1、药物制剂与项目实训教案子模块一、 液体制剂制备第一节 概述 液体药剂是：将药物以不同的分散方法和分散程度分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系。 均匀分散的液体药剂：药物以分子或离子状态分散在介质中，如溶液剂、高分子溶液剂。非均匀分散的液体药剂：药物以微粒状态分散在介质中，如溶胶剂、混悬剂、乳剂 一、液体制剂的特点与质量要求A. 优点 1、药物的分散度大，吸收快，能迅速发挥药效。 2、引湿性药物或对胃有刺激性药物制成溶液较为适宜，如水含氯醛混化物)。 3、给药途径广泛，可用于内服，也可用于皮肤和粘膜。 4、便于分取剂量，服用方便。 5、某些药物制成液体更能含理地发挥作用B. 缺点 稳定性差、
2、易发霉、包装要求较为严格、不易携带和运输、非水溶剂均有药理作用、成本高、易产生配伍变化等质量要求1.溶液型液体制剂应澄明，乳浊液型或混悬液型制剂的粒子小而均匀，振摇时可均匀分散；2.浓度准确、稳定、久贮不变；3.分散介质最好用水；其次是乙醇、甘油和植物油等。4.制剂应适口、无刺激性；5.制剂应具有一定的防腐能力；6.包装容器大小适宜，便于病人服用。 二、液体制剂的分类(一)按分散系统分类（1）均相 (单相) 液体制剂；药物以分子、离子形式分散在液体分散介质中(真溶液)。低分子溶液剂(溶液剂)、高分子溶液剂。 （2）非均相 (多相) 液体制剂；药物是以微模块八 液体药剂制备与质量检验适用岗位 液
3、体药剂生产岗位 课时 6教学要求1. 熟悉液体药剂制备前处理2. 熟悉液体药剂制备工艺3. 熟悉液体药剂质量检验操作教学重点 1.水针剂制备工艺2 水针剂质量检验操作教学难点 1.水针剂制备工艺2 水针剂质量检验操作教学方式 课堂理论教学、观看图片和视频；实训操作教学时间 年 月 日 适用班级粒或液滴的形式分散在液体分散介质中。溶胶剂(疏水胶体溶液)、混悬剂、乳剂 (二)按给药途径与应用方法分类内服液体制剂：合剂、芳香水剂、糖浆剂、部分溶液剂、滴剂等。外用液体制剂：皮肤用液体制剂：洗剂、搽剂等。五官科：洗耳剂、滴鼻剂、含漱剂等。直肠、阴道、尿道：灌肠剂、灌洗剂等。口腔科用液体药剂：含漱剂、滴牙
4、剂等。第二节 液体制剂的溶剂和附加剂一、液体制剂常用溶剂(一) 液体制剂的分散介质要求制备液体制剂时，要根据药物的性质及医疗要求选用不同的分散介质，其选择是否适宜，直接影响制剂的质量和疗效，优良的溶剂应具备： 稳定性：本身稳定，化学活性小，不妨碍主药作用与含量测定。 安全性：对机体无害，毒性小，无刺激性，无臭味，适口。 价廉易得，且具有防腐性。 相似相溶原理：药物、溶剂-极性相似（二）常用分散溶剂 极性溶剂、半极性溶剂、非极性溶剂极性溶剂：溶解无机盐、有机药物 水：蒸馏水、霉变 甘油：滋润、延长药效、减少刺激、防腐 二甲基亚砜：DMSO，促进皮肤的渗透半极性溶剂：溶解有机药物 乙醇：有生理作用
5、，防腐，易燃 丙二醇：促渗透，无刺激性 聚乙二醇：有稳定作用非极性溶剂：溶解非极性药物 脂肪油、液体石蜡、醋酸乙酯二、液体制剂的防腐 防腐剂：能抑制微生物生长发育的物质，（繁殖体，芽胞）（一）防腐的重要性以水为分散媒的液体药剂，易被微生物污染而发霉变质，尤其是含中药糖类，蛋白质的液体剂。防腐具有预防造成不应有的经济损失，危害人体健康。（二）防腐措施1 、防止污染加强制剂皂或车间的环境卫生管理；加强机械设备的清洗，维护、清扫制度。 加强操作人员个人卫生管理与卫生教育；工作服标准化，操作人员的健康状况，个人卫生要求。 加强操作过程的卫生管理： 2、添加防腐剂(1)防腐的要求（优良防腐剂的条件）：防
6、腐剂本身用量小，无毒性和刺激性。 能溶解至有效浓度。性质稳定，在贮存时不发生变化，也不与制剂成分发生变化。 没有特殊的气味或味道。 最好能对一切微生物有防腐力。 （2）防腐剂的抑菌作用 能破坏和杀灭微生物的物质称为杀菌剂。 能抑制微生物生长发育的物质称为防腐剂（三） 、防腐剂的分类酸类及其盐类：苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酸、羟苯烷基酯类、苯甲酸及其盐类、硼酸及其盐类、山梨酸及其盐类、丙酸、脱氢醋酸、甲醛、戊二醛等。 中性化合物类：三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯仿、氯己定、双醋酸盐、氯己定碘、聚维酮、挥发油等。 汞化合物类：硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、硝甲酚汞等。 季铵化合物类：氯化苯甲烃铵、氯
7、化十六烷基吡啶、溴化十六烷铵、度米芬等。（四） 、常用防腐剂：1） 、羟苯烷基酯类 parabens，尼泊金类特点：系一类优良的防腐剂、无毒、无味、无臭、不挥发，化学性稳定，在酸性、中性溶液中均有效，在酸性溶液中作用最好，在 PH 值为 5.5 时,对大肠杆菌作用最强. 应用：几种酯有协同作用,效果更好；通常乙丙混合物(1:1)或乙丁混合物(4:1)的浓度均为0.01-0.25%.Tween 类、PEG-6000 对其有增溶作用，但抑菌效果并不增加。2）.苯甲酸 benzoic acid 、苯甲酸钠：酸性溶液（pH3-5）作用：是一种有效的防腐剂，作用主要靠未离解的分子。 PH 值对其影响：在
8、酸性溶液中，其抑菌活性强，故适宜于 PH 小于 4 的溶液。溶解度：苯甲酸在乙醇中溶解度 43%，在水中 0.29%(200C)，通常配成 20%醇溶液备用。苯甲酸钠在水中溶解度 1:1.8，在乙醇中 1:1.75 (250C)，在沸水中 1:1.4。 C 数-，抑菌作用-，溶解度用量：苯甲酸用量为 0.03%0.1%；苯甲酸钠用量为 0.1%0.2%；当 pH5 时，苯甲酸和苯甲酸钠的用量不应80 0C 升华；空气中久置会氧化，遇光更甚，可加没食子酸、苯酚使其稳定。 用量：对细菌的最低抑菌浓度为 24mg/ml(pH等电点负电；PH等电点正电；PH=等电点不荷电。 具有电泳现象。2、与溶胶不
9、同，有较高渗透压，渗透压大小与高分子溶液的浓度有关 。 p /Cg=RT/M+BCg p 为渗透压， Cg 为 1L 溶液中溶质的克数，R 为气体常数，T 为绝对温度， M 为分子量， B 为特定常数(由溶质和溶剂相互作用的大小来决定)。 3、高分子溶液为粘稠性流动液体，粘稠性大小用粘度表示。 h=KMa K、a 为特定高分子化合物与溶剂之间的特有常数。4、高分子溶液的稳定性是高分子化合物水化作用和荷电两方面决定的。 亲水基+水水化膜（稳定性高分子溶液的主要原因） 。、胶凝 凝胶：高分子溶液粘稠性流动液体半固体状物（凝胶） 弹性凝胶：缩小，有弹性，琼脂明胶。 脆性凝胶：变脆，易成粉，硅胶。 三
10、、高分子溶液的制备溶胀过程： 有限溶胀无限溶胀 明胶 淀粉 胃蛋白酶第五节、溶胶剂 溶胶剂：固体微粒分散在水中。 高分子溶液剂：高分子化合物溶解于溶剂中。一、概述1、定义：溶胶剂(sols，疏水胶体)系固体药物以多分子聚集作为分散相的质点，分散在液体分散介质中所形成的非均匀状态液体分散体系，亦称疏水性胶体溶液，属于热力学不稳定体系，质点大小 10-510-7m(1100nm)。 2、特点： 扩散作用慢，不能透过半透膜，渗透压低，动力稳定性低及乳光高度强。 具有界面能，易聚集，析出沉淀，不能恢复原态。二、溶胶的结构和性质(一) 溶胶双电层结构结构动力学不稳定体系 带电性（双电层） 水化膜 吸附层
11、：由吸附的带电离雍头蠢胱庸钩伞?#13;扩散层：由少数扩散到溶液中的反离构成。 双电层(electric double layer)亦称扩散双电层，即带相反电荷的吸附层和扩散层。 -电势(zeta-potential)即双电层之间的电位差。（二）溶胶的性质1、胶体溶液的分散相能通过滤纸，而不能通过半透膜。 2、动力学性质：胶粒有布朗运动(Brown movement)，属于动力学稳定体系。 3、光学性质：胶粒能散射光，使胶体溶液有明显的“丁铎尔”效应(Tyndall effect)。 4、电学性质：胶粒带电荷，电泳现象(eletrophoresis)。 电位越高，电泳速度就越快5、稳定性：胶粒
12、表面所带的相反的电荷的排斥，胶粒电荷所形成的水化膜，以及胶粒具有布朗运动，增加了溶胶剂的聚结稳定性和动力稳定性。影响稳定性的因素：溶胶剂的稳定性依赖于胶体微粒的电位存在和布朗运动。 二、溶胶剂的制备 分散法：胶体磨、超声 凝聚法：物理、化学凝聚1、分散法： 研磨法： 系用机械粉碎的方法，适用于脆而易碎的药物，对于柔韧性的药物必须使其硬化后才能研磨，生产上用胶体磨进行研磨，若研磨一次分散度不够时，可反复研磨。转速达 10000rpm胶溶法(解胶法) 利用在细小的沉淀中加入电解质，使沉淀的粒子吸附电荷逐渐分散的方法。如AgCl+AgNO3AgCl 超声分散法 用 20000Hz 以上超声波所产生的
13、能量使粗分散粒子分散成溶胶剂2、凝集法 物理凝集法 改变分散介质的性质使溶解凝集成溶胶。 化学凝集法 借助于氧化、还原、水解、复分解等化学反应制备溶胶。第六节、混悬剂混悬剂：固体微粒分散在水中。 粒度 0.5-10mm 非均相分散体系 热力学不稳定 动力学不稳定一、 概述混悬剂的质量要求1、定义：混悬剂(suspension)系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂；微粒一般在 0.510mm,小者可为 0.1mm,大者可达 50mm 以上；属于热力学不稳定体系；分散介质多为水，也可用油。2、制成混悬剂的条件：难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时； 药物剂量超过溶解度
14、而不能以溶液剂形式应用时； 两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固态药物时； 为使药物产生缓释作用，但毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。二、混悬剂的稳定性（一）粒子沉降 V = 2 r2(r 1- r 2)g / 9h 减少沉降速度的方法：1.减小粒度2.助悬剂：（二）微粒的荷电、水化1.带电性2.水化膜（三）混悬微粒的润湿（四）絮凝、反絮凝 自由能正比表面积 F=A 絮凝(flocculation)系混悬微粒形成絮状聚集体的过程，加入的电解质称絮凝剂。 反絮凝系向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程，加入的电解质称反絮凝剂。絮凝剂和反絮凝剂所用电解质相同，常用的
15、有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、洒石酸盐、洒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。（五）结晶增长、转型 微粒的大小不同Ostwald Freundlich（六）分散相的浓度、温度 浓度-，稳定性 温度- 溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、破坏网状结构三、混悬剂的稳定剂混悬剂为不稳定体系，为了保持一定稳定状态，常需加入一定物质，这种物质称为稳定剂。(一）助悬剂 1、概念 用以增加分散媒的粘度，降低药物微粒的沉降速度，并能被吸附在微粒表面，形成保护膜，阻碍微粒合并和絮凝，或使混悬剂具有触变性，维持微粒均匀分散，这此被加入混悬液中的物质叫助悬剂(suspending agents)。2、种类 (1)低分子助悬剂：
16、如甘油、糖浆。(2)高分子助悬剂： 天然助悬剂：树胶类，如 515%阿拉伯胶、 0.51%西黄芪胶；植物多糖类，如 2%淀粉浆、0.350.5%琼脂、 ；5070%海藻酸钠等。 合成助悬剂：纤维类，如甲基纤维素(MC,与鞣质有配伍变化) 、羧甲基纤维素钠(CMC-Na) 、羟乙基纤维素(HEC) 、羟丙基纤维素(HPC)；其它如聚乙烯吡咯烷酮 PVP；聚乙烯醇(PVA) 、卡波普、葡聚糖等。硅酸类： 胶体=氧化硅、硅酸铝、硅皂土等。 特点：配伍禁忌少，不必加防腐剂，有润湿性，可塑性，成品不粘瓶。 缺点：遇酸或酸式盐能降低其水化性能。 触变胶 ：可看作凝胶与溶液的等温互变系统。在机械力(不需加温
17、)的作用下可使凝胶变为溶胶，不需冷却，经静置一段时间，又由溶胶变成凝胶，可使混悬液中的微粒稳定地分散于分散介质中。 如 2%单硬脂酸铝植物性油凝胶经振摇成溶胶，静置成凝胶。 有些塑性流动和假性流动的高分子化合物水溶液常具有触变性，可以选择使用。（二）润湿剂润湿剂就是增加疏水性药物微粒与分散媒间的润湿性，以产生较高的分散效果。HLB 值711。 润湿剂能降低药物微粒与分散介质之间的表面张力，增加疏水性药物的亲水性，有助于疏水性药物的润湿和分散。 常用的润湿剂多为表面活性剂，如聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂、泊洛沙姆等。外用制剂多用肥皂及月桂醇硫酸钠。内服制剂常用吐温类。（三
18、）絮凝剂与反絮凝剂絮凝剂：在混悬液中，当加入一定量的电解质时，可使电位稍加降低，混悬剂中的微粒呈疏松聚集体，经振摇仍可恢复成混悬剂，此现象称为絮凝，所加入的电解质称为絮凝剂。 反絮凝剂：倘若加入一定量的电解质后可使微粒在电位开高，阻碍微粒发生絮凝，这种作用称为反絮凝这种电解质称为絮凝剂。 特点：同一电解质可因用量不同，既可是絮凝剂也可是反絮凝剂如：枸橼酸盐，酸式枸橼酸盐等。应用：较为复杂。 就考虑其种类、用量、微粒的电荷、助悬剂的种类等因素。四、混悬剂的制备（一）分散法：粗颗粒粉碎适宜粒度分散于分散介质 乳钵、乳匀机、胶体磨 加液研磨（1：0.5） 、水飞法 药物的亲水性，疏水性药物-润湿剂-
19、表面活性剂（二）凝聚法： 物理凝聚法 化学凝聚法（一）微粒大小的测定质量、稳定性、药效、生物利用度1.显微镜法2.库尔特计数器（二）沉降容积比 评价稳定性、助悬剂、絮凝剂、处方设计 定义：F = VU / VO = HU / HO（三）絮凝度：评价絮凝剂、稳定性（四）重新分散试验：剂量准确（五）流变学测定第七节、乳剂乳剂：两种互不相溶液体的混合。 液滴 0.1-10mm 非均相分散体系 热力学不稳定一、概述 乳剂的特点： 乳剂的类型：W / O，O / W，W/O/W，O/W/O 可制成多种剂型：二、乳化 乳化剂：1.乳剂的形成2.乳剂的稳定性3.药效的发挥 作用：降低表面张力、形成乳化膜（一
20、）基本要求：1.乳化能力强，形成稳定的乳化膜2.无毒、无刺激性（生理适应性）3.对 pH、温度、其他成分 耐受（二）乳化剂的种类：1.表面活性剂类：阴离子型、非离子型2.天然乳化剂：O/W ，亲水性强，粘度大（稳定剂） ，可内服， 乳化能力弱（混合使用） ，需加防腐剂， 阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、3、固体微粒乳化剂：固体粉末吸附于油水界面接触角 q90，O/W； q 90 ，W/O氢氧化铝、二氧化硅、氢氧化钙、4、辅助乳化剂：乳剂稳定性- 粘度- 、乳化膜强度- W ：海藻酸钠、西黄蓍胶、O：蜂蜡、硬脂酸、（三）乳化剂的选择依据给药途径、药物性质、处方组成、乳剂类型、乳化方法、 、 、 乳剂的
21、类型：W/O 乳剂应选 O/W 乳化剂、O/W，HLB 可以为乳化剂的选择提供依据 给药途径：内服无毒性天然乳化剂、外用-无刺激性乳化剂、注射磷脂等为乳化剂。 乳化剂性能：乳化能力强、稳定、无刺激 混合乳化剂的选择：油相对 HLB 值的要求1.适应性-：W/O O/W2.乳化膜的牢固性-3.粘度- ，稳定性-4.非离子型乳化剂可混合使用，5.阴、阳离子型乳化剂不能混三、乳剂形成的必要条件（一）提供乳化所需能量分散过程：液体分散相形成液滴均匀分散于分散介质中。机械能转化界面自由能。所以必须有足够的能量。稳定过程（二）加入适宜的乳化剂1、降低表面张力：分散- -表面积- -表面自由能-表面张力-
22、乳化剂-表面张力 -表面自由能 -稳定2、加入适宜的乳化剂：显著降低表面张力，形成稳定的乳化膜3、形成牢固的乳化膜： （亲水基团转向水、亲油基团转向油-乳化膜）阻止乳滴的合并 单分子乳化膜：表面活性剂类（强） 多分子乳化膜：天然乳化剂、粘度大 固体微粒乳化膜：固体乳化剂百吸附在液滴的表面。4、确定乳剂的类型：W/O，O/W，W/O/W，O/W/O决定乳剂类型的因素：乳化剂的性质、HLB亲水基、亲油基的大小：亲水基大于亲油基-水的界面张力降低， 形成 O/W 型乳剂（三）相比适当：油、水两相的容积比称相比控制在 10%-50%（74%）合并、转型四、乳剂的制备（一）乳剂的制备方法1、油中乳化法（
23、干胶法）2、水中乳化法（湿胶法）油：水：胶 = 4：2：1 制成初乳后，再加其它物质挥发油 2：2：1，液体石蜡 3：2：13、新生皂法： 制备过程中两相界面发生反应，生成乳化剂 植物油中的有机酸 + 碱生成皂类乳化剂 硬脂酸、油酸 + 氢氧化钙、氢氧化钠、三乙醇胺4、两相交替加入法：每次少量加入 W 或 O 相边加边搅拌即形成。适合于乳化剂的用量多的乳剂制备。5、机械法：利用乳化机械制备6、微乳的制备：7、复乳的制备（二）乳剂中药物的加入方法药物的加入：溶解于亲和性大的液相中1.油溶性药物-溶于油相，初乳制成后加入。2.水溶性药物-溶于水 3.不溶性药物-研磨后再加入乳剂中（三）影响乳化的因
24、素1、温度温度-降低黏度界面张力 -利用乳剂形成不宜超过 70。2、乳化时间 长短适当五、乳剂的变化稳定性 分层（乳析）：可重新分散减少密度差- - -增加粘度 絮凝：可逆的聚集z 电位降低- - -电解质 转相：相反类型的乳化剂 合并、破坏：不可逆第八节 不同给药途径的液体药剂 合剂 洗剂 搽剂 滴耳剂 滴鼻剂 含漱剂 滴牙剂 灌肠剂 灌洗剂 涂剂第九节、液体药剂的包装与贮存一、液体药剂的包装二、液体药剂的贮存子模块二、 注射剂与滴眼剂第一节 概 述一、注射剂的概念和特点（一）注射剂的概念与特点1、概念 ：将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。
25、2、特点优点药效迅速、作用可靠：吸收快，作用迅速适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐等患者产生局部定位作用：局部麻醉等等缺点使用不方便、注射疼痛。易交叉污染、安全性差。制备过程复杂、质量要求高、成本高。二、 注射剂的分类给药途径 1、分类按分散系统分：溶液型：溶于水 水性、不溶性 油性注射剂乳浊型：静脉营养乳剂混悬型：只供肌注，不得静脉注射、椎管注射。粒度 15um 以下，含 1520um 者不能超过 10%固体粉末型：针粉剂。使用前适当溶解。青霉素等2、给药途径静脉注射：非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂
26、。静推：用量 5-50ml静滴：用量达数千毫升。椎管注射：注射剂的渗透压和 pH 应与脊椎液相等，不含微粒，量不超过 10ml.肌肉注射：剂量 15ml，水、油、混悬液都可使用。刺激性太大的药物不宜使用。皮下注射：真皮和肌肉之间，水溶液为主，剂量 12ml。皮内注射：表皮与真皮之间，剂量 0.2ml 以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。三、注射剂的质量要求无菌：不得含有活的微生物和芽孢无热源：静注及脊椎腔注射澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物pH 值：与血浆相等或接近。一般在 49渗透压：与血液等渗，可稍高渗，不可低渗安全性：无毒无刺激性稳定性
27、：物理、化学、生物学稳定性含量、色泽、装量等：符合标准第二节、热源热源是能引起恒温动物和人体体温异常升高的致热物质。一、热源的组成和性质（一）组成热源主要由内毒素由磷脂、脂多糖蛋白质组成；而脂多糖 68-69%糖、12-13% 类脂化合物和 7%有机磷及其他化合物。 （二）热源的性质1、耐热性：60 加热 1h 不受影响，100 也不发生热解；1803-4h、200 1h、250 30-45 分钟、6501 分钟可使热源破坏。2、滤过性：体积小，可通过一般滤器而进入滤液3、水溶性：溶于水4、不挥发性：本身无挥发性。蒸馏时可随水蒸气雾滴进去注射剂用水。5、其他：被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏
28、二、污染热源的途径 1、从溶剂中带入：2、从原料中带入：3、从容器、用具、管道、和装置4、操作过程中污染5、从输液中污染三、除去热源的方法 1、高温法： 250 30-45 分钟 2、酸碱法：重铬酸钾硫酸清洁液或氢氧化钠（玻璃）3、吸附法：活性炭，用量 0.10.5%4、离子交换法：利用树脂的吸附和交换作用。5、凝胶滤过法：分子筛过滤（二乙氨基乙基葡聚糖凝胶）四、检查热源的方法1、热源检查法：一定剂量的样品，静脉注射到家兔体内，规定时间内观察体温升高的情况来判定样品中所含热源的限度是否符合规定。2、细菌内毒素检查法利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反映的机理。内毒素的用量内毒素单位（EU）表示。第
29、三节、注射剂的溶剂及附加剂一、注射剂的溶剂（一）注射用水：1.基本概念：原水： 自来水或深井水，用于制备纯化水纯化水：原水经适宜方法制得的供药用的水，作为普通制剂的溶剂或试验用水 注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，作为注射剂的溶剂 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等2、注射用水的质量要求无色的澄明液体，无臭无味；pH（5-7 ） 氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧 化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。热原检查（每 ml 中内毒素不得超过 0.25EU ） 。3、注射用水的制备流程自来水 砂滤过器 活性碳吸附 细滤过器 电渗析装置（或反渗
30、透装置） 阳离子树脂床 脱气塔 阴离子树脂床 混合树脂床 蒸馏水机 热贮存器 80C 注射用水（二）注射用油一般为精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等。质量要求：无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色 6 号标准比色液；在 10时应保持澄明。皂化值为 185200；碘值为 126140；酸值不大于 0.1 制备方法 1、中和游离脂肪酸：测定酸值样品水浴加热氢氧化钠滴定 近终点加指示剂（显分红色） 加热至 60-70 度保温 30 分，静置过夜 2、油皂分离：50-60 注射用水反复冲洗 -油液澄清为止3、脱色与除臭：0.5%-1%活性炭，80 搅拌 30min，除去挥发性物质，静置过夜，压
31、滤至澄明质量检查4、灭菌：检查合格后干热灭菌（三）其它注射用溶剂乙醇、甘油、丙二醇、PEG、DMA、乙酸乙酯等二、注射剂的附加剂附加剂的选用原则1、根据主药性质和给药途径2、用量小作用好3、不影响药物疗效和稳定性4、对检验不产生干扰5、对机体无害（一）渗透压调节剂 1、等渗调节和等张调节1）. 基本概念：渗透：溶剂透过半透膜有低向高浓度溶液扩散的现象等渗：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念等张：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液属生物学概念 如果药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等2.渗透压的调节 1）冰点降低数据法：依据冰点相同的稀溶液具有相等的渗透压。W=（0.52-a）/bW 为配
32、置 1000ml 等渗溶液需加等渗调节剂的克数 a 值：药物溶液的冰点下降值 b：等渗调节剂 1%溶液的冰点下降值2）渗透压摩尔浓度法：单位：毫渗透压摩尔 m0smol毫渗透压摩尔浓度=溶质的重量（g/l ）/分子量（g ） n 1000N：溶质分子溶解时生成的离子数3）氯化钠等渗当量法等渗当量指能与该药物 1 克呈现等渗效应的氯化钠的量。 （E 表示）X=0.009V-EWX：配制成 Vml 等渗溶液需加入的氯化钠的克数W：药物的克数0.009：每 ml 等渗氯化钠溶液中所含氯化钠克数E：药物的氯化钠等渗当量。3.等张浓度的测定溶血法测定：根据渗透压大小与物质的量浓度呈正比的原理。渗透压相等
33、：iNaCl CNaCl =iD CDi：渗透系数 c：物质的量浓度 D：代表药物 1.86100ml 溶液中的 g 数/58.48=iD 100ML 溶液中某药物的 g 数 （二）.缓冲剂（pH 值调节剂）药物的 pH 必须不超过人体血液的缓冲极限常见：盐酸、枸橼酸盐、氢氧化钠碳酸氢钠等（三）.增溶剂、助溶剂 1、增溶剂：用于 iv 静脉注射：软磷脂、聚氧乙烯蓖麻油，小剂量注射和中药注射：聚山梨酯-802、助溶剂：与溶解度小的药物形成可溶性复合物。（四）.抗氧剂及金属螯合剂（五）.抑菌剂：注射量超过 5ml 的注射剂需添加.抑菌剂。静脉注射椎管注射不的添加.抑菌剂（六）.止痛剂：苯甲醇（七）
34、乳化剂、助悬剂 羟丙甲基纤维素，用量 0.1-1%第四节 注射剂的制备注射剂：包括输液剂、中药注射剂、安瓿剂安瓿剂：将无菌药物或药物的无菌溶液灌封于特制的、单剂量的玻璃小瓶（安瓿瓶）中的注射剂。一、注射剂的生产工艺与生产管理（一）.车间设计的基本要求1）位置的要求：空气洁净，环境应宽敞，无泥土外露，有草坪，不种花，远离马路，在下风口2）房间布局：走向合理，人流物流严格分开洁净室与非洁净室间设置缓冲设施洁净度高的房间布置在内侧或中心位置车间设计要考虑原辅料外包装的处理，原辅料中间体半成品的贮存，设备及器具的清洁问题3）内部结构：墙壁平直，无缝隙，无死角，无颗粒脱落，天棚呈弧形线路管道内埋，墙壁与
35、天棚、地板、连接处呈弧形地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蚀，地漏设置能防污染，100 级不设地漏门光滑，关闭严密，开启方向朝向洁净度高的房间（三）注射剂的生产环境1、生产车间根据工序的要求可划分：一般生产区：无洁净度要求的生产车间及辅助车间。控制区：对洁净度和菌落数有一定要求的车间和辅助车间，洁净度 10 万级或大于 10万级洁净区：需要对尘粒及微生物含量进行控制的区域。洁净度在 100 级或 10000 级 2、注射剂生产车间具备的条件：温度和湿度：100 级、1 万级 20-24，湿度：45%-60%；10 万级、30 万级 16-26，湿度：45-65%压力差：空间密封，空气洁净级别不同的
36、房间静压差大于 5 帕；室内和室外大于 10 帕。照度：工作室 300lx新鲜空气量：每人每小时新鲜空气量不小于 40m3（四）.注射剂的生产管理 1 洁净室的管理 要求：（p110）2 、操作人员的净化3、生产管理：生产管理文件和生产过程技术管理1）生产工艺流程标准操作规程岗位操作法岗位操作记录批生产记录批包装记录清场记录2） 、生产管理文件：生产工艺规程、岗位操作法、标准操作规程、生产管理记录。生产工艺规程、岗位操作法、标准操作规程必须按编写，审核和批准程序进行制定，不的任意更改。 生产管理记录：岗位操作记录、批生产记录、批包装记录、清场记录 3）生产过程技术管理 工艺技术管理批号管理包装
37、管理生产记录管理不合格品管理物料平衡管理清场管理二、注射剂的容器及处理方法（一） 、注射剂的容器注射容器是有硬质中性玻璃制成的安瓿、橡胶塞小瓶、输液瓶等。1、注射容器的种类曲颈安瓿：色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿粉末安瓿：分装注射用粉末或结晶性药物。粗瓶口呈喇叭口。颈与身的连接处有沟槽。规格通常为 1ml、2ml 、5ml10ml、20ml2、 玻璃容器的要求：安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况。应具有低的膨胀系数，优良的耐热性要有足够的物理强度高度的化学稳定性，不改变溶液的 pH，不被侵蚀熔点较低，易于熔封。不得有气泡、麻点及砂粒。 3、安瓿的选择中性玻璃：低硼硅酸盐 稳定
38、性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。含钡玻璃：耐耐碱性能好，可作为碱性较强注射剂的容器。含锆玻璃：较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀。4、安瓿的检查安瓿外观、尺寸、应力清洁度、热稳定性等玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查装药试验（二）安瓿的处理方法 1、割圆：使安领颈有一定的长度，便于灌药与包装2、洗涤：甩水洗涤法：甩水机反复 3 次。5ml 以下的安瓿。加压喷射式水洗涤法：最有效超声波洗涤法：超声波洗涤和气水喷射式洗涤法结合。安瓿的清洗方法应具备的条件1）外壁喷淋2）容器灌满水后在超声波处理3）容器倒置喷针插入式的水气多次交替才冲洗。4）使用清洗介质为净化压缩空气和注射
39、用水3. 干燥灭菌：一般要在烘箱内用 120140温度干燥。盛装无菌操作或低温灭菌的安瓴则须用 180干热灭菌（1.5h） 。三.注射液的配液 1、原辅料的质量计算和投料计算质量符合中国药典规定的各项杂质检查与含量限度。2、器械：装有搅拌器的夹层锅.使用前用洗涤剂或硫酸清洁液处理。临用前用新鲜注射用水震荡或灭菌。3、配制方法：浓配法：将全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏过滤，然后稀释至所需浓度。此法可滤除溶解度小的杂质稀配法：将全部原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度。适用于原料质量好四.注射液的过滤 定义：是借多孔性材料通过机械过筛或滤器的深层截流，使固体微粒与液体微粒分离增
40、加滤速的方法提高压力差升高温度减少滤饼厚度 增加颗粒的粒度（一）滤器的种类和选择 1、砂滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。注射剂生产中常用中号（500300ml/min）2、垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的 pH，易清洗，但价格高，易破。3 号滤器用于常压、4 号用于减压或加压，6 号用于无菌滤过。3、板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。4、微孔滤膜：微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，无颗粒泄露；滤速快；没有介质迁移，不影
41、响药液的 pH；吸附性小，不影响主药的含量；用后弃去，无污染。但易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。（二）滤过 高位静压滤过法：适用于生产量不大。缺乏加压减压的情况；压力稳定，质量好滤速较慢。减压滤过法：适用于各种滤器，设备要求简单；压力不够稳定，操作不当影响质量。加压滤过法：大量生产，压力稳定，质量好滤速快产量高。五、注射液的灌装灌装和封口应在同一室内（一）药液罐装 剂量准确注入量比标示量稍微多点灌注以前用小量筒校正注射器的吸取量。罐装是针头插入瓶低，避免药液粘在瓶颈上。（二）封口严密不漏气，无尖头和小泡（三）通气问题 不稳定药品，通入惰性气体，置换安瓿中的空气六、灭菌与检漏（一）灭菌1）几个概
42、念灭菌：将所有的致病和非致病微生物的繁殖体及芽孢全部杀灭或去除消毒：将病原微生物杀灭或去除防腐：防止和抑制微生物的生长与繁殖2）灭菌方法：物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法（二）.检漏真空吸色：将有色溶液吸入灭菌柜中浸没安瓿 抽色水回贮存器。冷却吸色：灭菌后趁热放入色水 从漏气的毛细孔进入。倒置或横卧检漏：安瓿倒置或横放在 灭菌器内，灭菌与检漏同步。 仪器检漏：仪器检查安瓿裂隙七、注射剂的质量检查 1. 澄明度检查 取供试品，在黑色背景、20W 照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定。未发现异物或仅带微量白点者做合格论。白点多为原料或安瓿产生；纤维多半因环境污染所致；
43、玻屑往往是由于割口、灌封不当所造成。2. 热原检查：家兔法；鲎试验法3. 无菌检查 4. 其它检查：降压物质检查， 装量检查，pH 值的测定、异常毒性检查、刺激性过敏试验等按具体品种要求进行检查。八、注射剂的印字与包装 注射剂名称、规格、批号等等包装盒内放说明书，外放标签九、注射剂的举例第五节 输液剂静脉滴注输入体内的大剂量（1 次给药 100ml 以上）的注射液。不含防腐剂或抑菌剂主要有电解质输液、营养输液及胶体输液等。一、概述（一）临床应用由于各种原因形成的严重失水和电解质紊乱。呕吐，腹泻等中毒：食物、农药中毒有效血循环量减少：大量失血酸中毒或碱中毒：调节酸碱平衡不能进食的患者：补充营养多
44、种药物的注射剂：抗生素等（二）种类 电解液输液剂：补充体内水分、纠正酸碱平衡；氯化钠、碳酸氢钠注射液等。营养输液剂：糖类输液、氨基酸输液脂肪乳剂输液等胶体输液剂：多糖类，明胶高分子聚合物等（三）质量要求 无菌、无热源及澄明度符合要求含量色泽符合要求不能引起血象的任何异常变化不的添加抑菌剂二、生产工艺 （一）生产工艺流程（二）包装材料的质量要求与处理1、输液瓶的质量要求和清洁处理质量要求中性玻璃，物理化学性质稳定五色透明、外观光滑、无条纹、无气泡、无毛口；颈口内径光滑圆整、大小合适、利于密封。清洗水洗和碱洗法结合碱洗法：2%氢氧化钠（50-60 ）冲洗数秒内完成。2、橡胶塞和隔离膜的质量要求和清
45、洁处理 （三）配制1、器械：装有搅拌器的夹层锅.使用前用洗涤剂或硫酸清洁液处理。临用前用新鲜注射用水震荡或灭菌。2、配制方法：浓配法：将全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏过滤，然后稀释至所需浓度。此法可滤除溶解度小的杂质稀配法：将全部原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度。适用于原料质量好（四）滤过：参见安瓿剂制备（五）灌封分药液灌注、盖隔离膜、塞橡胶塞、轧铝盖四步。滤过和罐装保持在温度 50 条件下进行。四步连贯完成隔离膜放端正，铝盖要封紧。（六）灭菌 从配制到灭菌时间不超过 4 个小时预热 20-30 分钟，恒温恒压 30 分钟（七）质量检查澄明度和微粒检查：每 ml 中含有
46、 10um 以上的微粒不得超过 20 粒，25um 以上的不得超过 2 粒。热源和无菌检查pH 值及含量测定（八）包装 注射剂名称、规格、批号等等包装盒内放说明书，外放标签三、生产中的问题及解决办法 （一）染菌与热源生产过程中被污染或灭菌不彻底瓶塞不严、漏气等造成染菌。染菌后出现霉状、云雾状等。热源反应 84%属于输液器和输液管引起。 （使用一次性出厂前进行严格的灭菌）（二）澄明度与微粒问题：异物和微粒1、异物与微粒的危害引起血栓，数量过多造成局部堵塞和供血不足产生水肿和静脉炎；巨嗜细胞增殖而引起肉芽肿等。2、产生的原因及解决的办法1）工艺操作中的问题；车间空气洁净度差，输液瓶和橡胶塞洗涤不净
47、等。加强工艺管理。采用单向流净化空气。2）橡胶塞和输液容器质量问题：质量不好再贮存时污染药液。3）原辅料质量问题：葡萄糖内可能含有蛋白质钙盐等杂质；氯化钙中含有碱性杂质等等。可时输液产生乳化、浑浊、小白点。五、营养输液剂 将患者所需要的一切营养完全由非胃肠途径输入体内的疗法称胃肠外的全营养液。营养输液剂主要有碳水化合物的输液剂、静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液剂。六、血浆代用液具有代替血浆的作用，但不能代替全血。不影响血型测定,在血液循环中长时间保留, 易被吸收。常用的有右旋糖酐注射液、羟乙基淀粉等。第六节 注射用无菌粉末一、概述又称粉针：用前用灭菌注射用水溶解适用于在水溶液中不稳定的，特别是
48、对湿热敏感的药物。无菌粉末分装冻干粉针：二、注射用冷冻干燥制品冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，在低温条件下不经液态直接升华出去水分的方法。优点：避免药品高热分解产品质地疏松，加水迅速溶解含水量低，在真空中进行，不易氧化，有利于长期储存产品剂量准确，外观优良，污染机会少缺点：不能有效控制晶型，设备成本高三、注射用无菌分状制品 （一）生产工艺原材料准备：无菌原材料采用灭菌溶剂洁净法、喷雾干燥法和发酵法制备药物粉末。分装：无菌室按无菌操作进行灭菌异物检查：耐热品种进行补充灭菌；不耐热品种严格无菌操作粘签：注射剂名称、规格、批号等等： （二）工艺中存在问题装量差异问题：吸潮导致流动性下降。粒度，粉末松密度等都影响装量差异。澄明度问题：污染无菌问题：污染吸潮变质问题：橡胶塞的透气、铝盖封不严造成第七节 滴眼剂 定义：指一种或多种药物制成供滴眼用的水性、油性澄明溶液、混悬液或乳剂。（一）质量要求（二）吸收途径及影响药物吸收的因素1、药物吸收途径2、影响吸收因素二、滴眼剂的附加剂 （一）pH 调节剂（二）等渗调节剂（三）抑菌剂（四）增稠剂（五）稳定剂、增溶剂、助溶剂三、滴眼剂的制备（一）容器的处理
