1、生堡塞旦丛塑!堕壁垒查!堡!旦箜!鲞筮!塑璺!堕!垒!鱼!堕!堕!垒!壁!些：!坠：!重组人干扰素仪1 b在儿科的临床应用专家共识解读张国成尚云晓指南解读【摘要】 为了推动临床合理使用干扰素，现对重组人干扰素一cdb在儿科的临床应用专家共识产生的背景、不同亚型干扰素的差别、干扰素一cob临床应用的依据和方法、安全性和不良反应监测等进行解读。【关键词】 干扰素一dlb；儿科；共识Interpretation on specialists consensus on pediatric clinical application of recombinant human interferonalbZh
2、ang Guocheng+，Shang Yunxiao+Critical Section，Children 7s Hospital，China Armed Police Service School of Medicine，Tianjin 300163，ChinaCorresponding author：Zhang Guocheng，Email：zhangguochsinacorn；Shang Yunxiao，Email：shangyunxsinaCOrn【Abstract】 In order to improve rational useage of inerferon in clinic，
3、this article elaborate the background of this”Specialists consensus on pediatric clinical application of recombinant human interferondlb”the differences of varioussubtypes of interferonthe envidenee and method of interferond1 b clinical applicationthe satety and the adversereaction monitoring issues
4、 in this article【Key words】 Interferon一仪1 b；Pediatrics；Consensus重组人干扰素-alb在儿科的临床应用专家共识(以下简称共识)，在广泛调查研究的基础上，经过6次专家会议的讨论，并征求几十位不同地区临床一线专家的意见，反复多次修改，最终成稿并发表。为了推动临床合理使用干扰素(IFN)，现就共识产生的背景、IFN一(xlbl缶床应用的依据和方法、安全性和不良反应监测等方面作一解读。1共识产生的背景病毒性疾病是儿童常见病。据新格兰医学杂志的最新报道，病毒是儿童肺炎的主要病原，占66o_l J。我国近年研究结果也显示肺炎仍然是5岁以下儿童死
5、亡的第2位原因，其主要病原为呼吸道合胞病毒(RSV)、鼻病毒(RV)和副流感病毒(PIV)，其他病原有腺病毒(ADV)、人偏肺病毒(HMPV)、流感病毒(IFV)和巨细胞病毒(CMV)等。北京儿童医院门诊及住院的急性呼吸道感染患儿的鼻咽吸取物病原学核酸检测研究结果显示，病毒检出率为617(1 2742 066例)，住院患儿病原检出率最高的病毒依次为RSV、RV和PIV，门诊患儿的病毒依次为IFV、ADV和PIV。2 o。小儿病毒性肠炎常由轮状病毒等肠道病毒引起。肠道病毒71型(EV71)、柯萨奇病毒16(CoxVl6)等可引起危重型手足D01：103760cmajissn2095428X201
6、516007作者单位：300163天津，中国武警后勤学院医学院儿童医院重症科(张阁成)；中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸内科(尚云晓)共同通信作者：张闻成，Email：zhangguochsinacon；尚云晓，Email：shangyunxsinac,om口病。其他的病毒感染如EB病毒、腮腺炎病毒、水痘-带状疱疹病毒仍然有较高的感染率和发病率。许多病毒感染还可引起患儿的免疫功能异常，如RSV感染被公认为是支气管哮喘发生发展的一个重要病因3。目前，仅IFV、CMV有针对性治疗药物，其他病毒感染均以对症、支持治疗为主，缺乏特异有效的治疗。因此，临床上需要有更多的治疗d,JL病毒性疾病的药物和方法
7、。IFN是机体受病毒感染时，宿主细胞通过抗病毒应答产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白，是机体抗病毒感染的第一道天然免疫防线。自20世纪中叶发现以来，在其基因编码、分子结构、作用及功能等方面的科学研究已经取得很大的进展。IFN现分为I、型，其中I型有IFN一仅和IFNB等，分别由白细胞和成纤维细胞产生，具有抑制病毒复制、抗寄生虫、刺激免疫细胞的杀伤活性、参与免疫调节等作用。型即IFN-1，由淋巴细胞产生，其主要生物学活性为免疫调节作用。型有IFNhl、IFNk2和IFNh3，由树突状细胞等产生，功能尚不明确。IFN一仅有1b、2a和2b等20多个亚型。健康中国人白细胞经病毒刺激后诱生IF
8、N的主要亚型为IFN一xlb，其次是2型。目前国内使用的IFN一xlb、IFNa2a和IFNa2b均是以DNA重组技术生产的IFN，有与天然IFN完全相同的生物学活性。但其在基因来源、分子结构、抗病毒、免疫调节作用及不良反应等方面存在较大差异。注射用IFN-a2a和IFN-a2b的基因均来源于西方白种人，其中IFN以a源白骨髓瘤细胞，带有突变基万方数据史堡塞旦L登!堕盎盘查!生!旦箜!鲞筮!塑垦!地!垒!堡!地!塑堕!垒!型塾!i!：i!坠：! 1221因位点，因此其不良反应重。IFN-o【1b注射液是我国第一个具有自主知识产权的基因工程I类新药，其基因由我国侯云德院士从健康中国人脐血白细胞中
9、获得H J。研究表明，IFNalb是中国人IFN系统中的主要类型1，其在国内儿科用于治疗病毒性肺炎、毛细支气管炎、手足口病和病毒性肠炎等多种病毒性疾病M引，有临床疗效好、不良反应轻等特点，是一个值得在儿科推广应用的抗病毒药物。因此，国内专家团队结合儿科抗病毒药物的现状，针对IFN临床使用中的问题，经过多次讨论，形成了IFNalb在儿科的临床应用共识。可以相信，其对我国儿童病毒性疾病治疗和研究将产生积极的推动作用。2临床应用IFN-otlb抗病毒的依据和方法21临床应用IFN-otlb的主要依据IFNalb抗病毒的有效性和安全性是其临床应用的主要依据。共识主要从实验室和f临床应用研究两方面，阐述
10、了IFNalb治疗病毒感染的有效性。211抗病毒感染的实验室研究多项实验研究证实RSV、轮状病毒、PIV、EV71和CoxV等感染机体后，病毒会产生一些特定的蛋白，抑制机体产生IFN，使机体不能形成有效的抗病毒状态。而给予IFN，其与细胞表面的IFN受体结合，活化核内“抗病毒蛋白”基因，诱导产生抗病毒蛋白，促进病毒mRNA降解，抑制病毒蛋白合成，直接限制病毒的复制和扩散。并通过启动与调节免疫应答及自然杀伤(NK)细胞活性，增强NK细胞、巨噬细胞清除病毒的能力。如分别给RSV感染动物相当于人用剂量1斗(kg次)、2斗(kg次)和4斗g(kg次)不同剂量的IFN一仅1b雾化吸人，结果其小支气管、细
11、支气管腔内分泌物及炎性细胞渗出明显较少，肺组织的炎性积分和RSV载量与利巴韦林治疗组比较显著降低，呈现量-效关系，以相当于人用剂量4(蚝次)抗RSV感染效果最显著0。11 1。体外病毒感染细胞的实验研究结果也显示IFNdlb能明显的抑制RSV、PIV、CoxV等病毒在细胞内的增殖和细胞病变，保护正常细胞免除病毒的侵染；其对RNA病毒感染的抑制作用强于对DNA病毒的抑制作用。分子水平的信号通路研究证实，IFN一仅1 b可通过激活JAKSTAT信号通路，提高宿主的抗病毒免疫反应，清除病毒2|。212 多中心的临床研究 至今，国内已有IFN一仅1b治疗病毒性肺炎、毛细支气管炎、轮状病毒性肠炎、手足口
12、病等多中心研究的报告，证明IFN-al b对婴幼儿病毒感染的治疗有重要作用，能明显缩短发热时问和症状持续时间，且安全性好。例如陈培丽等6 o在5家医院进行IFNMb注射液(运德素)治疗小儿病毒性肺炎的多中心临床随机对照研究，将340例患儿分为治疗组和对照组，各170例，除常规治疗外，治疗组加用IFNalb，对照组加用病毒唑(利巴韦林)；结果治疗组较对照组咳嗽和退热时间缩短12 d，喘憋和哕音时间缩短23 d，证明IFNalb治疗4,JL病毒性肺炎安全，疗效优于病毒唑(利巴韦林)，未见不良反应。尚云晓等“o采用随机、对照、多中心的设计方法，在国内11家医院对329例细支气管炎患儿开展IFNalb
13、雾化吸入治疗的l临床研究，治疗组在常规对症治疗基础上分别加用每次剂量2斗gkg(低剂量组)和每次剂量4kg(高剂量组)的IFNMb雾化吸入，2次d，疗程57 d，结果表明治疗组的总改善率显著优于对照组。RSV阳性患儿主要疗效指标的改善率显著高于RSV阴性患儿；所有患儿IFN-仅1 b治疗后均未见呼吸道局部刺激症状，无严重不良反应发生。其研究还发现高剂量组雾化吸入治疗儿童细支气管炎的疗效更显著，喘息、喘鸣音、三凹征等持续时间缩短更明显，其总改善率为(95049)，显著高于低剂量组(92345)和对照组(85364)，证明雾化吸入IFNdlb是治疗儿童细支气管炎的一种有效方法，吸入4斗(kg次)的
14、疗效优于2g(kg次)。徐艳利等旧。雾化吸人IFN仪1b治疗重症手足口病早期的多中心研究和徐樨巍等9 J IFNalb治疗婴幼儿轮状病毒肠炎的多中心研究，结果也证明IFN-Mb能明显缩短患儿发热时间和症状持续时间，且安全性好。因此，上述研究结果均为IFN一仅1b的临床合理用药提供了有力的依据。22临床应用N-Mb的方法IFNalb主要采用雾化吸人和肌肉注射给药方法。共识对临床上如何选择这些给药方法进行了推荐。雾化吸人治疗可使药物直接作用于呼吸道黏膜，具有靶向性强、疗效高、安全性好、操作简便等优点，因此，IFN的吸人疗法在国内广泛应用，国外也有报道3。IFNalb雾化吸人治疗呼吸道病毒感染已在儿
15、科临床应用10余年，其在基础和临床应用方面已经获得了一些重要研究结果。例如，西京医院临床试验机构儿科感染专业组进行儿童雾化吸人IFN0【1b的I期临床研究，结果显示每次雾化吸人剂量2斗kg和4斗kg是安全的，耐受性好4I。刘鉴峰等1 5。将IFN仅1b进行放射性核素125I标记，雾化吸人，并通过小动物活体成像系统和1计数仪检测肺等组织部位的药物分布、血药浓度，研究雾化吸人与肌肉注射IFNalb的药代动力学，观察雾化吸入IFN治疗肺部疾病的优越性，结果显示通过压缩雾化的方式可使产生的重组人IFN一仅1b微粒直径介于0550斗m，更易直接经支气管、细支气管到达肺部，并主要分布在肺；随着雾化给药后的
16、时间延长，血药浓度逐渐升高，在给药8 h后达到峰值；肺中的分布浓度一直显著高于血液和其他器官中的浓度；与肌肉注射比较，雾化吸人给药后肺组织中的IFN浓度更高，滞留时万方数据1222 堡塞旦L登堕鏖盘查!Q!生!旦箜!Q鲞箜!塑曼!尘!垒2P!垦!垫!堕!垒!塑!尘：!Q!堕!：!间长，给药12 h后肺中仍有较大量的IFNotlb存在，其浓度较肌肉注射组高4倍以上。其证明雾化吸人是IFN治疗肺部疾病更为有效的给药途径，为临床雾化吸人用药提供了实验依据。尚云晓等o和刘瑞清等酬分别通过临床多中心的研究和动物实验，证明雾化吸人IFNcdb对RSV感染有显著疗效。上述研究结果为目前儿科临床雾化吸入IFN
17、ctlb提供了有力的用药支持。因此，共识推荐IFNodb雾化吸入主要用于儿童呼吸道病毒性疾病，并作为其治疗的常规给药方法。而肌肉注射IFNalb在给药1 h后血药浓度即达到峰值，分布到全身组织器官，并主要分布在脾、肝和肾，故共识推荐其主要适用于消化系统病毒感染和全身病毒感染。当然，共识中推荐应用IFNotlb治疗的疾病仅是常见病毒性疾病中的一部分。对于未列人推荐应用的其他病毒性疾病和新发病毒感染性疾病，例如中东呼吸综合征1等应用IFNotlb治疗，需要进行更多的探索研究，以便获得可靠和充分的应用依据，在以后修订共识时完善和更新。3IN-alb的安全性和不良反应监测IFNotl b在临床应用是安
18、全的，未发现严重不良事件和严重不良反应。共识从多中心的研究、I期临床试验等多个方面说明了儿童肌肉注射和雾化吸人IFNctlb的安全性。通过万方数据库和中国知网检索分析IFN临床应用的相关文献，截止2015年4月，检索到我国儿童应用IFNOt的文献共801篇，其中IFNcdb的410篇报道中总不良反应发生率为121c；IFNa2a的54篇报道中总不良反应发生率为370。；IFN-a2b的337篇报道中总不良反应发生率为490o。注射给药的不良反应差别更加明显，分别为IFNcdb 173。、IFNot2a 610c和IFNoc2b 720c。说明IFNalb的不良反应低于IFNa2a和IFNa2b
19、。长期肌肉注射IFNalb治疗fl,)L肝炎67年，患儿肾功能、甲状腺功能、精神神经系统、听力和生长发育均未出现异常。雾化吸入IFNctlb较肌肉注射IFNotlb有更少的不良反应。通过中国知网和万方数据库检索分析相关文献，截止2015年4月公开报道雾化吸入IFNotl b的文献有123篇，不良反应发生率仅为30c，未见严重不良反应报道。尽管IFNotl b在I临床上不良反应少，但共识仍然强调对IFN制品过敏者、有严重心血管疾病史者(如严重的先天性心脏病、心肌病)、癫痫和其他中枢神经系统功能紊乱者应禁用IFN-alb，出血性疾病的患儿也不适宜注射IFNcdb。对于病毒感染导致的白细胞减少症，共
20、识并未禁用和慎用IFN-cdb，主要原因是这方面需要临床应用研究和总结。对于新生儿应用IFNotlb，共识强调在临床应用中要严格掌握适应证和严密注意不良反应的监测。另外，IFNcdb通常不会引起高热，出现发热反应应区分是疾病本身导致还是药物引起。临床上尚未见对IFNatlb过敏反应的报道，如发生过敏反应，应立即按照过敏反应处理。需要指出的是基因工程生产的IFN的不良反应主要与产品的生产工艺和产品的纯度有关，残留的内毒素是IFN引起发热的原因之一。因此，临床上，需要注意不同的IFN产品的安全性和不良反应的资料，并需要进一步加强对不同IFN产品进行不良反应的监测研究，以保护儿童健康。参考文献l J
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