1、新药申报资料具体要求 2010-07-06 15:06:15| 分类： 药品法规 | 标签： |字号大中小 订阅 1、资料项目-1 药品名称：包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等。新制定的名称，应当说明命名依据。国家药品监督管理局颁布的药品命名原则:药物名称的制订建议遵循 IUPAC 规则。药物的通用名称 药物的英文通用名称应尽可能地参照国际非专利药名（INN）；对 INN 未报道的药品，可采用其他合适的英文名称，但对结构与已报道或已上市的药品结构属同类药物，通用名称（后缀）应基本一致。中文通用名称应与中国药典委员会已制订并颁布的名称一致，对尚未制订、颁布
2、通用名的药物，应由国家药典委员会进行核定。通用名须采用国家批准的法定名称。如该药品属中华人民共和国药典 2000 年版（以下简称“药典”）收载的品种，其通用名、汉语拼音及英文名必须与药典一致；非药典收载的品种，其通用名须采用中国药品通用名称（药典委员会编，化学工业出版社出版，1997）所规定的名称；其剂型名称应与药典的一致。2 资料项目-2证明性文件：（1）申请人合法登记证明文件、 药品生产许可证、药品生产质量管理规范 认证证书复印件。申请新药生产时应当提供样品制备车间的药品生产质量管理规范认证证书复印件。（2）申请的药物或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵
3、权的保证书。通过中华人民共和国国家知识产权局 网站专利查询系统查询,获知所研究药品专利知识产权方面信息,相关专利申请或授权信息,以及根据该药处方,工艺的新颖性和创新性是否存在申请相关专利的可能性,进而对可能导致知识纠纷问题的保证.（3）麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品研制立项批复文件复印件。（4）申请新药生产时应当提供 药物临床研究批件 复印件。（5）直接接触药品的包装材料和容器的 药品包装材料和容器注册证 或者进口包装材料和容器注册证复印件。3、资料项目-3立题目的与依据：包括国内外有关该品研发、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况的综述。主要内容包括:1 国内外相关
4、疾病发展现状,相关药物及同类药物治疗研究现状 ,所研究的药物所处的研究应用水平 ,特点,继续研究应用的意义.说明研究的必要性和社会效益.2 药物发现发展的历史和过程简介 ,药理,毒理,药物代谢资料数据 ,国内外生产及临床应用等.4、资料项目-4对研究结果的总结及评价：包括申请人对主要研究结果进行的总结，并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价。主要内容包括:选题目的,依据,研究意义,社会和经济效益,处方和工艺设计研究过程进行简述,并对处方和工艺进行总体评价,给出处方和工艺的可行性评价结论.简述质量研究内容,方法的来源和可行性,数据处理结果,质量标准研究水平和评价.根据新药研
5、究指导原则和研究制订的质量标准对药品进行稳定性研究的结论,并说明药品包装能够保证药品稳定性的程度.从安全性试验,药效学试验或文献资料,给出药品安全性和有效性保证的结论.5、资料项目-5药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献：包括按有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明，相关最新文献或原发明厂商最新版的正式说明书原文及中文译文。（一）化学药品说明书格式 说明书【药品名称】通用名：曾用名：商品名：英文名：汉语拼音：本品主要成分及其化学名称为：其结构式为：（注：复方制剂应写为：“本品为复方制剂，其组分为：”）【性状】【药理毒理】【药代动力学】【适应症】【用法用量】【不良反应】【禁忌症
6、】【注意事项】【孕妇及哺乳期妇女用药】【儿童用药】 【老年患者用药】【药物相互作用】【药物过量】【规格】【贮藏】【包装】【有效期】【批准文号】【生产企业】企业名称：地 址：邮政编码：电话号码：传真号码：总体要求一、说明书应按不同剂型编写；“说明书”的“” 须与通用名一致，且包括盐类和剂型名称。二、“化学药品说明书格式”中所列【药品名称】、【性状】、【适应症】、【用法用量】、【规格】、【贮藏】、【有效期】项的内容均应按各品种的国家药品标准书写。【批准文号】、【生产企业】项的内容按批准的内容书写。三、关于【药理毒理】、【药代动力学】、【适应症】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌症】、【注意事项】
7、、【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年患者用药】、【药物相互作用】和【药物过量】等项的内容，应在既往国家药品监督管理部门已批准国内生产或进口的使用说明书的基础上，参照原开发厂的使用说明书书写，并参考中华人民共和国药典 2000 年版二部临床用药须知（国家药典委员会编，化学工业出版社出版，以下简称“临床用药须知” ）、新编药物学、PDR （PHYSICIANS DESK REFERENCE）及有关该品不良反应报道、该品药物相互作用的研究资料，对上述项目进一步充实完善。 四、“化学药品说明书格式” 中所列【孕妇及哺乳期妇女用药】、【药物相互作用】两项不可缺少，应如实填写，如缺乏可靠的实验
8、或文献依据，应注明“ 尚不明确”。【药理毒理】、【药代动力学】、【不良反应】、【禁忌症】、【注意事项】、【儿童用药】、【老年患者用药】、【药物过量】项可按该药品的实际情况客观、科学地书写，其中有些项目若缺乏可靠的实验或文献依据， 6、资料项目 -8处方工艺的研究资料：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法及主要理化常数，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或夹杂的杂质或其他中间产物。A 剂型选择1、药物的理化性质和生物学特性。 药物的理化性质和生物学特性可以为剂型的选择提供指导，例如对于在胃液中不稳定的药物，一般不宜开发为
9、胃溶制剂。一些头孢类的抗生素稳定性差，药物宜在固态下贮藏，在溶液状态下快速降解或产生高分子聚合物，临床使用会引发安全性方面的问题，因而不适宜开发注射液、输液等溶液剂型。 2、临床治疗的需要。 对于出血、休克、中毒等急救治疗用药，通常宜选择注射剂型，如心律失常抢救用药要求用药剂量个体化，并在限定时间内静脉注射给药，以保证在安全的前提下尽快达到有效血药浓度，同时密切监测用药过程，抢救时一般采用高浓度的药物静脉推注或微量泵推注给药，一般情况下，不宜开发大容量注射液。 3、临床用药的顺应性。 开发缓释、控释制剂可以减少给药次数，平稳血药浓度，减小毒副作用，提高患者的顺应性。对于老年、儿童及吞咽困难的患
10、者，选择口服溶液、泡腾片、分散片等剂型有一定优点。 剂型选择还要充分考虑制剂工业化生产的可行性及难易性。 另外，一些药物（如抗生素）在剂型选择时应考虑到尽量延长药物临床应用的生命周期。B 处方研究 处方研究包括对处方组成（原料药、辅料）考察、处方设计、处方筛选和优化等工作。处方研究与制剂质量研究、稳定性实验和临床安全性、有效性评价紧密关联。处方研究过程同时也是对影响制剂质量、有效性的有关理化性质（如原料药粒度、晶型）的研究过程，研究结果为制剂质量标准的设定个评估提供了参考和依据，如标准中是否需要增加这些项目检查及限度的设定。同时，制剂研究也为药品生产过程相关指标波动范围的设定提供了参考。因此，
11、处方研究中需要注意实验数据的积累和分析。（一）、原料药 原料药理化性质、生物学性质及相容性等研究结果，可以为处方设计提供有益的信息和参考。 1、理化性质 原料药某些理化性质可能对制剂性能及制剂生产造成影响，包括原料药的色泽、嗅味、pH 、pKa、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数、溶剂化/或水合状态等，以及原料药在固态和/或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下稳定性情况。因此，建议根据剂型的特点及药品给药途径，对原料药有关关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。譬如，药物的溶解性可能对制剂性能及分析方法产生影响，是进行处方设计时需要考虑的重要理化参数之
12、一。原料药粒度可能影响药物的溶解性能、溶液的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响；如果可能存在上述情况，则需要考察原料药粒度对制剂溶出度的影响。 如果研究结果证明某些参数变异大，而这些参数对保证制剂质量非常重要，这些情况下，需要注意对原料药质控标准进行完善，增加这些参数的检查并规定限度。对于影响制剂生物利用度的关键参数（如粒度、晶型），其限度的制订尚需要依据临床研究结果。 2、生物学性质 原料药生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗窗等。原料药生物学性质对制剂研究有重要指导作用。
13、如药代动力学研究结果提示药物口服生物利用度极差，开发片剂、胶囊剂等剂型是不适宜的，可考虑选择注射剂型。而缓释、控释制剂对药物的半衰期、治疗指数等均有一定要求，研发中需要特别注意。 3、相容性研究 相容性研究包括药物辅料相容性研究及药物药物相容性研究。前者将在下面辅料部分进行阐述。药物药物相容性研究主要是在复方制剂研究中需要考虑的问题，实验可参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法进行，分别在强光（4500500Lux）、高温（60）、高湿（相对湿度 905%）的条件下放置 10 天，用 HPLC 或其他适宜的方法检查含量及有关物质等放置前后有无变化，同时观察外观、色泽等药物性状的变化。必要时
14、，可用原料药分别做平行对照实验。（二）、辅料 1、辅料选择的一般原则 辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。辅料选择可根据剂型的特点及药品给药途径的需要进行，所用辅料不应与主药发生不良相互作用，并需要考虑辅料对制剂含量测定及有关物质检查可能产生的影响。生产药品所需的辅料必须符合药用要求。 2、相容性研究 药物与辅料相容性研究为处方中辅料的选择提供了有益的信息和参考。药物研发者可以通过前期调研，了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况，以避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。对于缺乏相关研究数据的，可考虑进行相容性研究。对于口服固体制剂，可选若干种辅料，如辅料
15、用量较大的（如填充剂等），可用主药：辅料=1：5 的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），则用主药：辅料=20：1 的比例混合，取一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，分别在强光（4500500Lux）、高温（60 ）、高湿（相对湿度 905%）的条件下放置 10 天，用 HPLC 或其他适宜的方法检查含量及有关物质放置前后有无变化，同时观察外观、色泽等药物性状的变化。必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。 对于已有资料显示药物与辅料间存在物理或化学不相容作用的，而处方中却使用了这些辅料，需要用详实的实验数据证明处方的合理性。例如，如果
16、稳定性实验数据可以证明在相容性研究中发现的物理/化学变化在制剂稳定性研究中并未观察到，且在相容性研究中这种不相容作用形成的杂质在稳定性研究中也并未检出等。3、辅料的理化性质及合理用量范围 辅料理化性质的变化可能影响制剂的质量，包括分子量及其分布、取代度、粘度、粒度及分布、流动性、水分、pH 等。制剂研究中对辅料产生的这种影响往往容易忽视。例如，稀释剂的粒度、密度变化可能对固体制剂的含量均匀性产生影响；而对于缓释、控释制剂中使用的控制药物释放的高分子材料，其分子量、粘度变化可能对药物释放行为有较显著的影响。辅料理化性质的变化可能是辅料生产过程造成的，也可能与辅料供货来源改变有关。因此，需要根据制
17、剂的特点及药品给药途径，分析处方中可能影响制剂质量的辅料的理化性质，如果研究证实这些参数对保证制剂质量非常重要，需要注意制订或完善相应的质控标准，并注意选择适宜的供货来源，保证辅料质量的稳定。 了解辅料在已上市产品中给药途径及在各种给药途径下的合理用量范围是处方前研究工作的一项重要内容，这些信息可以为处方设计提供科学的依据。药物研发者可以通过检索国外（如 FDA）相关数据库及国内有关信息资源，了解所考察的辅料在已上市药品中的合理使用情况。对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证
18、明所用途径下的安全性。 （三）、处方设计处方设计是在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点及临床应用的需要，设计几种基本合理的处方，开展后续的研究工作。除各种剂型的基本处方组成外，有时还需要考虑药物、辅料的性质。如片剂处方组成通常为稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。但对于水难溶性药物而言，可能需要考虑使用助溶剂以改善药物的溶出，提高生物利用度。对于某些稳定性差的药物，处方中可能需要使用抗氧剂、金属络合剂等。 （四）、处方筛选和优化 如在研制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，而采用的处方与已有品种的主药、辅料种类、规格及用量完全一致，则已有品种处方的可靠资料可做为处方参考依据。同样
19、，制备工艺的研究亦可采用此思路。若只有辅料种类相同，而用量、规格、执行标准不同，则需要进行处方筛选和优化。 制剂处方筛选和优化主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价及临床研究评价三部分。经制剂基本性能及稳定性评价初步确定的处方，为后续相关体内外研究提供了基础。但是，制剂处方的合理性最终需要根据临床研究（生物等效性研究、药代动力学研究等）结果进行判定。对研究过程中发现的对制剂质量、稳定性、疗效产生影响的重要因素如原料药或辅料的某些指标，要注意进行控制，以保证产品质量和疗效。 1、制剂基本性能评价 宜根据剂型的特点，从附表 1 中选择影响制剂内在质量和稳定性的关键项目，进行制剂的基本性能考察。可采用
20、经典的比较法，分别研究不同处方对制剂质量的影响。例如，对液体制剂或半固体制剂的 PH 考察，可以设计不同 PH 值的系列处方，考察其在灭菌前后制剂质量的变化，以评价 PH 对处方质量及稳定性的影响，初步确定处方的合理 PH 范围。同时，也可选用正交设计、均匀设计或其他科学的方法进行处方筛选和优化。上述研究应尽可能揭示对药品处方有显著性影响或无显著性影响的因素，如原料药的粒度、晶型，辅料的流动性、分子量，处方的 PH 等。 对某些制剂的特殊性尚需要通过详实的研究证明其合理性。以带有刻痕的可分割片剂为例，需要首先了解临床数据是否可以证明分割后剂量临床治疗的合理性，在此基础上，需要对分割后片剂的药物
21、均匀性进行检查，对分割后片剂的药物溶出行为与完整片剂进行比较。2、稳定性评价 对制剂基本项目考察合格的样品，宜选择两种以上处方样品进行影响因素考察，具体试验方法可参照药物稳定性指导原则进行。根据外观、PH、药物释放行为、有关物质及含量等制剂关键项目考察结果，筛选出相对满意的处方。 上述影响因素实验仅是对制剂处方的一种简单筛选，尚不能全面代表所选处方的稳定性情况。该处方产品需要继续进行加速实验及长期留样稳定性研究，根据最终稳定性实验结果对处方进行评价。 对于制剂给药时拟使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的（如静脉注射用粉针和小针）的，还需要考虑对制剂与输液等稀释溶剂的配伍性进行
22、研究，主要考察制剂的物理及化学稳定性（如药物吸附、沉淀、变色、含量下降、杂质增加等），考察项目的设置取决于剂型的特性及临床用药的要求，具体方法可参考稳定性实验有关指导原则进行。上述研究结果为药品的正确使用提供了指导，根据研究结果可在药品说明书中明确哪些稀释液可以与药品配伍，哪些不得与药品配伍。 对于溶液剂而言，处方研究中需要注意的一个问题是比较药物的溶解度及在制剂中的浓度，如果溶液中药物浓度接近饱和，在温度下降等情况下药物可能析出结晶，需要研究在低温或冻融情况下处方的稳定性情况。 3、临床评价 药物研发者最终需要根据临床研究结果，对处方做出最终评价。临床研究也是制剂处方筛选和优化的重要环节。例
23、如，对于水难溶性药物口服固体制剂而言，药物粒度改变对生物利用度可能有较大影响，处方药物粒度范围的最终确定主要是依据有关临床研究的结果。而对于缓释、控释制剂，透皮给药制剂等特殊制剂，临床药代动力学研究结果是处方研究的重要依据。 当然，处方研究中需密切注意临床前（动物试验）信息的采集和分析。在植入剂、透皮贴剂等制剂处方研究工作中，动物试验结果是进行处方筛选和评价的重要指标。 （五）、处方的确定 药物研发者通过处方筛选及工艺研究确定了制剂基本处方，该制剂在完成有关临床研究和主要稳定性试验后，药物研发者可能根据研究结果对制剂处方进行调整，同时对制剂生产工艺也需进行相应的变动。 药物研发者需要详细说明处
24、方调整的情况，并通过详实的研究结果证明这种变化的合理性，其基本研究思路和方法可参考上述处方研究内容进行，如体外比较性研究（如溶出曲线比较）和稳定性考察等，必要时需考虑进行有关临床研究，如生物等效性试验。 五、制备工艺研究 制备工艺研究包括工艺设计、工艺研究和工艺放大三部分。 （一）、工艺设计 可根据剂型的特点，结合已掌握的药物理化性质和生物学性质，设计几种基本合理的制备工艺。如实验或文献资料明确显示药物存在多晶型现象，且晶型对其稳定性和/或生物利用度有较大影响的，需要注意研究制粒、研磨等过程对药物晶型的影响，避免药物晶型在制备工艺过程发生改变。对于原料药遇湿、热不稳定的，在注意对生产环境温度和
25、湿度控制的同时，制备工艺宜尽量避免水分、温度的影响，如采用干法压片工艺。工艺设计还需充分考虑与工业化生产的可衔接性，主要是制备工艺、操作、生产设备在工业化生产中的可行性，尽量避免制剂研发与生产过程的严重脱节。（二）、工艺研究 1、工艺研究和过程控制 建议首先考察工艺各主要环节对产品质量的影响，可根据剂型及药物特点选择有代表性的检查项目，作为考察指标，根据工艺各环节考察指标比较结果分析工艺中的影响制剂质量的关键环节。如对普通片剂而言，混合、干燥、压片过程可能对片剂质量产生较大的影响。对于脂质体等新剂型，由于采用了新的生产工艺和生产技术，对其制备工艺需要进行更详细地的研究。 在初步研究的基础上，可
26、以开始对制备工艺关键环节的研究。可以根据剂型及药物特点选择有代表性的检查项目作为考察指标，研究工艺环节中工艺条件、操作参数、设备型号等改变对制剂质量的影响。根据研究结果，对制备过程中关键环节建立控制指标，这是保证制剂生产和药品质量稳定的重要方法，也是工艺放大及向工业化生产过渡的重要参考。指标的制订宜根据剂型特点及生产工艺进行，如搅拌速度是乳剂制备工艺需要重点控制的项目，而对溶液剂则不是主要考虑内容。指标的波动范围可根据研究结果初步确定，并随着对制备工艺研究的深入和完善不断进行修订，根据工艺放大和工业化生产有关数据最终确定合理的限度。 2、工艺重现性研究 研究的主要目的是考察初步确定的制备工艺的
27、稳定性，保证稳定性实验及临床研究中产品质量的稳定。一般至少需要对连续三批样品的制备过程进行考察，详细记录生产过程，如工艺条件、工艺参数、生产设备型号等。 3、研究数据的汇总和积累 制备工艺研究过程提供了丰富的实验数据和信息。通过对这些数据的判读与分析，对发现制剂生产的关键环节，建立相应的控制指标，保证制剂生产重现性及药品质量的稳定有重要意义。这些数据为制备工艺放大和工业化生产提供了参考与借鉴。 工艺研究数据主要包括以下方面：1 ）使用的原辅料情况（如供货来源、规格、质量标准等）。2）各生产环节操作步骤及工艺参数。3 ）重要生产过程的控制指标及范围。4）生产设备的种类和型号。5）生产规模。6 ）
28、成品检验报告。 （三）、工艺放大 制备工艺放大是工艺研究的重要内容和必要阶段，为实验室研究和工业化生产搭建了桥梁和纽带，是药品工业化生产的重要基础，同时也是制备工艺进一步完善和优化的过程。由于实验室制剂研制设备、操作条件等与工业化生产可能无法一致，实验室建立的制备工艺在工业化生产中常常会遇到问题，这是目前国内制剂研发和生产中经常碰到的问题，其主要原因就是对工艺的放大与中试研究不够。即使对于普通胶囊剂而言，工艺放大时也可能会遇到问题，如工业化生产采用的高速填装设备与实验室设备不一致，实验室确定的处方颗粒的流动性可能不完全适应工业化生产的需要，引起致重量差异变大。对于缓释、控释等新剂型，工艺放大研
29、究就显得更为重要。 研究重点主要有两方面，一是考察生产过程的重点环节，进一步优化工艺条件；二是确定适合工业化生产的设备和生产方法，保证工艺放大后产品质量保持稳定。研究中需要注意对数据的详实记录和积累。这样，可以很容易发现前期研究建立的制剂生产工艺与工业化生产工艺之间的差别，包括生产设备方面（设计原理及操作原理）存在的差别。通过对这些差别进行分析，如可能对制剂性能产生影响，则需要考虑进行进一步研究。C、包装材料的选择 药品的包装材料、容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的包装材料（以下简称内包装）和外包装。内包装不仅是药物的承载体，同时直接影响药品质量的稳定。外包装一般主要起方便运输和物理防护
30、的作用。 包装材料对保证药品质量稳定发挥作用，包装材料的选择注意考虑以下方面：1）包装材料需有助于保证制剂质量在一定时间内保持稳定。对于光照或高湿条件下不稳定的制剂，可以考虑选择避光或防潮性能好的包装材料。2）包装材料需和制剂有良好的相容性，不与制剂发生不良相互作用。液体或半固体制剂可能出现药物吸附于内包装表面，或内包装中某些组分浸出到溶液中等问题，引起制剂含量下降或产生安全性方面的问题，对这些制剂包装材料的选择必要时需进行详细的研究。由于塑料类包装材料生产过程中添加的增塑剂在血浆、乳剂中比在水溶液中更容易浸出，血浆制品、乳剂采用这些包装材料时需要详实的研究资料的支持。3）与制剂生产工艺相适应
31、。例如，静脉注射液等无菌制剂的内包装需满足热压灭菌、射线灭菌等工艺的需要。4）对于包含定量给药装置的内包装，需要保证定量给药的准确性和重现性。 内包装需从已符合国家药用包装材料标准，并获得注册证的材料中选择。在选择内包装时，可以通过对同类药品及其包装材料进行相应的文献调研，为证明包装材料选择的可行性提供依据，并通过加速试验和长期留样试验对药品和内包装相容性进一步进行考察。 在某些特殊情况或文献资料不充分的情况下，需要进行药品与内包装相容性的考察。采用新的包装材料，或特定剂型，在包装材料的选择研究中除进行稳定性实验需要进行项目外，还需根据上述包装材料选择考虑的因素增加特定考察项目。如药品有明显吸
32、湿性的，需要考察选择的包材的抗水分透过能力。对输液及凝胶剂等溶液剂或半固体制剂，需注意考察容器的水蒸汽的透过作用。对含乙醇的液体制剂，需要注意乙醇对包装材料的影响。上述研究结果为制剂包装材料的选择提供了依据，同时也为药品质量标准中是否增加特殊的检查项目提供参考。例如，滴眼液或静脉输液等与包装材料相容性研究结果显示包材中可浸出物含量低于公认的安全范围，且长期稳定性实验结果也证明这些浸出物水平在贮藏过程中基本恒定，没有增加，这种情况下可以不再增加对制剂中可浸出物的检查和控制。7、资料项目-10质量研究工作的试验资料及文献资料：（一）、原料药质量研究的一般内容原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的
33、基础上进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。1、性状1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性等外观、色泽、臭、味，结晶性等为药物的一般性状，应予以考察，并应注意在贮存期内是否发生变化，如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、挥发等情况。1.2 溶解度通常考察药物在水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。1.3 熔点或熔距熔点或熔距是已知结构的化学原料药的重要物理常数之一，熔点或熔距数据是鉴别和检查该原料药的纯度指标之一。常温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分解、软化等情况。结晶性原料药一般
34、应有明确的熔点，对熔点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进行比较研究。1.4 旋光度或比旋度旋光度或比旋度是反映具光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。对这类药物，应考察其旋光性质（采用不同的溶剂），并测定旋光度或比旋度。1.5 吸收系数化合物对光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，也是原料药质量研究的一个重要项目。药物的吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定，并对结果进行统计处理。2、鉴别原料药的鉴别试验要采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法。2.1 化学反应法化学反应法的主要
35、原理是选择功能团专属的化学反应进行鉴别。包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等。2.2 色谱法色谱法主要包括气相色谱法（Gas Chromatography. GC）、高效液相色谱法（ High Performance Liquid Chromatography. HPLC）和薄层色谱法（Thin Layer Chromatography. TLC）等。可采用 GC 法、HPLC法的保留时间及 TLC 法的比移值（Rf）及颜色等进行鉴别。2.3 光谱法的光谱法有红外吸收光谱法（Infrared Spectroscopy. IR）和紫外-可见吸收光谱法（Ultraviolet-visible
36、Absorption Spectra. UV）。紫外法应规定在指定溶剂中的最大吸收波长，必要时，规定最小吸收波长；或规定几个最大吸收波长处的吸收度比值或特定波长处的吸收度，以提高鉴别的专属性。3、检查检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。3.1 一般杂质一般杂质检查包括氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等。对一般杂质，试制产品在检验时应配制不同浓度系列的对照液，考察多批数据，确定所
37、含杂质的范围。3.2 有关物质有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。对药品的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含限定量无害的或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料。与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。3.3 有机溶剂残留由于某些有机溶剂具有致癌、致突变、有害健康、以及危害环境等特性，而且有机溶剂残留亦在一定程度上反映精制等后处理工艺的可行性，故应对生产工艺中使用的有机溶
38、剂在药品中的残留量进行研究。具体内容可参阅“化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则”。3.4 溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度是原料药质量控制的重要指标，通常应作此二项检查，特别是制备注射剂用的原料药。3.5 干燥失重和水分此二项为原料药常规的检查项目。含结晶水的药物通常测定水分，再结合其他试验研究确定所含结晶水的数目。质量研究中一般应同时进行干燥失重检查和水分测定，并将二者的测定结果进行比较。3.6 异构体异构体包括顺反异构体和光学异构体等。由于不同的异构体可能具有不同的药效或生物有效性，甚至产生相反的药理活性，因此，须作不同异构体的检查。具有顺、反异构现象
39、的原料药应检查其异构体。单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质检查。3.7 其他根据研究品种的具体情况，以及工艺和贮藏过程中发生的变化，有针对性地设置检查研究项目。如聚合物药物检查平均分子量等。抗生素类药物或供注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等。4、含量（效价）测定凡用理化方法测定药品含量的称为“含量测定”，凡以生物学方法或酶化学方法测定药品效价的称为“效价测定” 。化学原料药的含量（效价）测定是评价药品质量的主要指标之一，应选择适当的方法对原料药的含量（效价）进行研究。（二）、制剂质量研究的一般内容药物制剂的质量研究，通常应
40、结合制剂的处方工艺研究进行。质量研究的内容应结合不同剂型的质量要求确定，与原料药相似，制剂的研究项目一般亦包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。1、性状制剂的性状是考察样品的外形和颜色。如片剂应描述是什么颜色的压制片或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后片芯的颜色，以及片子的形状，如异形片（长条形，椭圆形，三角形等）；片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应描述。硬胶囊剂应描述内容物的颜色、形状等。注射液一般为澄明液体（水溶液），但也有混悬液或粘稠性溶液，需注意对颜色的描述，另外还应考察贮藏过程中性状是否有变化。2、鉴别通常采用灵敏度较高，专属性较强，操作较简便，不受辅料干扰的方法对制剂进行鉴
41、别。鉴别试验一般至少采用 2 种以上不同类的方法，如化学法和 HPLC 法等。必要时对异构体药物要有专属性强的鉴别试验。3、检查各种制剂需进行的检查项目，除应符合相应的制剂通则中的共性规定（具体内容请参照现行版中华人民共和国药典附录中制剂通则的规定）外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察结果，制订其他的检查项目。如口服片剂、胶囊剂除按制剂通则检查外，一般还应进行溶出度、杂质（或已知杂质）等检查；缓控释制剂、肠溶制剂、透皮吸收制剂等应进行释放度检查；小剂量制剂（主药含量低）应进行含量均匀度检查；注射剂应进行 pH 值、颜色（或溶液的颜色）、杂质（或已知杂质）检查，注射用粉末或冻干品还要检查干燥失重
42、或水分，大输液检查重金属与不溶性微粒等。以下对未列入药典制剂通则的部分检查项目做一些说明。3.1 含量均匀度含量均匀度系指小剂量口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末等制剂中每片（个）含量偏离标示量的程度。以下制剂一般应进行含量均匀度检查：（1 ）片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，规格小于 10mg（含10mg）的品种或主药含量小于每片（个）重量 5%的品种。（2 ）其它制剂，标示量小于 2mg 或主药含量小于每个重量 2%的品种。复方制剂应对符合上述条件的组分进行含量均匀度检查。对于药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种或混匀工艺较困难的品种，每片（个）标示量不大于 25mg 者，也应检查含量
43、均匀度。3.2 溶出度溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。它是评价药品制剂质量的一个内在指标，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。溶出度检查应测定样品的溶出曲线和溶出均一性。以下品种的口服固体制剂一般应进行溶出度检查：（1）在水中难溶的药物。（2）因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的，以及治疗量与中毒量接近的品种（包括易溶性药品）；对后一种情况应控制两点溶出量。（3 ）对易溶于水的药物，在质量研究中亦应考察其溶出度，但溶出度检查不一定订入质量标准。3.3 释放度释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂，肠溶制剂及透皮贴剂等在规定的溶剂中释放
44、的速度和程度。缓释、控释制剂，肠溶制剂，透皮贴剂在质量研究中均应进行释放度检查。通常应测定释放曲线和释放度均一性，并对释药模式（零级、一级、Higuchi 方程等）进行分析。3.4 杂质制剂在工艺过程与贮藏过程中均应对杂质进行考察。杂质的含义与原料药相同，但制剂中杂质的考察重点是降解产物。3.5 脆碎度脆碎度是用于检查非包衣片的脆碎情况及其他物理强度的，如压碎强度等。非包衣片、包衣片的片芯应进行此项考察。3.6 pH 值pH 值是注射剂必须检查的项目。其它液体制剂，如口服溶液等一般亦应进行 pH 值的检查。3.7 异常毒性、升压物质、降压物质必要时注射剂要进行异常毒性、升压物质、降压物质的检查
45、。3.8 有机溶剂残留制剂工艺中若使用了有毒的有机溶剂，应进行有机溶剂残留量的检查。3.9 其他静脉注射剂，若处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等；眼用制剂处方中加有防腐剂等；口服溶液剂、埋植剂和黏膜给药制剂等处方中加入影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情况进行定量研究。4、含量（效价）测定通常应采用专属、准确的方法对药物制剂的含量（效价）进行测定。8、资料项目-11药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品：质量标准应当符合中国药典现行版的格式，并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版中国药典收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。提供的标准品
46、或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。 药品标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。9、资料项目-12样品的检验报告书：指申报样品的自检报告。临床研究前报送资料时提供至少 1 批样品的自检报告，完成临床研究后报送资料时提供连续 3 批样品的自检报告。10、资料项目-14药物稳定性研究的试验资料： （一）样品的批次和规模 一般地，影响因素试验采用一批样品进行，加速试验和长期试验采用三批样品进行。 稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规模一致；
47、药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。 稳定性研究中，原料药的供试品量应满足其制剂稳定性试验所要求的用量。口服固体制剂如片剂、胶囊应为 10000 个制剂单位左右。大体积包装的制剂（如静脉输液等）每批中试规模的数量至少应为各项试验所需总量的 10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，视具体情况而定。 （二）包装及放置条件 稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。原料药的加速试验和长期试验所用包装应采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装，在加速试验
48、和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。稳定性研究中所用设备应能较好地对各项试验条件的要求的环境参数进行控制和监测。 （三）考察时间点 由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律，因此研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。考察时间点应基于对药品的理化性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。（四）考察项目 稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药品的稳定性。根
49、据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。一般地，考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个方面。具体品种的考察项目设置应结合药品的特性进行。（五）显著变化 稳定性研究中如样品发生了显著变化，则试验应中止。一般来说，原料药的“ 显著变化”应包括： 1、性状，如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶型、水分等变化超出标准规定。 2、含量测定超出标准规定。 3、有关物质，如降解产物、异构体的变化等超出标准规定。 4、结晶水发生变化。 一般来说，药物制剂的“显著变化”包括： 1、含量测定中发生 5%的变化；或者不能达到生物学或者免疫学检测过程的效价指标。 2、药品的任何一个降解产物超出标准规定。 3、性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。 4、pH 值超出标准规定； 5、制剂溶出度或释放度超出标准规定。 （六）分析方法 评价指标所采用的分析方法应经过充分的验证，能满足研究的要求，具有一定的专属性、准确性、灵敏度、重现性等。 三、稳定性研究的试验方法 根据研究目的和条件的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验、
