1、非发酵菌感染的 临床应对,常见的非发酵菌有哪些?,非发酵菌,假单胞菌属,铜绿假单胞菌属,不动杆菌属,窄食单胞菌属,产硷杆菌属,黄杆菌属,伯克霍尔德菌属,鲍蔓不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,洋葱佰克霍尔德菌,非发酵菌的分离率逐年上升,非发酵菌占G(-)菌比例(%)1,1 Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003;22:444-448. 2 王辉等 . 中华医学杂志 2003;83:385-390.,NPRS：ICU分离的非发酵菌占G(-)菌的比例从1999年的41%上升至2001年的48%2,连续8年度分离的最常见的革兰阴性菌（株数）,菌株数,554 1
2、048 1348 1542 1291 1678 1949 2062,总菌株,CHINET（05年-08年） 数据 回顾分析,08年啫麦芽的院内分离率为5.2%,2006年第一届卫生部中心监测网监测结果 3150株革兰阴性杆菌分布,1316株非发酵菌分布,耐碳青霉烯类非发酵菌逐年上升,2007年12家医院9644株非发酵菌耐药率（%）,铜绿假单胞菌,2007年12家医院3988株铜绿假单胞菌耐药率（%）,2008年宿迁市人民医院44株铜绿假单胞菌耐药率（%）,铜绿假单胞菌耐药机制,产生B-内酰胺酶：ESBLs AmpC 碳青霉烯酶（金属酶）外排泵高表达：MexAB-OprM,MexCD-OprJ
3、,MexXY-OprM,MexEF-OprN通透性下降:OprD2缺失 生物被膜形成,金属酶分类,按功能分成三个亚群: 3a，3b和3c 按氨基酸序列分成三组亚型：B1、B2和B3获得性金属酶属于B1亚型包括IMP VIM SPM GIM-1 SIM-1 AIM位于可转移的基因元件上，造成区域性传播。,IMP-7,IMP-18,IMP-1 1MP-6 IMP-16,IMP-1,IMP-1 IMP-4 IMP-9,IMP-1 IMP-6 IMP-2 IMP-10 IMP-3 IMP-11,IMP-1,IMP-7,IMP-4,IMP-1 IMP-2 IMP-5 IMP-12 IMP-13,IMP8
4、,Epidemiology of IMP-type MBLs,耐药机制外膜孔蛋白（OprD2）,OprF (major, slow porin) Opec (Mr 70KD) OprD2 (Mr 45KD ) OprD2是以亚胺培南为代表的碳青霉烯类抗生素进入菌体的特异性通道 OprE (Mr 43 KD ),耐药机制外排泵,Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,Efflux System Pump (Mex B),MexABOprM （1993） MexCDOprJ （1996）
5、 MexEFOprN （1997） MexXYOprM （1999） MexJKOprM （2002） MexGHIOpmD（2002）,MexABOprM： 内酰胺类、氯霉素、四环素、氟喹诺酮类、新生霉素、大环内酯类、TMP和一内酰胺酶抑制剂 MexCDOprJ：氯霉素、大环内酯类、更生霉素、氟喹诺酮类、四环素和四代头孢 MexEFOprN：氯霉素、氟喹诺酮类、TMP MexXYOprM：氨基糖苷类、红霉素和氟喹诺酮类 MexJKOprM：环丙沙星、红霉素和四环素 MexGHIOpmD：钒，可能与其它外排泵的补偿性过度表达对四环素、奈替米星、替卡西林+克拉维酸高耐药,外排泵作用底物,耐药机制
6、生物膜,渗透限制 生长速度的影响 休眠菌（persisters）：初始的细菌CFU呈对数级减少后，再增加抗生素浓度不再对剩下的细菌有杀灭作用，最终导致了被膜菌的高度耐药,灾难? 噩梦?,多重耐药铜绿假单胞菌( multidrug resistant pseudomonas aeuruginosa MDR-Pa ),MDR 绿脓杆菌感染危险因素,抗菌药物联合药敏,药物联合能够提高铜绿假单胞菌对药物的敏感率(平均增加34 92 ),Clin Infect Dis，2005，40(Suppl 2)：S89一S98,体外试验b内酰胺类联合其他药物评估，但差别不显著,Diagn Microbiol In
7、fect Dis 2002; 44:3541.,gentamicin,levofloxacin,ciprofloxacin,对铜绿假单胞菌建议治疗方案 联合用药,绿脓杆菌感染：治疗原则,首先区别定植和感染 绿脓杆菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束。 缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验 下列情况下考虑联合治疗 绿脓杆菌肺炎合并菌血症 感染性心内膜炎 在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后再考虑是否停用一种药物。 权衡利弊，使用多粘菌素,23例多重耐药铜绿假单胞菌的重症感染多粘菌素E治疗研究中细菌MIC90为2 mgL，MIC均4 mgL.,对铜绿假单胞菌建议治疗方案 多粘菌素,Cl
8、inical Infectious Diseases 2003; 37:e15460,MDR-PA播散的控制措施,限制或防止细菌产生耐药性的措施 制订抗生素治疗指南 医院中对某些抗生素的使用加以限制 ：发现耐药菌爆发流行时，限制如抗菌谱特别广的碳青霉烯类、容易导致耐药菌(产ESBLs株)产生者如第三代头孢菌素类、毒性较大者如氨基糖苷类等 对轻、中度感染尽可能采用窄谱抗生素，严重感染患者经验治疗往往需用广谱抗生素 抗生素联合治疗：对高危病原菌(如铜绿假单胞菌)感染者，其是粒细胞减低和血流感染患者 缩短抗生素疗程：人工通气相关肺炎(VAP)低危患者应用抗生素8 d已足够 抗生素的轮换使用,Clin
9、 Infect Dis，2006，43(Suppl 2)：S41-St 21,鲍曼不动杆菌,仅定植 48%,血流感染 11%,肺炎 29%,外科切口感染 6%,其它 6%,(Playford et al., ICAAC 2003),致病性,多重耐药严重，碳青霉烯类是最后防线！,不动杆菌（Ab),耐药严重 ，机制复杂 90年-2000年Ab对碳氢酶烯耐药率 2% 4654%,定植与感染常见病原菌 HAP居院内感染首位，Ab是HAP常见致病菌 是环境和手最常分离到G杆菌,不动杆菌在下呼吸道感染增多的原因,侵入性操作增多 广谱抗生素、激素的使用不规范 无菌操作，如吸痰不规范，器具消毒不严格 医务人员
10、洗手不规范 机械通气治疗时管道未及时更换、消毒 空气质量不合格,翁心华主编. 现代感染病学. 上海医科大学出版社 1998,409,Antibiotics North America Europe Australasia Southern Northern Eastern (N=606) (N=496) (N=497) (N=1501) (N=121) Ceftazidime 38.5 75.4 16.5 68.0 24.8 Cefotaxime - 75.1 16,4 67.9 - Cefepime 29.6 61.5 13.8 54.7 - Pip/Taz 30.4 68.8 13.3 6
11、1.5 18.2 Meropenem 13.2 17.9 3.0 26.5 3.3 Imipenem 7.4 25.0 2.8 30.7 4.1 Ciprofloxacin 41.2 83.0 19.5 74.3 18.1 Gentamicin 35.7 74.5 15.3 68.0 23.1,Data from MYSTIC，www.mystic-data.org/main.htm, 2007 Jan 26,MYSTIC数据： 全球1997- 2005鲍曼不动杆菌耐药性,中国10家教学医院鲍曼不动杆菌的耐药性变迁 （CMSS),2007年12家医院3157株不动杆菌属细菌的耐药率（%）,比较
12、2008年鲍曼不动杆菌在全国及宿迁市人民医院常用抗生素耐药情况,不动杆菌正成为临床的巨大挑战,Rello J. Chest. 1999 May;115(5):1226-9. Richet, H. M, et al. Emerging Infectious Diseases ,2001,7(2): 31922,不动杆菌是 “革兰氏阴性MRSA”。,INSPEAR* 将碳青霉烯类耐药不动杆菌的出现 称为全球性标志性事件，呼吁正确的干预。,*International Network for the Study and Prevention of Emerging Antimicrobial Res
13、istance）,不动杆菌感染可引起严重后果,不动杆菌感染不仅延长住院时间、增加费用，而且升高死亡率。,Weingarten CM, et al. Evaluation of Acinetobacter baumannii infection and colonization, and treatment patterns in an urban teaching hospital. Pharmacotherapy 1999,19:1080-1085,不动杆菌感染的病死率,ICHE, 2004, 25: 819-824; Richet HM, 2004, 44thICAAC, Washingt
14、on DC.,%,指南推荐首选舒巴坦治疗耐药不动杆菌,对于不动杆菌而言，舒巴坦具有直接的抗菌活性成年人医院获得性肺炎、呼吸机相关肺炎和医疗相关肺炎的诊疗指南 ATS 2005年,American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America.Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care
15、 Med. 2005;171(4):388-416. 热病/桑福德抗微生物治疗指南.中国医药科技出版社.第35版.2005;P55.,对高度耐药的鲍曼不动杆菌选择含舒巴坦的复合制剂 热病/桑福德抗微生物治疗指南,舒普深和米诺环素联合可作为 泛耐药不动杆菌的经验用药,石岩等 ，泛耐药鲍曼不动杆菌临床治疗初探，中国抗感染化疗杂志，2007，第一期,碳青霉烯类耐药G-：黏菌素是 救命药,78例，前瞻研究 感染类型： 肺部感染78.2%, 泌尿道感染7.7%, 原发BSI11.5%，脑膜炎 2.6%. Colistin 平均日剂量 5.5 1.1 MU/day (range 29 MU/day) Co
16、listin 平均治疗时间 9.3 3.8 days (range 521 days). 成功 60例 (76.9%). 肾功能衰竭：7例,17thECCMID, 2007,5mg/kg/per day, 2-4次,针对PDRAb. ,老药新用：粘菌素类、四环素衍生物新药新用：替加环素（Tigecycline)联合治疗：IMP + AMK多西环素 + 粘菌素,治疗现状:,粘菌素类副作用大，可行性受限 四环素衍生物，样本量小，需进一步研究,Treatment of MDR A. baumannii In Vitro and In Vivo Study,One drug: colistin, ti
17、gecycline (?) Two-drug combination Imipenem + polymyxin B (tobramycin) Polymyxin B (colistin) + rifampin Sulbactam + Imipenem (meropenem) Rifampin + imipenem (tobramycin or colistin) Sulbactam + azithromycin (rifampin, doxycycline, or trovafloxacin) ? Three-drug combination Imipenem + polymyxin B +
18、rifampin Imipenem + tobramycin + rifampin Imipenem + rifampin + colistin,Montero A et al. J Antimicrob Chemother 2004;54:1085-91. Choi JY et al. Clin Microbiol Infect 2004;12:1089-1104. Giamarello-Bourboulis EJ et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40:117-20. Appleman MD et al. Antimicrob Agents Ch
19、emother 2000;44:1035-40. Yoon J et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:753-7. Hsueh PR et al. Emerg Infect Dis 2002;8:827-32.,治疗个体化,急性起病：短疗程尽快清除致病菌（中位时间11d）长期住院、混合感染：更侧重于临床评价避免为获得细菌学的清除而长期用药；支持治疗很重要（营养、误吸、口腔护理、意识状态）,适宜疗程：疗效VS 耐药,临床、微生物学、标记物 指导抗生素应用及停药时机,嗜麦芽窄食单胞菌,感染概况,50年的历史： pseudomonas maltophi
20、lia- -Xanthomonas maltophilia - stenotrophomonas maltophilia 该菌属条件致病菌，广泛存在于土壤、污水、植物和人体肠道中。近年已成为医院感染的常见致病菌,分离率,暴露于抗生素 碳青霉烯类广谱头孢菌素氨基糖苷喹诺酮甲硝唑 留置CVC 粒细胞减少或细胞毒性药物的使用(化疗) 长期住院 入住大型ICU 病房(12 beds) 机械通气或气管插管 基础疾病 血液系统肿瘤, 尤其合并粒细胞减少 肺损害(COPD囊性纤维化肺挫伤) 严重免疫功能低下或长期激素治疗 通过飞机转运至医院的患者,危险因素,Eur J Clin Microbiol Infe
21、ct Dis (2007) 26:1320,SEMINARS IN RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE/(2003) 24:90-99,Medicine (Baltimore). 2002;81(3):228-39,Infect Control Hosp Epidemiol.2003;24:269274.,呼吸道感染 原发性 体质虚弱患者 爆发性出血性肺炎(粒细胞减少症和血小板减少) 院内感染 VAP的死亡率40-65% 囊性纤维化伴发的慢性感染 副鼻窦炎 菌血症 发生率 3.3%, 约为肺炎发生率的1/4. 死亡率 :1469%(归因死亡率12.54
22、1%) 尿路感染 泌尿外科手术后 心内膜炎 静脉药瘾者 人工心瓣膜手术 死亡率高, 39%,感染种类,Ann Hematol 1997;74:155161,SEMINARS IN RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE/(2003) 24:90-99,皮肤软组织感染 导管插入处 烧伤创面 中枢神经系统感染 眼部感染 骨关节感染 脓毒性关节炎 胃肠道感染 慢性结肠炎(Crohns disease),感染种类,临床最大的困难,呼吸道来源的 感染？定植（寄植）？ 缺乏确切的定义 复合菌感染或定植 文献报道嗜麦芽窄食单胞菌所产内酰胺酶可在体外有助于铜绿假单胞菌生长
23、 缺乏典型的临床表现 致病机制不明，低毒力,肺炎的参考标准,嗜麦芽窄食单胞菌来源于肺泡灌洗液(BAL) 若为复数菌感染, 抗非嗜麦芽窄食单胞菌的药物治疗后,肺炎仍处于进展期 适当的嗜麦芽窄食单胞菌抗菌治疗后, 有临床和影象学的应答,Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:1320,beta-lactam 类 头孢菌素酶 L2 金属酶 L1 氨基糖苷类 氨基钝化酶修饰酶 主动外排泵,喹诺酮类 主动外排泵gyrA 和 ParC SMZ/TMP 整合子系统 S 四环素类 主动外排泵,耐药机制,-lactamases 头孢菌素酶 L2 属于 2be 类 (B
24、USH 标准) 能水解氨曲南 能被 b-lactamase 抑制剂所抑制. 金属酶,L1 属于 3 类 (BUSH 标准) 以碳青霉烯和部分三代头孢菌素为水解底物（氨曲南除外） 酶活性能被 EDTA、巯基丙酸抑制。 不被酶抑制剂所抑制,耐药机制,312株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率,亚胺培南、美罗培南耐药率高，分别为97.6、90 对米诺环素、头孢哌酮/舒巴坦、环丙沙星、SMZCO、左氧氟沙星、的耐药率22,耐药率(%),MEM,CPS,CIP,TMP/ SMZ,TCC,AMK,IMP,CAZ,TZP,MNO,LVX,07年GARS 资料,抗菌治疗,嗜麦芽窄食单胞菌的体外药敏报道很多,结果基本相似
25、 敏感率较高的 国内报道:新喹诺酮、米诺环素、头孢哌酮/舒巴坦、TMP/SMZ、 国外报道：新喹诺酮、米诺环素、 TMP/SMZ、替卡西林/克拉维酸 体内疗效评价 国外推荐：TMP/SMZ、替卡西林/克拉维酸 可能增效的药物组合： SXT+CAZ，SXT-polymyxin B、colistin-rifampin、levofloxacin-cefoperazone 国内资料很少 个别报道，新喹诺酮和头孢哌酮/舒巴坦有较好体内疗效,总结更多的临床资料,对药物的体内抗菌活性做出正确评价.,Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:229237,临床治疗的评
26、价,下呼吸道标本来源，鉴别感染和定植 感染和定植的关系非绝对的 嗜麦芽窄食单胞菌常和其它细菌可形成复合感染 铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、MRSA 嗜麦芽窄食单胞菌的出现，是宿主体质恶化的表现，其意义大于细菌本身的侵袭性,选择能覆盖嗜麦芽窄食单胞菌及其常见伴发菌的药物，对患者的预后更有益。,Eur Respir J 2005; 25: 911914,感染和定植者观察指标比较,长期入住ICU、使用广谱抗生素、APACHE II 评分15分是下呼吸道嗜麦芽窄食单胞菌感染和定植者的共同危险因素。 年龄大于60岁、曾使用碳青霉烯类药物、有恶性肿瘤基础疾病者易感染嗜麦芽窄食单胞菌； COPD患者易定植嗜麦芽窄食单胞菌。,预防更重要 在治疗每一患者前用含酒精的洗手液洗手; 清洁可能污染的物体表面; 特别注意机械通气接口的消毒。,抗感染是一个完整的体系,临床医生的责任,抗感染是一个完整的体系,临床医生检验技术检验、临床、药剂沟通社会 ,谢 谢!,
