1、第31章 免疫系统的发生,Development of Immune System,一、免疫细胞的发生,人体的免疫细胞来源于多能造血干细胞。 (一)T细胞的分化发育 T细胞成熟过程包括：(1)迁移和增殖，骨髓产生的原T细胞离开骨髓进入胸腺，从胸腺皮质迁移至髓质，最终分化为成熟T细胞，并输送至外周淋巴器官; (2)分化; (3)选择，在胸腺内，针对外来抗原的特异性成熟和自身MHC的限制，对T细胞进行选择。通过阳性选择，T细胞形成了自身MHC限制性，也称胸腺教育。通过阴性选择，去除和灭活潜在的自我活化克隆，以确保成熟T细胞是自身耐受(图31-1,图31-2)。,1. 前T细胞,前T细胞主要位于胸腺
2、被膜下，细胞体积较大，胞质内细胞器较少，表面尚未出现T细胞标志，但表达末端脱氧核苷转移酶(Tdt)，部分细胞表达CD7，但尚未表达CD3、CD4 和CD8， 因此又称三阴性细胞(triple negative cells，TN)。,2. 早期胸腺细胞,早期胸腺细胞主要分布在被膜下、小叶间隔附近及胸腺皮质浅层。细胞体积大，核圆形，电子密度较低，染色质呈细沙状，核仁不明显；胞质少，呈带状，细胞器少，仅见少量游离核糖体和球形线粒体(图31-3）。在胎龄1014周时，这种细胞是构成胸腺的主要细胞成分。1520周时，该类细胞数量相对减少，30周至足月则更少。早期胸腺细胞表达CD2，CD5和胞质CD3，但
3、缺乏CD4和CD8，因此又称CD4 、CD8双阴性细胞(double negative cells, DN)。,3. 普通型胸腺细胞,普通型胸腺细胞由早期胸腺细胞经数次分裂后移向皮质深层发育而成。普通型胸腺细胞胞体中等大小，胞核呈圆形或椭圆形，核染色质呈斑块状，功能活跃者核仁较多见，趋向退化者核浓染（图31-4）。在胎龄20周后，这种细胞是胸腺皮质的主要成分。细胞表达CD3、CD1和T细胞抗原受体(TCR)，随即出现CD4和CD8，因此又称CD4 、CD8双阳性细胞(double positive cells, DP)，约占此类细胞总数的80%85%。只有少部分普通胸腺细胞继续分化为成熟胸腺细
4、胞，离开胸腺，绝大部分普通胸腺细胞在阳性和阴性选择中凋亡(apoptosis)而被清除。,4. 成熟胸腺细胞,主要位于皮质深层或胸腺髓质。成熟胸腺细胞体积相对较小，光镜与电镜下均难与普通胸腺细胞区分。此类细胞的免疫学特点是CD4或CD8，因此又称单阳性细胞(single positive cells, SP)，同时高表达TCR。 成熟的胸腺细胞大部分通过皮质与髓质交界处的高内皮毛细血管后微静脉进入血液，少数通过淋巴管入血。成熟胸腺细胞迁出胸腺后，即称为处女型T细胞 (virgin T lymphocyte)，或称初始T细胞 (naive T cell），它们依靠细胞表面的归巢受体迁移到外周淋巴
5、器官的胸腺依赖区定居。遍布全身各处的T细胞共同构成T细胞库。,(二)B细胞的分化发育,哺乳动物的B细胞是由胎肝(胚胎早期)和骨髓(胚胎中、晚期直至出生后以至终生)中的MHSC发育分化成熟而来的。 B细胞的发育分化过程主要分为两个阶段，即抗原非依赖期和抗原依赖期。第一阶段为抗原非依赖期，主要在中枢淋巴器官即骨髓内进行，由淋巴祖细胞先后发育成原B细胞(pro-B cell)和前B细胞(pre-B cell)；前B细胞与骨髓造血组织中的基质细胞(stroma cell)相互作用，在多种B细胞分化因子的调节下，经不成熟B细胞(immature B cell)逐步分化为对抗原具有应答能力的成熟B细胞(m
6、ature B cell)。第二阶段为抗原依赖期，主要在周围淋巴器官内进行。,(三) NK细胞的分化发育,NK细胞与T、B细胞源于同样的前体细胞， NK细胞主要起源于骨髓中CD34+、CD7+的前体细胞。骨髓有促NK细胞成熟的基质细胞，可以分泌大量的细胞因子和生长因子，为NK细胞发育和成熟提供了一个适宜的微环境。胸腺、肝、脾等有可能对NK细胞多样化和异质性起作用。 NK细胞在体内分化发育大致经历了原始细胞、前体细胞和成熟细胞三个阶段。,（四）抗原呈递细胞的分化发育,树突状细胞(dendritic cell，DC)来源于骨髓MHSC，但不同类型的DC来源于不同的前体细胞、经过不同的途径发育和分化
7、。 巨噬细胞主要来源于血液中的单核细胞(monocyte)。单核细胞起源于骨髓中的多能MHSC，MHSC经过原单核细胞(monoblast)、幼单核细胞(promonocyte)发育成为单核细胞。单核细胞在不同部位穿出血管壁进入组织和器官内，分化为巨噬细胞。,二、免疫器官的发生 (一)胸腺的发生,人胸腺原基源于第3对咽囊的内胚层及其相对应的鳃沟外胚层(图31-5)。内胚层细胞可能分化形成胸腺皮质的上皮细胞，而外胚层细胞则分化为被膜下上皮和髓质的上皮细胞，而T细胞源于胸腺外的细胞。 胸腺原基形成左右两条细胞索，两侧细胞索向胚体尾端伸长，从咽开始向原始胸腔迁移，其根部则退化消失，远端部降入纵隔。第
8、1012周时，胸腺的小叶状结构及皮质和髓质分界已渐明显。胸腺小叶分隔不完整，相邻小叶的髓质在深部相互连接。第1213周时，髓质内出现散在的胸腺小体。,（二）淋巴结的发生,淋巴结的发生与淋巴管的发生密切相关。早在胚胎第78周时，全身淋巴管网基本形成，局部间充质腔隙也互相融合扩大，形成许多淋巴囊。淋巴囊生成后，囊壁的结缔组织逐渐伸入并穿越淋巴囊，形成互相交织的毛细淋巴管丛，以此为网架逐渐形成了淋巴结。淋巴结的淋巴细胞是淋巴祖细胞在肝、骨髓及胸腺内分化后迁移而来的。,(三)脾的发生,人脾脏的发生起始于胚胎第5周(8mm)，此时胃背系膜内的间充质细胞密集成群，并凸入腹腔，成为脾原基。 人胚6周时，脾仅
9、为一群密集的间充质细胞团，血管进入其中并分支形成血窦。第8周可分辨出原始脾索和脾窦。第45月，脾的造血功能活跃。胚胎第5月后，脾生成粒细胞和红细胞的功能渐被骨髓所替代，生成淋巴细胞的功能则保持终生。第6个月，胎儿脾的红髓、白髓已很分明，至78月时，小梁已非常清楚。,(四)扁桃体的发生,腭扁桃体由第二对咽囊内胚层发育而来，内胚层细胞增殖形成细胞索，向下生长伸入间充质内。细胞索的细胞向周围增生形成扁桃体隐窝上皮，而间充质细胞则围绕隐窝形成网状支架。人胎第3个月，由骨髓和胸腺来的B细胞和T细胞进入隐窝并聚集成淋巴小结。 咽扁桃和舌扁桃发生于第一咽囊的后壁和舌根部。,三、原发性免疫缺陷疾病和淋巴器官畸
10、形,原发性免疫缺陷疾病是由于遗传性或先天性原因引起的免疫系统功能缺陷病，其临床特点是反复或持续性的感染。目前已发现有90余种，可分为以下几种类型：1）抗体生成缺陷；2）抗体生成缺陷与细胞免疫缺陷并存的联合免疫缺陷；3）细胞免疫缺陷；4）补体生成缺陷；5）吞噬功能缺陷。淋巴器官畸形较少。,1先天性胸腺不发育或发育不全,即迪乔治综合征。是一种伴有甲状旁腺功能低下的细胞免疫缺陷病，患者胸腺或完全丧失、或因发育低下而很小，胸腺小体也发育低下或完全不发育同时甲状旁腺发育不全。其病因是第三咽囊的发育障碍。患者还常有心或大血管发育异常。患者的主要临床表现是细胞免疫功能低下，呈感染倾向，容易发生病毒、真菌或机
11、会性(如卡氏肺囊虫)感染，并多有特殊面貌，如眼距过宽、下颌过小、耳廓低位，因甲状旁腺发育障碍会出现新生儿手足抽搐等症状。,2异位胸腺及附加胸腺组织,异位胸腺可见于颈部，常与下甲状旁腺相连。胸腺有时发生形态变异，可表现为细长条索状，或延伸至颈部、气管前外侧，或以纤维索与下甲状旁腺相连。,3副脾,副脾(accessory spleens) 为较常见的先天性脾畸形，是指除正常位置的脾脏外，还有一个或多个与脾脏结构相似，功能相同的组织存在。约510正常人有副脾，多为单发，也可多个副脾同时存在，大小相差很大，从只有显微镜下才能发现到与正常脾大小相当，一般较脾小，多位于脾门附近，有时以细索条或小梁与脾脏相
12、连，可完全地或部分地包埋在胰尾或胃脾韧带内。少数人副脾离脾较远，位于胰和肝之下，卵巢或阴囊附近，也叫外脾。有的人还有双脾。副脾无特殊临床表现，偶可发生自发性破裂，栓塞和蒂扭转等。,4先天性无脾综合征,又名Ivemark 综合征、无脾伴先天性心脏病综合征、脾脏发育不全综合征、先天性脾缺如伴房室和内脏转位综合征等。其特征是指先天性脾脏发育不全或无脾，常伴有复杂而严重的心脏及大血管畸形，兼有腔、肺静脉反流异常，同时合并有胸腹腔内脏位置异常，肝和肺不正常分叶，并有对称性发育倾向的疾病。少见，发生率约1/50000，约占先天性心脏病尸检例数的2.3。这种异常是由于某些致畸因素的作用造成胚胎发育中止而形成的一种先天性多种脏器畸形的综合征，以心血管畸形为主。该综合征有家族史的报道。畸形儿多在2岁前死亡。,Thank you,图31-1 淋巴细胞分化过程示意图,图31-2 胸腺内T细胞发育过程示意图,图31-3 早期胸腺细胞,图31-4 普通型胸腺细胞,图31-5 胸腺发生模式图,
