelabo 公司研制的化合物 10，小鼠口服 ED50,为 0.1-10mg.kg-1，对照药 KAD-1229的 ED50为 1.5-50mg.kg-1。大鼠实验也显示降血糖活性，同时在角叉菜胶聚糖诱发大鼠爪水肿实验中具有抗炎作用，正在进行临床前研究24。该公司化合物 1
32、1也在研究中25。其同类化合物还有Merck GmbH公司的化合物 12和 1326。以及 Shaman Pharm公司研制的化合物 14，化合物结构见图 3。12图 3 格列奈(Glinides)类临床研究化合物结构式3 其他类日本 Tobacco公司研制的 JTT-608 (15)处于期临床研究。JTT-608 作用于 K+ -ATPase，有不同于磺酰脲受体独特的结合位点，作用时细胞膜去极化、开放电阂依赖的钙通道，促进胰岛素分泌27。另有文献报道 JTT-608是通过激发 PKA(protein kinase A，蛋白激酶 A)介导的钙内流信号方式促进胰腺细胞对葡萄糖的调控应答28。JT
33、T-608 还可以抑制磷酸二酯酶(PDE)，促进胰岛素分泌29。 JTT-608 在高血糖浓度时促进胰岛素分泌，血糖浓度低时无作用，大大降低了低血糖的危险。S22068(16)是咪唑类化合物，糖尿病大鼠实验数据显示可显著增加胰岛素分泌，但其作用位点显然不同于以上几类化合物。呱类化合物 BTS67582(17)，它具有促胰岛素分泌降血糖作用，处于期临床研究阶段，其作用位点和 S22068类似。主要激活 K+通道，而不与SUR结合。S22068 和 BTS-67582作用位点和作用机制完全不同于以上几类药物，是否存在咪唑结合位点 13尚待进一步证实。另外，Mitiglinide 与噻唑烷酮杂合分子
34、 18具有促胰岛素分泌增敏双重作用30。结构式见图 4。13图 4 其他类在研化合物结构式综上所述，近年来，不同结构类型口服抗糖尿病药物种类增加了近 4倍，它们对降低血糖浓度具有同等的有效性，而每种结构类型药物都存在独特的作用机制和药理特征。这对于控制 2型糖尿病患者血糖水平在正常范围内，减少并发症、降低死亡率，且针对不同患者不同病情和发病不同阶段，提供多种可供选择的治疗方案有重要作用。目前临床多采用联合用药治疗 2型糖尿病，增加了患者生理和经济负担，未来有望研制促胰岛素分泌和增加胰岛素敏感性的双重作用药物，既可有效地控制血糖浓度，同时降低胰岛素抵抗，这对于改善糖尿病并发症和提高患者的生活质量
35、有重要意义。本课重点：促胰岛素分泌口服抗糖尿病药物在临床应用最早，研究也较为深入。该类药物能够刺激 INS 合成或分泌，可分为磺酰脲类(SU)和格列奈类。胰岛素增敏剂在 2型糖尿病治疗中的应用进展甘肃兰州军区兰州总医院药学部 张汝学胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)主要表现为?全世界糖尿病的人数目前已增加至 1亿，成为继心脑血管癌症之后的人类第二大疾病。研究发现，胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是 2型糖尿病的主要病理特征。它在糖耐量异常、肥胖、高血压、异常脂质血症、动脉粥样硬化等的病理生理过程中也发挥着重要作用。医学界已把伴有胰岛素抵抗的糖尿
36、病、高血压、高血脂、冠心病、脑卒中称为“死亡五重奏”，这可能是 21世纪威胁人类健康和生命安全的头号杀手。其原因是胰岛素分泌相对不足及胰岛素作用环节障碍所致。所以，通过增强胰岛14素作用，改善胰岛素受体的敏感性，开发胰岛素增敏剂已成为近年来的研究热点。胰岛素增敏剂主要针对胰岛素抵抗,通过增加胰岛素刺激的葡萄糖利用，减少脂肪酸氧化代谢，抑制肝糖输出而增加胰岛素的敏感性 1。因此，改善胰岛素抵抗或增加胰岛素敏感性的药物学研究具有重要的临床意义。本文就近年来胰岛素增敏剂及其作用机制的研究进展作一综述。1 噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类(TZDS)药物是一类新型的降糖药物，起源于 20世纪 80年代早期
37、，在日本作为抗氧化剂应用。在第一个 TZDS药物环格列酮(Ciglitazone)合成以后不久，人们发现这类化合物对动物具有降低血糖的能力，尤其在遗传性胰岛素抵抗动物，如 KK，db/db，ob/ob 小鼠与fa/fa大鼠中表现更为突出。随后的实验又发现：胰岛素持续性缺乏或者胰岛素分泌虽然充足但效应降低的患者，经 TZDS药物治疗后，血糖得到了改善，由此得出结论，TZDS 药物能够改善胰岛素抗性，遂将这类药物命名为胰岛素增敏剂。然而，由于环格列酮以及其后的恩格列酮(Englitazone)带来的副作用，二者并没有进入临床研究。曲格列酮(Troglitazone)是 TZDS药物中第一个获得批准
38、临床使用的药物，于 1997年在美国与日本获准使用，接着葛兰素史克公司的罗格列酮(Rosiglitazone)与日本武田的吡格列酮(Pioglitazone)分别于 1999年在美国上市。在欧洲，由于其副作用与疗效相比，曲格列酮的带来毒副作用(肝毒性)风险很大，除了英国曾使用数月外，并未在其它国家获准使用，并于 2000年 3月被美国 FDA撤销其使用。因此，现在 TZDS药物中仅有罗格列酮与吡格列酮两种药物仍在使用 2。1.1 化学结构1.1.1罗格列酮史克公司的研究者在对环格列酮体内代谢物的研究中发现了罗格列酮通过在环格列酮结构中加入杂环氨基基团而使其亲水性增加，生物利用度提高。罗格列酮活
39、性是环格列酮的 1000倍、曲格列酮的 100倍。目前认为在 TZDs药物中，罗格列酮的药效最强。罗格列酮马来酸盐已于 2001年初在我国上市。1.1.2吡格列酮该药为新型 TZDs药物，其化学结构为()-5-4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)二氧基)苄基-2,4噻唑烷二酮盐酸盐，于 2001年 12月在我国上市。1.2药动学151.2.1罗格列酮本品口服后 1小时达血药峰浓度，生物利用度为 99。进食对起吸收总量无明显影响，但达血药峰值时间延迟 2.2小时，峰值降低 20。其蛋白结合率为 99.8，清除半衰期为 34 小时，中、重度肝功能损害者清除半衰期可延长 2小时。本品主要以原形从尿中排
40、出，主要代谢途径为经N-去甲基和羟化作用与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合。所有循环代谢物均没有胰岛素增敏作用。1.2.2吡格列酮本品口服后达峰时间为 1h3h，平均消除半衰期为 3h。每天给予家兔吡格列酮连续 10次后，本品及其活性代谢产物在血清中浓度持续升高，7d内达到稳态浓度，在血浆中存在的吡格列酮及其活性代谢物中，吡格列酮的血浆浓度约占 3050，其浓度时间曲线下面积占总浓度时间曲线下面积的 2350。1.3作用机理1.3.1对胰岛 细胞的保护作用根据对 2型糖尿病自然病程的观察，胰岛素抵抗发生于患者糖尿病发生之前，并在发病时达到高峰，之后保持不变，促进糖尿病病程进展的主要原因是胰岛 细胞功能的
41、逐步衰竭在应用 TZDs药物治疗的 2型糖尿病患者中可以观察到，其胰岛 细胞功能在用药后明显恢复目前认为，TZDs药物对胰岛 细胞产生保护作用的机理是:通过提高胰岛素敏感性、减弱胰岛素抵抗、改善糖代谢而使血糖下降，减轻因血糖升高而引起的葡萄糖对胰岛 细胞的毒性作用 3;通过减少甘油三酯和游离脂肪酸水平而减轻脂质对胰岛 细胞的脂毒性作用，促进细胞功能恢复，发挥对胰岛 细胞的直接保护作用。1.3.2降低胰岛素抵抗作用胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)主要表现为胰岛素促进外周组织(肌肉、脂肪组织)摄取和利用葡萄糖，减弱对肝脏葡萄糖输出效应的抑制作用，从而导致机体需要分泌较多的
42、胰岛素才能代偿这种缺陷如果胰岛 细胞分泌胰岛素功能受损，不能进行有效代偿，血糖升高，即发生 2型糖尿病。TZDs 是高选择性过氧化物酶体增殖激活受体-(PPAR-)的强效激动剂 4。PPAR- 活化后可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录，这些基因包括：胰岛素受体底物-2(IRS-2)、葡萄糖转运子-4(GLUT-4);另外，还具有调节脂蛋白脂酶的表达以及抑制肿瘤坏死因16子-(TNF-)和瘦素(Leptin)等的作用 5。1.4临床应用噻唑烷二酮类药物已在 2型糖尿病病人中进行了广泛的研究。作为单独治疗和联合用药，噻唑烷二酮类药物对治疗 2型糖尿病的临床效果可以概括如下：它们能
43、够降低膳食前后血糖和循环胰岛素的水平。另外，TZDs药物可以与磺酰脲、双胍类等常用降糖药及胰岛素合用以增强降糖效果在1999年举行的美国糖尿病协会年会上，有学者提出 Repaglinide(瑞格列奈)与 TZDs药物合用后抗糖尿病效果增强，低血糖发生率降低；罗格列酮与二甲双胍合用后较后者单用降糖效果增强 2541，对发生严重并需应用外源性胰岛素的患者甚至可用罗格列酮替代胰岛素治疗。罗格列酮对女性的降糖作用稍稍强于男性，可能与女性体内脂肪组织偏多有关。有研究表明，TZDs 药物可能对 2型糖尿病还有预防作用。据Saltiel，Wilson 等报道，TZDs 药物能增加糖耐量减退(IGT)患者的葡
44、萄糖移去率和胰岛素敏数，降低其空腹及餐后血胰岛素水平，可使约 80%的患者糖耐量恢复正常。在临床上用罗格列酮和吡格列酮治疗糖尿病经常遇到的不利情况使体重增加、体液储留和 LDL-C升高。尽管噻唑烷二酮类药物联合胰岛素使用时能够大幅度降低胰岛素，但是由于过量的液体滞留会造成心脏危害的增加。但单独用药时，噻唑烷二酮类药物很少造成低血糖症。除了治疗 2型糖尿病外，噻唑烷二酮类药物还可用于治疗肥胖症、损伤性葡萄糖耐受和妇女多囊性卵巢综合征(PCOS)。在这些病人中，噻唑烷二酮类药物能够不同程度地增加病人对胰岛素的敏感性。甚至，在患 PCOS的妇女中，随着噻唑烷二酮类药物的治疗她们的排卵和生育能力得到恢
45、复。应当指出，噻唑烷二酮类药物仅仅在足够高浓度的胰岛素下才能发挥作用。据资料显示，由于渐进性 细胞的功能失调造成的胰岛素缺陷的病人中，大约有 25%的病人不能对噻唑烷二酮类药物治疗产生充分的反应。接受治疗的肥胖病人效果较好。临床上另一个现象是性别的不同对噻唑烷二酮类药物治疗的反应性不同，其降血糖的效果女性要比男性好，但会造成女性皮下更多脂肪的积累和体重指数(BMI)的显著增加。1.5 TZDS的副作用TZDs药物最常见的不良反应是呼吸道感染和头痛，其他还有轻度贫血、体液储留、体重增加、肌肉痛等，另外还有增加心血管疾病发生率、引起可逆性心肌肥大的报道，TZDs 药物最严重的不良反应是肝毒性。17
46、1.5.1对肝功能的影响在应用曲格列酮治疗过程中，有极少数患者出现严重的肝损害，FDA 证实在 160万用药者中至少有 25例发生严重的肝脏毒性(美国和英国宣布停用该药);另外，有 25名患者使用罗格列酮后也出现肝脏不良反应，故认为肝毒性可能是 TZDs药物所共有的不良反应，并要求厂家在罗格列酮标签上强调说明此不良反应的发生可能性，并建议监测患者肝酶，且禁止其单独应用。陈家伦 6认为，TZDs 药物用药前必须监测肝功能，对转氨酶升高大于正常值高限 2.53 倍者应禁用。1.5.2与血浆容量增加有关的副作用使用 TZDs药物后血浆容量可能会稍有增加，并导致血红蛋白及红细胞压积降低，此作用多发生在
47、用药后的 4wk12wk，之后即保持相对稳定。在临床前动物试验中，各种 TZDs药物大剂量使用后均会引起血容量增加、心脏负荷增加、心肌肥大，但目前在临床试验中还未发现其对心脏结构和功能产生影响。1.5.3体重变化TZDs药物可引起患者体重增加，其原因可能是 PPAR- 被激活后，可刺激前脂肪细胞转化为脂肪细胞，从而增加体内脂肪，但是也有研究认为，TZDs只是引起脂肪分布发生改变。1.5.4低血糖TZDs药物是一类抗糖尿病药，而非降血糖药，它不刺激内源性胰岛素分泌，在单独应用时很少发生低血糖，但是与其它药物合用时，随着胰岛素抵抗性的改善，患者可能会出现低血糖。此外，罗格列酮尚可引起疲劳、鼻窦炎等
48、反应由于在大鼠乳汁中检出罗格列酮相关物质，故妊娠、哺乳期妇女不宜服用该药。2 双胍类药物双胍类降糖药包括丁双胍(Buformin)、苯乙双胍(Phenformin)、二甲双胍(Metformin)等。丁双胍（丁福明，C6H15N5）适用于治疗轻、中型成年型糖尿病，对幼年稳定型患者也有一定疗效。有人利用丁双胍能阻止胃肠道对糖的吸收作用，以治疗肥胖症，获一定疗效，尤其适用于肥胖型糖尿病患者。但丁双胍易引起乳酸中毒，已被淘汰。苯乙双胍（降糖灵、苯乙米胍、苯乙福明，C10H15N5）能促进肌肉细胞对葡萄糖的摄取和糖酵解，减少肝脏产生葡萄糖而起抗高血糖作用。可18用于成人非胰岛素依赖型糖尿病及部分胰岛素
49、依赖型糖尿病。对于经磺酰脲类治疗无效的多数幼年型糖尿病、瘦型糖尿病，应用苯乙双胍后亦可降低血糖，减少血糖波动性。治疗成年型及稳定型糖尿病，可与磺酰脲类合用，效果较两药单用为佳。对一些不稳定型或幼年型的糖尿病，可与胰岛素合用，较易控制血糖，可减少胰岛素用量。对肥胖型糖尿病者，尚可利用其抑制食欲及肠吸收葡萄糖而减轻体重。应用苯乙双胍的一般不良反应如口臭、胃肠道反应等发生率较磺酰脲类高，易发生乳酸性中毒，尤其是老年人不宜单用。多数与其它降血糖药合用，肝肾功能不全和慢性心肺疾病患者禁用。该药目前临床上已很少应用。双胍类药物早在 20世纪 50年代就已用于 2型糖尿病的治疗，其中二甲双胍应用最为广泛。由于近年来胰岛素抵抗综合征概念的提出和胰岛素增敏剂的开发，人们逐渐认识到二甲双胍的增敏作用不是刺激胰岛 细胞的分泌，因此其降糖作用与胰岛素增敏有关。研究结果显示，在 1型糖尿病，
