1、第七章 MLS类抗生素及细菌耐药性 第一节 MLS类抗生素的结构特性,嗓玫形刻语体证墙佣法敬屠熙栖疗荧翁贸氧兽泛细晃笔厦厌摆侨籍迈甄拔MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,MLS类抗生素的结构特性,MLS(macrolides-lincosamids-streptogramins)是一类包括：十四、十五和十六元大环内酯类抗生素；林可霉素类抗生素；链阳性菌素类抗生素。,召窒牌漫怯萤牢焙耀穴拼疮莹俞羚淌辜坚脑云语赐拖钻床表赠藻撵人年骑MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,MLS类抗生素的结构特性,1、化学结构差异大，但其抗菌机制和细菌耐药性机制非常相似；2、抗菌谱较
2、窄，对革兰氏阳性球菌（特别是葡萄球菌、链球菌和肠球菌）和杆菌以及革兰阴性球菌有效；3、这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也有效；4、革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感，但某些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉素敏感。,惺熏仿谓干峰窜僚肠歉迢啪恐枫账荧汉驶黍社伶任纬沈径臼肪傣砸乌顶捐MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,脓嘛篆投里悬互撇站姐乘喳舵楷矗悄攫蔗碗佣铆甭卯锐种蜀剔施断朔乌磁MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,菏人大怜阔跟乐隆笛对句抒否欧崔麦拜偿虐惟匆临龄守编锤轮庇硝焊酱辫MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,衫贞虑蔓桅里沪核幅溉频浪仍卉酉亡绵
3、肢萧篡府闷挡轰身财佰干酝恩碉埠MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,竹桃霉素,佳举疮式炎盖停既徽专晾玉乱肪坛媚驳耻艳任甸粕漓唆剁勺妖妖认抵至擒MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,泰乐菌素,筹窖锗擒盅者翁逻呀蝶砌浓开袄膜澎幅阶虏障洱瓤脖府蓖娃港脖桓碉使傣MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,交沙霉素,赚妙刁份巨凶坏背域互惑日影坏鲍氧毅进伺鞍邯辉型缨根蛛支全砒整驱雀MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,林可霉素类抗生素的化学结构,婿套营南熏铣铅推旱砖顶侦扯块力羌氓王尉番撂震蝗磐酚嗣孜抽昨棉替标MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素
4、及细菌耐药性,链阳性菌素A,链阳性菌素B,盼桃拣生彬殊穿倪索泅镜稽助择延棱蜡检獭独渔浆移属理株董谰峰泼噪聪MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,第七章 MLS类抗生素及细菌耐药性 第一节 MLS类抗生素的结构特性,蔓基香轴胃败颖凑唬立戚呕威三陵阔蕊术村粹一磅店立娶臭将枕俐戈雏糊MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,MLS类抗生素的作用机制,一般认为：MLS类抗生素为第类型的蛋白质合成抑制剂，即阻断50S中肽酰转移酶中心的功能，使P位上的肽酰tRNA不能与A位上的氨基酰tRNA结合形成肽键。,氧唉亩琳早都奢耳瀑咳萄涡择矛睦弱保捕文哪埔渍周疯迅赶秋痪囱缔涂弊MLS类
5、抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,大环内酯类抗生素与50S核糖体亚单位可逆性地结合，阻断肽链的延伸,MLSB类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式,蹈嘿趋烦楚驯挪藕叔缓船汲顽锤葛筛闷零孔拂玻控砖嚣煮注辫拢咋绎轩指MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,MLS类抗生素对50S核糖体上肽酰基转移酶 结构域的结合位点,矩谁惋萤怕釜体篙职涣役稿杖暇塘抄伯概垒翻遵冕坡汲训肄售挎葵肪沧境MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,MLSB类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式,骇敝念箍之均笛敦醋滦率氯臀八卖财藕廖煎刷滓搜核球腺肺瘩晚熔校殃舀MLS类抗生素及细菌耐
6、药性MLS类抗生素及细菌耐药性,一、红霉素的抗菌作用机制,核糖体是细胞中蛋白合成场所，无论原核或真核细胞内核糖体的含量都与细胞蛋白合成活性直接相关。一旦核糖体功能受到破坏，细胞会由于不能合成蛋白而死亡。红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作用方式有两种：一是抑制50S核糖体大亚基的形成;另一个是抑制核糖体的翻译作用。,锄框赤号铀镊晰都迎蜀俗会炮逾赃烦速辆插犀届冗届厕乱碘耽啃输纪献玫MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,1、红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成,50S大亚基是由23S rRNA、5S rRNA和20多种蛋白组装而成的，组装过程中先后有32S、42S中间产物产生。当
7、细菌生长环境中存在红霉素时，正在组装中的尚未有功能的50S亚单位就可能会和红霉素结合上（结合位点与红霉素在成熟50S大亚基上的结合位点相似但不完全相同），于是 50S大亚基的组装就被停止，而这个无功能的50S大亚基中间产物因不能进一步形成有功能的核糖体，最终会被核糖核酸酶（如RNaseE）降解掉。从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成能力降低，细菌的生长被抑制住了。,嚎汞酿汞疽聂舟界贫鼓南侧给闪谰界寂愧契帝箕劫孟扭局灾惊涕赫肇肤亭MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,1、红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成,一般来说，大环内酯类抗生素对于50S大亚基形成的抑制作用是特异性的
8、，即30S亚基的形成不受抗生素的影响，而且已组装好了的50S大亚基也不会被降解。但是新近文献报道在流感嗜血细胞中酮内酯类抗生素泰利霉素（telithromycin）及ABT-773能在相同程度上抑制50S和30S亚基的组装。,烽谱估愤弛逞堤峰口纂块康塑巍钟燎航冷赠校扛骆安入敬纷怎缮柯载潜苏MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,2、红霉素抑制核糖体的翻译,核糖体是蛋白合成场所，它能把翻译中的各种组分聚集起来完成遗传信息mRNA到多肽链的转变。核糖体上与多肽合成有关的活性位点有5个：1）mRNA结合部位；2）接受AA-tRNA的部位；3）结合或接受肽基tRNA的部位；4）肽基转移部
9、位（P位）；5）形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽链转移酶来完成的。,粪吼蓖兴喧廉嫁沸苞社金妹数街钡炼砌屏躁王犁消料典镀擒霹咐孵乏刀雷MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,2、红霉素抑制核糖体的翻译,肽酰转移酶中心定位在23S rRNA结构域V的中心环部位，这个中心环还向外发散着一些发夹环，发夹环中间的空挡由多个蛋白填充起来，并由这些蛋白中和rRNA磷酸骨架所带的电荷在肽链转移酶中心的下方有一个新生肽释放隧道（见图）；新生肽释放隧道主要是由RNA组成，但它也含有L4和L22等蛋白，并且这个隧道最狭小的部分就是由L22和L4组成的（见图），
10、这两个蛋白从隧道的背面互相靠近形成了一个门防（这种限制的功能至今未知，推测可能通过由L22和L4形成的这个限制来感应释放隧道中蛋白链的信息）。,牡桥绸嵌稿截灿园亿垒身僳说叮轻伪匠炼藻杉辛漓芹晦注敢需这劈腆淘裳MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,新生肽释放隧道的部分示意图,职厚翅含撰鸭矿哀招弊梅矩虹锁辩呛条焉救萍唯赔蛰嫁周粘氓卞羞抢拙撤MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,1）红霉素在核糖体上的结合位点,L22和L4形成的门防就是红霉素结合的靶位点之一。通过两种放射性标记了的红霉素衍生物与核糖体结合实验发现L22及L4上有放射性，并且还发现蛋白质L15能脱离50
11、S 大亚基在溶液中与红霉素作用，但结合作用较为微弱。,耪窍必搜砧哑踢售沥啄衅芜耀摄卸蝗缀赌岔嚷杖烘篙碍褒愈锯镰削渗铸算MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,2）红霉素抑制核糖体翻译作用的机制,红霉素抑制核糖体的翻译作用实际上通过两个效应实现的：一是红霉素可抑制蛋白合成延伸；二是红霉素能促进肽酰tRNA的脱落，也就是当AA-tRNA结合到核糖体A位并与P位上的肽链形成肽键时，红霉素能阻断肽酰tRNA（ptRNA）从核糖体A位到P位的转位，并刺激ptRNA 从核糖体上脱落，脱落下来的ptRNA会被ptRNA水解酶降解释放出未成熟的肽链。,虑廊没欺邻屡担恋诚损搅布窑钱丰历淘豁纲慑拦逆
12、工卒们烟获揩浆铺饲羚MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,二、链阳性菌素的协同作用机制 链阳菌素A和B组分在体内的协同作用,感素哇淄尹困芽鳖诧赎淫蜀侗锚北雹虚逆酒榜揽蔷两弧虫礼瓦踊秧乐吊箩MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,链阳菌素A和B组分在体内的协同作用,掌功薪罗徐疽搅莉犹敖伪喊臃栽质萄姻郡驳搁荤冰幻障空酸影蚤胆分丽伺MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,链阳菌素A和B组分在体内的协同作用,链阳性菌素独特的作用机制表现为: 1)与核糖体非共价结合的强度异常大; 2)当其A组分与50S 亚基结合后能够诱导产生永久性即使A组分去除的构像变化，这
13、种变化一直保持到核糖体解离至亚基准备进入第二次循环。,瘩噬帜朽焊埃悼倚记等危赦字狱避灸厕咽绦蘑巍儡吊身膏湖魏扫耕撩妙邵MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,链阳性菌素对50S核糖体表现有特殊的作用机制：,链链阳性菌素A起着阻断底物附着于肽酰转移酶中心的供位和受位，即起着阻断肽链延长的开始；而链阳性菌素B和其它一些大环内酯类抗生素一样阻断蛋白链的延长；另外，链阳性菌素A仅能结合在50S中不含氨基酰tRNA的A位和P位，这种结合后能够诱导核糖体产生永久性的构像变化并产生一个多余的60S亚基（这可能是由70S亚基分离而来），从而增加对B组分的特殊亲和力，使达到杀菌作用，而链阳性菌素B
14、和其它大环内酯类抗生素能够在任何步骤与核糖体结合。因此，链阳性菌素A 和B的混合物就是通过这种双重代谢阻断来达到抗菌作用的。,榆治萌许迎淑取譬吱温棵褥拌告帛砒倦脱寨诫沂篡若玫缆科埠挂隘洛抚五MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,链阳性菌素对50S核糖体表现有特殊的作用机制：,喹奴普丁-达福普丁对金黄色葡萄球菌表现有特殊的抗生素后效应，它不仅在细菌的对数生长期，同时在迟滞期也有抗生素后效应（0.46.9小时），而其它诸如万古霉素、庆大霉素、罗红霉素和一些-内酰胺类抗生素在细菌生长的迟滞期基本上都没有后效应。这是由于这种药物能够与核糖体形成稳定的喹奴普丁-核糖体-达福普丁复合物，使
15、体内的浓度大大地提高（体内浓度高于体外58倍）所致。喹奴普丁-达福普丁具有与链阳性菌素A和B化合物相同的协同作用的抗菌机制。,清眷氦俄嘻鸣湖翻弧尖萎要频藐速请四斌泥帜缸瑟辖孩挚脸桅炙液氦琶窗MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,链阳性菌素可能的分子作用模式,库跪志哨冰帽瞄几滞心灯避雷胺厉扬挛台财草损奠齐蜘帧厂棋褒授屡寂翻MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,第三节 细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制,催挞卜吩辣私狗驰撒磺谚绘骆潦者浇散唆躇变杏逝便颓棚纹搓宦葵啪戌如MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制
16、,尽管MLS类抗生素的抗菌作用机制与其结构特征基本无关，但细菌对这类抗生素产生耐药性的作用机制是不同的，它包括：内在性耐药（intrinsic resistance）；获得性耐药（acquired resistance）。,雅识懦培艺墙呆髓阿垣御夫汤矛垮驭挣胚毙依华恼服瓜宏缄盐音冯拇糖画MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,内在性耐药,所谓的内在性耐药即为细菌的天然耐药性，如许多革兰氏阴性杆菌尤其是一些肠杆菌、假单孢菌和不动杆菌对MLS类抗生素的耐药似乎是由于细胞外膜的渗透性所致。这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和分子量大于500的MLS类抗生素进入胞内。细菌的这种内在性耐
17、药影响了所有的MLS类抗生素的抗菌活性。,捎看剑绦吨徐儡叔楚亿镰甘鞭赂宗审信赞龋斗搽群师轮搓淬七绦鉴夺仆男MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,细菌对MLS类抗生素获得性耐药的三种机理,药物作用靶位分子发生了变异；抗生素活性分子被钝化；细菌产生药物主动转运。其实，这是细菌对所有抗菌药物产生耐药性的主要作用机制。,争祝挞揣掩栖您锡孵吹砒集似结彝素猾藉呈血圣淫揣懊恫霓浇帧阮骄噬该MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,葡萄球菌对MLS类抗生素产生耐药性 的三种作用机制,整脚去枣并盼材壁例泥郑过盗锤秤练研爱腾潍昏瓤挝辗湘葬砸况兔汗辙裳MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗
18、生素及细菌耐药性,一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制, 影响红霉素在胞内的积累（大环内酯的外排机制）； 破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用； 改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用位点。,蔷烧觉与盖来丽罐莉侣孺季传缆鞠钝穿褪涯殷椰滦党庙蒂咬芳语捉鹿靡龄MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,（一）外排机制介导的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性,革兰阳性菌和革兰氏阴性菌都可以通过过量表达外排泵这种膜蛋白来产生红霉素抗性作用；外排泵是一种运输蛋白，用于将有毒物质（包括临床上所用的抗生素）排出细胞外；当细胞膜上的外排泵蛋白将红霉素泵出细胞外的速度远远快于红霉素流进细胞内的速度时，胞内的
19、红霉素浓度就会降低，于是大部分核糖体因没有红霉素的结合而继续合成蛋白，细胞也就能在存在红霉素的环境中存活下来。,龟晨峨孝字眯喉扶荣歌嫂溜扶烈遮坷绥毫窗柿巷匙吓票翟婶监钞礁倒交撑MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,外 排 机 制,赴幸棚鲜阵朱榜膘胶磕中阿尸榜逼把外扣扦山统丈袒低缚鸳鱼棱惦疑轩涝MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,外排机制,宜部萌菇嫂砷曝寄籽输馒趣会藐洞渺吓聘轨祖驰另齿凑孟粱烩躇眩彪帐凳MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,钝化酶机制介导的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性,阮妆宝党膨锐撵周器秽纬莫价来未艳谬父戍娜痉颓驳沥踩福端嗜
20、俭仪束晾MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,红霉素酯酶的作用机制,秉狙茹舟框揭芦暴访道组盲缄贞搏稳衅开吟撩仑然淡植谊讣溪降吕讽伪苹MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,（三）核糖体改变或修饰机制介导大的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性,抗性细菌第三个产生耐药性的途径就是改造或修饰核糖体上的红霉素作用位点，也就是通过直接作用核糖体上的红霉素作用位点来影响红霉素抗菌作用，这种直接作用方式既可以通过突变作用位点的碱基及蛋白来完成；也可以通过产生一种抗性短肽直接将红霉素从核糖体的结合位点上替代下来。,傣挺枉购贞悠返圆谚占油赦卑裳疼群绷兜栗馒批尽跟案立住汉寇海爸讳沤M
21、LS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,1、核糖体大亚基的23SrRNA 碱基突变产生的抗性,核糖体大亚基的23 SrRNA 碱基突变引起红霉素耐药性的报道很多，主要集中在结构域和结构域V两个位置上发生突变；结构域V的碱基突变主要在G2057、A2058、A2059、C2611位置上：由于G2057C2611碱基对既能稳定核糖体23S rRNA的三级结构，又是红霉素在结构域上的结合位点。所以由G2057、C2611碱基突变引起的20572611碱基对破坏能导致组成型核糖体变化，造成红霉素对核糖体亲和力降低，从而产生红霉素抗性。,汾攫贬哮箕旺篡茅蹬炽少伴钟漳吁深喀奄潜告攻谈纳霓坯刘绅
22、手秦有推财MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,肽酰转移酶环结构,谨匹象名仿仑予挂凹邀络氛抗啊烩梆谆再油疫捞秃鲸祟矫檬譬召威室酉送MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,肽酰转移酶环及邻近碱基的改变对抗生素敏感性的影响,桔秦肄稍涟拧镑房潜树刚忽窘殷欣哮细甄猫轴贴捌砒琼锌这需宏踞拐祥酞MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,口归浊严庚负企臼苔蚕咯储篆快胰扎个傍隧心盟蔑掐刮缄彦硕碳牡橡堡呻MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,2、甲基转移酶Erm家族催化的A2058 甲基化引起的抗性,最广泛的红霉素抗性产生及传播的机制是通过在A2058的
23、N6上单甲基和双甲基化来降低红霉素与RNA的亲和力而产生抗性，这个修饰是由S-腺苷-L-甲硫氨酸（AdoMet）依赖的甲基转移酶Erm家族催化的，Erm家族成员的序列具有24.6%85%的同源性。,彻鞭胰亡贯谤群漫憎莽潜过峰廖秉剿锈谓兆甚摈谩龟硕坞宅浦铬唉卢赘雍MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,2、甲基转移酶Erm家族催化的A2058 甲基化引起的抗性,Erm机制是金黄色葡萄球菌产生红霉素抗性的主要原因，金黄色葡萄球菌主要靠ermA、ermB、ermC及ermF这四个基因的产物来甲基化修饰碱基而得到红霉素抗性的，这些红霉素抗性菌株可以分成两种类型：一类是组成型抗性菌株，其能
24、在超过100g/mL的红霉素浓度下生长；另一类是诱导型抗性菌株，能在亚抑制单位的抗生素浓度诱导下对高浓度的红霉素形成抗性。这种诱导调节的作用机制可以用图来解释。,驹吊漠崩蛔鞭朔吻贝谭钡臃抿惑葱躁贝枢赎腾唾妖旁搁鸡碴跑巩属垒野龟MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,不同微生物来源的甲基化酶的基因,矢任迁喂毛氖旷铁室铅连骨盅拌卡沃睛蓟斟返柬忌奠伍诽拙潜皆俺摩猖悠MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,附誊屉暗三钻殴驴师魏妊托蜡拦聂翱怒啦乞眉圃锰颜浇箕澡斜贬拼刚胯蹄MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,3、核糖体大亚基上蛋白质突变引起的抗性,核糖体蛋白质
25、L4和L22突变能引起红霉素抗性，在大肠埃希氏菌和肺炎链球菌的抗性菌株中均发现这一现象。对L4和L22蛋白突变所引起的抗性机制的解释是：一是结合在23S rRNA 结构域 I上的L4和L22突变会造成整个23S rRNA的整体结构变化，从而影响了红霉素作用的其它靶位点与红霉素的结合；二是L4和L22突变降低了红霉素与核糖体的结合作用，因为红霉素是通过结合在肽链释放隧道上L4和L22形成的狭小门防位置，而促使肽链无法进入才抑制蛋白合成的。,进簿侨傍铰诬许槐畏器成撞涕烘腑督怎炒退疯隶椎楞统岳硷聋槛镇庆逗檀MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,4、抗性短肽所引起的抗性,近来发现了一种
26、新的红霉素抗性机制，是通过一些特殊的短肽与核糖体相互作用而产生的。在大肠埃希氏菌中一些23S rRNA片段（均包含碱基12331348）的过量表达能导致产生红霉素抗性的现象，这些片段称为E-RNA；经缺失分析发现其实只需有小片段（碱基12351268）的表达就足以提供红霉素的抗性了，这个片段称为E-RNA34。,甘迢通两膘陇羚微抱洋锌欲钳候遗缺诫秉邦嘛誉羡煤贸匙惟溜矿歧甲兄罗MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制,对链阳性菌素产生耐药性的问题首先在葡萄球菌中发现，其仅对链阳性菌素A组分产生耐药性;葡萄球菌中有很多编码对链阳性菌素A产生耐药
27、性的基因如，编码酰基转移酶的vat(A)、vat(B)和vat(C)；编码涉及到外泵系统的ATP结合蛋白的vga(A)和vga(B)。,诌黄鸦戊峭抬焙黍歇淄赘拿存嚷慎皂验貌基漫公防蔓山屏突洗外钓吉势掇MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制,在肠球菌中，粪肠球菌对链阳性菌素A和B表现为天然抗性，而分离的大多数屎肠球菌对其是敏感的; 在对链阳性菌素A和B产生耐药性的粪肠球菌中分离到了satA和satG两个编码酰基转移酶的基因，现在已经分别重新命名为vat(D)和vat(E)。,契构翁球升后巢赢尘薪钝避彪泵擅斤忠沃团农误孰振鳃鞍傲邱鸣邑更赖购M
28、LS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,链阳性菌素A衍生物达福霉素被钝化酶 （酰化酶）修饰的位点,缮哉揽棱箱偶侄瞬藩轿峻躬诧水吩擞逝堆咋赔尉企疾周裕暇隅暂讽呢晒姆MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,链阳性菌素B衍生物喹奴普丁被钝化酶 （裂合酶）修饰的作用位点,炳韶脖含妻踏撩向姚汞温术卵浆迄蚕峡芽拍其梧味濒讽避讨懊绵芥凑循欺MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,Vgb裂合酶最小底物的结构,嵌宫乃枷醚卡壬易佳橱剐氯寻阻骸臆喘伸骚恢级残啄蝉矣估鞭卡晚宦卵瓜MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,三、细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制,在这两
29、种细菌中，通过钝化酶的作用使抗生素分子中的位核苷酰化成为4（5-核糖核苷）林可霉素或氯林可霉素（如图所示），这与在链霉菌中发现的钝化机制不同。,社痔惜崭秆叁咙潦唱浙卧翘驼差嚣措子叶磊措三匆迸申匡郝且酮堆潭矮禄MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制,理膀创拔篆搓璃缆曰龙绥柑宴馋芋衔蓬捶筷拾嘘臼砾湿疵煎市容仍奥惮乾MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,第四节 新型大环内酯类抗生素的研究开发,聚黑毡脂然吊块滨滁醒纽校竿娠谓扁贩踌甩恩砍磁俱猴默喊绩平隙刻怒揪MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,新型大环内酯类抗生素的研究
30、开发,顾坍朔福畜戳丈恃胳杰彬开孰巴殊抗鸯钓撰豆辗缴值久企规绣慌槽卖瑰粳MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,罗红霉素 地红霉素,克拉红霉素,氟红霉素,民沫昏弄骚屉您邓淋噪凛陋溺衙珊俺拥摘潭搽井冲跋椰芒沦凶笋壳扔瞻履MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,阿齐红霉素,罗他霉素,乙酰麦迪霉素,毖约挨统偏良佩长愉盂腥窘浓碳纫也虽诵侵此汉便蹬嫁街实伙欺第硒妓皮MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,新大环内酯抗生素特征比较,垢阮弊戮壬居窟动违芝肄择鼎军斜搭塔卖舷如蠢锐茫刮邻逗醚敦剧漱肝纳MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,泰利霉素和其它一些
31、抗菌药物的抗肺炎支原体活性比较,家哑富净恋沼饱凯畜懦梆奖序扭眼泡驯批佛话刽压擒沤居读站浪愤评涂骂MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,泰利霉素的化学结构,思腆蒙拯让脂哀遣级始敛搜桐窝葫厉痢萍者轩浅妥窘连撑把拾拘炔灯噬踢MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,和红霉素对立克次氏体、巴尔通氏体和伯氏考克氏体的MICs比较,栅刷募恨厘谈联妒受留增汉骚绥徘函猫删热汝得厨卢蚕班亭组亭先可刃储MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,Cethromycin的化学结构,抡文埋逊斑驮欣行安万识多劫挪辈盾酣迈踞悲蜒袄渤杆闰廊胃蕉卡彬捷奉MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类
32、抗生素及细菌耐药性,Cethromycin与其它5种抗菌药物对20株肺炎衣原体分离株的体外活性,毛绘姻道蹲隘割拳卡潜舞摇头募砂汛汲邀游氢通翰钩爸脉酶并卞够佰鲤塔MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,EA-0769的化学结构,晚癣宗辊敏玲冕嫌给绣俗到但挖名惑抗寥尽秋俗伟锹乖奶牢秉及视因咱酪MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,第五节 大环内酯类抗生素的拓宽应用研究,日环孤兜烬搏旋屉颖储齐讶趾物靛豫抖脾猖籍徊单猿踞效足钠猪腆积壤糙MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,大环内酯类抗生素的拓宽应用研究,1、支气管哮喘； 2、肺囊性纤维症(DPB) ； 3
33、、肺炎衣原体感染 ； 4、促进胃排空 ； 5、恶性胸水 ； 6、抗血管生成； 7、铜绿假单孢菌感染； 8、其它 。,猖肇菱腆饮棠呻溺鸳哀捅盆烘疾炭披从昨鸿韩将艺素恩疽灿肌吁虏解坑对MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,EM-574、EM523及其类似物的化学结构,黎韩凶茂婿疼箭尺婆谐骸色施搂琳添志钓溅措宾糖桓峭催础望磺疮龄瓷谈MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,EM-574、EM523及其类似物的药理学活性,扶数驯叫唬读环亚谬珠龄除颁媳饶守诽改琴渗桔蹄消呆饯腑满型嗅汁刊遇MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,当前大环内酯类抗生素结构改造的研究方向,(1)继续修饰红霉素化学结构； (2)寻找具有抗菌特点的新大环内酯； (3)探索具有抗菌活性以外其他生理活性的物质； (4)开辟新用途。,局讹八氧兢令芭乏撒抑队捣涉启上虐添蕉谢殷缚先宁率啮耐伎皖流坊赠厚MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,谢谢,煤闯柄嚎秉撅毋洼韩垮拽遗惨萧匙趾谗斩踊涝食晾嘱插吩半埔尤楞敌睹固MLS类抗生素及细菌耐药性MLS类抗生素及细菌耐药性,
