1、荟萃分析：非致病性布拉氏酵母菌预防抗生素相关性腹泻H. SZAJEWSKA* Polish Institute for Evidence based Medicine and Medycyna Praktyczna, Cracow, PolandAccepted for publication 7 July 2005总结 背景：高达 30%服用抗生素的病人会发生抗生素相关性腹泻，但可以通过益生菌预防。目的：系统评估布拉氏酵母菌预防儿童或成人抗生素相关性腹泻的疗效。 方法：应用医学主题词表和专用术语，本文中的用于收集与抗生素相关性腹泻和布拉氏酵母菌的相关研究电子数据库有：联击医学文献分析与检索系
2、统，医学文摘资料库，护理和联合卫生累积索引和循证医学图书馆，其他的来源为综述文章的参考文献，仅包括随机对照的试验。结论：16 个相关的临床试验表明，5 个随机对照试验（1076 位参与者）符合这个系统综述的入选标准。对比布拉氏酵母菌和安慰剂减少抗生素相关性腹泻的风险，结果显示风险从17.2%减少了到 6.7%（RR:0.43;CI:0.23-0.78;随机效应模型） ，治疗并预防一种抗生素相关性腹泻所需的病人数量为 10（95%CI:7-16） 。无副作用报导。结论：来自 5 个随机对照试验的荟萃分析的数据显示：布拉氏酵母菌在预防任何原因（主要是呼吸道感染）引起的儿童或成人抗生素相关性腹泻是十
3、分有效的。每日接受布拉氏酵母菌和抗生素的治疗，每 10 个病人不足 1 人会发生抗生素相关性腹泻。 前言：抗生素相关性腹泻(AAD)是指伴 随 着 抗 生 素 的 使 用 而 发 生 的 无 法 用 其 他 原 因 解 释 的 腹泻 。 1 虽 然 在大多数情况下观察不到传染介质，但通常与抗生素相关性腹泻有关的细菌介质是难辨梭状芽孢杆菌， 2 特别是大多数严重发作的（伪膜性结肠炎） 。大约 5-30%病人从初次治疗到停止治疗间的 2 个月之间发生 AAD。 2-4 儿童服用广谱抗生素产生腹泻的发病率为 11%到 40%。 5,6 几乎所有的抗生素会引起腹泻，特别那些抗厌氧菌的抗生素，但是看上去
4、使用氨基青霉素，氨基青霉素和克拉维酸盐合用，头孢菌素类和克林霉素合用 7,8 的风险更高。 预防的措施包括使用益生菌，益生菌是对健康有益的活的微生物组分。 9 最常用的益生菌为乳酸菌，比如乳酸杆菌和双歧杆菌，但是也可以应用非细菌生物体比如非致病性布拉氏酵母菌。在 AAD 中利用益生菌的原理是基于使用抗生素会干扰正常的肠道微生物群的假设，这是 AAD 发病的一个关键因素。 10 在我们(H.S.)提供的一个随机、双盲和安慰剂对照的研究中，证明了布拉氏酵母菌对于预防 6 个月至 14 岁儿童因使用抗生素而出现中耳炎和/或呼吸道感染导致发生 AAD 的有效性。 11 运用不同菌株的益生菌预防 AAD
5、 的两篇系统性综述已经发表。 12,13 但是这些综述存在的同一个问题是缺乏权威，更多的体现在查询标准的限制（语言限制） 。另外，这些综述的文献检索只局限于两个数据库，并且作者没有说明他们是否综述了以往的文献。这两篇系统性综述的结果说明了益生菌包括布拉氏酵母菌在预防 AAD 这方面比较有效，但是还需要进一步的数据。评论家争论通过荟萃分析方法评估益生菌的有效性看上去比较牵强，因此，对于不同菌株的数据的贫乏可能会产生误导结论。 鉴于这些原因，本文仅对一种微生物有机体的益生菌-布拉氏酵母菌- 预防 AAD 的有效性和安全性更新数据进行综述。通讯作者：H. Szajewska 博士，儿科胃肠病学及营养
6、学部门，华沙医科大学，01-184 华沙，Dzialdowska1，波兰。E-mail: haniaipgate.pl方法：入选标准：电子数据库（见搜索策略）是系统的搜索符合这篇系统性综述的合适研究。入选标准如下：研究类型：由布拉氏酵母菌和安慰剂或者没有辅助治疗情况下进行比较的随机对照试验（RCTs） 。参与者类型：由于任何原因服用抗生素的成人和儿童。治疗类型：在试验组的患者服用布拉氏酵母菌作为抗生素的辅助物。在对照组的患者服用安慰剂或者无其他辅助治疗。 结果衡量类型：主要结果的衡量指标是腹泻或 AAD（与研究者的定义相同）的发病率。次要结果的衡量指标如下：难辨梭状芽孢杆菌腹泻的发病率；大便平
7、均频数；腹泻平均持续时间；停止使用抗生素的需求、在任意试验组需要住院（门诊）或者静脉注射以控制腹泻和不良事件。 搜索策略： 下列电子数据库是用于系统地搜索相关研究：联机医学文献温习与检索系统(1966-2005.3), 医学文摘资料库(1980-2005.3), 护理和联合卫生累积索引(CINAHL, 1982-2005.3), 系统综述的循证医学数据库(2005 年第一期 )，对照试验的循证医学注册文件 (2005 年第一期) 。搜索策略包括采用一种有效的过滤器即精确标题策略来识别对照试验。 14 检索词条为腹泻/腹泻，抗生素相关性/抗生素 相关性，难辨梭状芽孢杆菌，益生菌和布拉氏酵母菌。此
8、外，从原始试验和综述文章的参考文献列表中进行筛选，最擅长的是从未发表的材料中搜索。对于发表的文章没有语言限制，但是排除某些类型的文章 (比如给编辑的信、摘要、科技会议的会议论文) 。综述方法：两个评阅人按照前面所描述的搜索策略独立地对标题和摘要进行筛选，入选和排除研究。所有可能相关的文章都被保留并且对全文进行检查以决定是否满足入选标准。同样的评阅人按照标准数据提取表格独立地进行数据的提取。并翻译了作者用不熟悉的语言进行报导的研究。评阅人的不一致看法则通过讨论进行决定。研究质量： 两个评阅人在独立但对于作者和期刊并非盲态的情况下评估符合入选标准的研究。采用以下策略评估具有良好质量的研究：(i)隐
9、藏分组,(ii)研究者、参与者及结果评估员和数据分析员（是/否/没有报告）处于盲态,(iii)意向性治疗（ITT）的分析（是/否）和(iv)综合的随访。当随机分组的方法不允许研究者或者参与者在符合入选条件且在登记加入试验之前进行识别或者影响分组时，隐藏分组被认为是恰当的。然而，随机化时应用隐藏分组的质量被指不清晰，但是当没有更合适的随机化方法（例如备用医疗档案编码，未密封的信封，Tossing the coin） ，即该方法的信息是无用和不充分时仍然使用隐藏分组的方法。 关于 ITT 分析，结果 “是”意味着作者已经明确的报导进行了这种类型的分析并且/或者我们自己的研究肯定了这种发现。相反的，
10、“否”意味着作者没有报导使用 ITT 分析并且/或者我们无法确定其在试验评估中的作用。为了评估病人随访的完整性,我们确定了参与者排除或失访的百分比。统计方法：数据的分析采用 STATSDIRECT 软件(2,3,8;2004-04-17). 规定了个别研究和综合统计的试验组和对照组之间风险比(RR) 的置信区间(CI)在 95%的二元标准(流行腹泻或 AAD)。我们计算了当混合绝对危险差异和 95%CI 时需要治疗(NTT)的患者数目。选择治疗组与对照组的加权平均差代表后续的结果差异。每项研究各因素的权重都是基于逆的差异。 我们在综合评价中采用 值为 0.1 到异质性的 Q 检验（卡方统计）。
11、当结果中出现统计上明显的异质性时，我们依照试验方法的四个参数进行敏感度分析。基于会部分地影响治疗效果的因素，进行了一个亚群分析：(i)腹泻定义;(ii)参与者的年纪-儿童或者成人;(iii)布拉氏酵母菌的剂量;(iv)随访持续时间。为了检测出版物偏向，我们采用了 Egger 等人提出的不对称漏斗曲线的检验。 15 该检验检测了漏斗曲线的不对称，通过检测是否正常的疗效评估（通过标准误差评估）回归的截距显著偏离 0 值（平），通过评估相对差异来衡量精确度（评估的相对标准差）。结果本荟萃分析是依据 1999 年设定的荟萃分析报告质量(QUOROM) 报告书的标准来报告。 16研究概述：研究引用了 1
12、6 篇文献。五个 RCTs 符合本系统综述 11，17-20 的入选条件( 见表 1)。剩余的11 篇被排除， 21-31 表 2 总结了被排除的试验的特征，包括被排除的原因。选择的 5 个研究招募了总计 1076 位患者(试验组 564 位，对照组 512 位) 。所有的研究都是安慰剂对照。在试验中存在大量临床的差异性，如类别(住院病人或者门诊病人) ，患者年龄(除了一个，都是成人)，试验药物的每日剂量(200mg-1g)和抗生素的种类。在停止抗生素治疗或没有抗生素的情况下，随访持续期也存在比较广泛的差异性，差异从 211,18 到 7 周20。 17,19 此外，在结果评估的定义上也有很大
13、的差异性。对于腹泻的最常用的定义为每 24小时 3 次或者更多次疏松（水样）便，但是研究中这个持续时间的标准从 24 小时(2 个研究) 17,19 到至少 48 小时(3 个研究)。 11,18,20 试验方法质量也有差异性（表 1）。在所有的试验中隐藏分组也不是很清晰。尽管所有都是双盲研究，但是经常不能确认哪个是盲态。其中的一个研究 19 随访的完整性不明确，另一个研究随访的完整性不充分。 18 只有两个试验中运用了 ITT 分析。布拉氏酵母预防腹泻比较应用布拉氏酵母菌和安慰剂治疗抗生素（如试验研究者所定义）导致病人腹泻的风险，结果显示腹泻风险从 17.2%减少到 6.7%（RR:0.43
14、;95%CI;0.23-0.78，随机模型；图 1）。每天接受布拉氏酵母菌和抗生素治疗，每 10 位病人中不足 1 人会发生腹泻（NNT:10;CI:7-16）。综合三个试验11,18,20 使用的一个更保守的腹泻程度的定义是 0.38（95%CI:0.22-0.63，随机模型；NNT：10；95%CI:7-18）。 图 1. 对照比较布拉氏酵母菌和安慰剂治疗患者抗生素相关性腹泻的相对风险度布拉氏酵母预防难辨梭状芽孢杆菌所致腹泻仅一个研究 11（儿童中试验）评估了布拉氏酵母预防难辨梭状芽孢杆菌所致腹泻的有效性。文中布拉氏酵母菌组较安慰剂组对于难辨梭状芽孢杆菌所致腹泻的风险较低，但是差异仅刚刚满
15、足统计学意义（RR:0,.3;95%CI:0.1-1.04）。平均大便频率和平均腹泻时间这些结果衡量标准既在本系统综述 11,17,19 的研究中没有报导也没有在常规研究中报导，不符合荟萃分析的要求。 18,20任一试验组中止抗生素治疗后需要通过住院和/或静脉滴注控制腹泻（门诊病人中）仅仅一个研究 11（儿童中试验）注明了这些结果：门诊病人因为腹泻而中止抗生素的治疗，不需要住院治疗或静脉滴注。不良事件布拉氏酵母菌具有良好的耐受性，没有报导过与治疗相关的不良事件。齐性检验统计的齐性检验可以得出有意义的结果（ 2=10；P0.04）。显著齐性对于一个有老年人参与的试验（所有参与者65 岁）的入选有
16、作用。 19Lewis 等人制定的 19 试验的排除标准导致四个试验的一个同类组包含了 1007 位病人（ 2=2.9；P=0.4）。当仅仅计算四个同类别的试验（RR:0.33;95%CI:0.22-0.5，随机模型）时布拉氏酵母菌综合效果的意义仍然存在。出版物偏向漏斗曲线（图 2）和 Egger 等 15 复原不对称检验（P=0.5 和 96%CI 包括 0）没有显示任何出版物偏向或其他小样本的偏向。图 2.出版物偏向讨论荟萃分析中应用不同研究评估布拉氏酵母菌预防 AAD 的有效性是困难的，因为这些研究是不同类且腹泻的定义不一致。因此，这些评估是不准确的。然而，与以前的发现一致，这份来自 5
17、 个随机对照试验数据的荟萃分析显示了布拉氏酵母菌在预防成人和儿童由于任何原因（主要是呼吸道感染）服用抗生素导致的 AAD 是有效的。每天服用布拉氏酵母菌和抗生素的病人中，每 10 位不足一位会发生 AAD。使得我们的荟萃分析与以往的综述不同的一个特征是它仅集中于一个抗生素菌株。正如我们对布拉氏酵母菌的荟萃分析，如果进行更多的强调性的分析抗生素成分，将会减少误用或未经证实抗生素的运用， 我们尽一切努力来避免出版物偏向性，包括对一个数据库进行广泛的搜索。我们同样查阅了所有文章的参考文献。仅仅允许一部分此领域的专家接触了未发表的材料，不可能完全排除所有的出版物偏向性。然而，我们相信在偏向性检测分析（
18、根据不对称的漏斗曲线和统计检验）结果的基础上，不可识别的重要性，随机化，试验相关的方法的风险是相当低的。然而，强调不对称的漏斗曲线对于研究证据受限制时，统计方法的作用是非常重要的，特别是基于少量研究的荟萃分析。因此，来自我们荟萃分析的结果应该引起重视。同样地，针对数量少的试验，对于同质性结果的统计结论应该慎重。 作为一种非致病性的酵母菌，布拉氏酵母菌在预防 AAD 中所发挥作用的机理还不清楚。已经在动物上证实的可能的机制，包括蛋白酶的产物能抑制难辨梭状芽孢杆菌的毒素 A 的受体，提高免疫球蛋白 A(IgA)和 IgA 抗毒素 A 的分泌水平，竞争结合位点。 32-34 体外试验中同样显示了布拉
19、氏酵母菌能阻碍难辨梭状芽孢杆菌附着细胞。 35这份荟萃分析的结果显示了布拉氏酵母菌能显著减少病人由于各种目的服用抗生素导致腹泻的风险（但主要是呼吸道感染）。然而，研究者不赞同布拉氏酵母菌能够有效地预防任何一种抗生素引起的腹泻的结论。最近的一次随机对照试验的结果提示布拉氏酵母菌能有效地预防阿莫西林和克拉维酸盐联用以及静脉滴注头孢呋辛引起的腹泻。 11 但是需要更大量的试验进一步验证这个问题。 在本荟萃研究中，5 例试验中抗生素治疗后随访的持续期各不相同。由于在停止这样的治疗后腹泻可能会持续发生 2 个月，导致一些 AAD 的情况会漏掉。另外，这些试验中仅仅一个试验（儿童中进行的试验）评估了 AA
20、D 的严重并发症，比如中止抗生素的治疗或病人需要通过住院和/或静脉滴注的控制腹泻。 11 这个试验的作者发现儿童不存在这样的情况，因此，在这个年龄组的基线风险是非常低的。不幸的是，试验中并没有研究成人中这些重要的结果。鉴于在任何入选试验中未观察到不良事件，所以服用布拉氏酵母菌是存在风险的。一个对于服用布拉氏酵母菌的警告是它会引起真菌血症。 36-39 大部分的并发症发生在免疫低下或重症监护病房中患有危机生命疾病的病人当中。虽然目前在临床试验应用中其他的益生菌（例如乳酸菌，双歧杆菌）被认为是安全和良好耐受的，但是对于预防免疫力低下病人的AAD 并不是很清楚；由于已经有了一些忧虑，因此需要更进一步
21、的研究评估。总之，这份来自 5 个随机对照试验的荟萃分析的结果肯定了布拉氏酵母菌作为抗生素治疗时具有辅助治疗作用的价值。另外减少服用量，或同时服用布拉氏酵母菌和抗生素有广阔的市场前景。然而，在提倡广泛使用布拉氏酵母菌之前一些问题需要解决，比如识别高风险的 AAD 人群。有必要设计更好的随机对照试验去评价布拉氏酵母菌预防难辨梭装芽孢杆菌或那些可能引起腹泻的抗生素导致的 AAD 的有效性以及布拉氏酵母菌治疗 AAD 的有效性。虽然已有的数据是振奋人心的，但是慎重地使用抗生素仍然是预防 AAD 最好的方法。 表 1 入选 RCTs 的特征AAD 的病人数量试验 隐藏分组 1盲态ITT2 FU3 N
22、患者 年纪 用药量（每天）干预期 随访抗生素研究腹泻或 AAD 定义 SB 安慰剂Adam等 17不清楚DB 否 否 388 门诊 15 200mg 抗生素 TX 的持续期(最少 5 天；试验组6.80.24 天；对照组：6.840.25 天)无数据-内酰胺抗生素或四环素（口服）2 次大便 /天，液态(如表中评估)9/199 33/189Surawicz等 18不清楚DB 否 否 180 住院 成人 1g 抗生素初期 48 小时内，之后 2 周（没有提供确切数据）2周(?)各种(青霉素、克林霉素、先锋霉素类 ) 3 次松散或水样大便/天， 至少 2 天11/116 14/64McFarland
23、 等 20不清楚DB 是 是 193 住院 18-86 1g 抗生素初期 72 小时内，停止抗生素的后的 3 天（没有提供确切数据） 7周-内酰胺抗生素（口服或静脉）3 次松散大便/天，至少连续两天；无其他病因且至少与一种-内酰胺抗生素7/97 14/96相关的 AAD 腹泻Lewis等 19不清楚DB 否 是 269 住院 65 226mg 抗生素治疗的持续期（没有提供确切数据）无数据各异 3 次松散大便在 24 小时内7/33 5/36Kotoeska 等 11不清楚DB 是 是 269 住院或者门诊6 周-14岁500mg 抗生素治疗持续期(试验组：7.81 天；对照组 8.11 天)2周各异 腹泻：最短 48 小时且/或抗生素治疗结束后的 2 周内有3 次松散或水样大便每天；AAD:同上，由于难辨梭状芽孢杆菌导致或其他无法解释的腹泻4/119 22/127
