1、嗅神经母细胞瘤(ENB) 诊断和治疗现状赵路军 高黎,临床特点,临床特点(一),1924年首先由Berger 报道 病因不明 发病占所有鼻腔肿瘤的3%-5% 至1997年全世界共报道约1000余例 可发生于任何年龄两个发病高峰：1020岁、 5060岁 男女发病相似,临床特点(二),最常见临床表现: 鼻塞和鼻出血其他有头痛、溢泪、嗅觉丧失、眼球突出、视力障碍、颈部肿块等有极少数病例出现内分泌异常，主要为抗利尿激素分泌增加和库兴氏综合征,临床特点(三),临床检查: 位于鼻顶、上鼻甲或鼻中隔后上方 息肉样肿物，部分肿物呈结节状 质地偏脆，触之易出血 就诊时病变常已累及筛窦，并可侵犯上颌窦、眼眶、视
2、神经、颅底及颅内脑组织,临床特点 (四),颈部淋巴结转移较多见 累积转移率20%-33% 就诊时4%-16% 早期病例 10% Kadish C期44% 累积远地转移率可高达33%-40% 最常见部位为骨和肺 少数病人可发生乳腺、大动脉、脾脏、前列腺等的转移,诊断及分期,影像学表现,无特异性表现 MRI: 1 加权像肿瘤信号均匀 ,与肌肉信号相近 ,但低于脑灰质信号 2 加权像肿瘤表现为稍高或等于脑灰质信号 注射造影剂后呈中等或明显强化 ,多数强化不均匀 ： 侵袭性较强 表现为中等较均匀密度, 轻至中度强化，也可明显强化 部分病例可有钙化,鉴别诊断,其他小圆细胞肿瘤： 淋巴瘤 小细胞癌 黑色素
3、瘤 胚胎性横纹肌肉瘤 髓外浆细胞瘤 Ewings 瘤 ,病 理（一）,较典型的肿瘤组织 均匀一致的小圆细胞 真菊形团或假菊形团 嗜酸性纤维背景,菊形团,病 理（二）,免疫组化检查 阳性标记：NSE，S-100，chromogranin A，synaptophysin 阴性标记：EMA、LCA、Keratin、HMB-45、desmin,NSE,S-100,AE1/AE3,CD56,病 理（三）,Hyams 病理分级 (1988)级 级 级 级小叶结构 存在 存在 核分裂相 无 可见 较多 明显核多型性 无 较明显 明显 非常显著菊形团 真菊形团 真菊形团 假菊形团 无 坏死 无 无 偶有 常见
4、 钙化 可有 可有 无 无 ,病 理（四）,低病理分级（I/II级）5年生存率为56%80%，高分级者(III/IV级)为25% 40% S-100蛋白阴性及Ki-67标记指数超过10%与不良预后有关,染色体异常,Riazimand 等应用比较基因组杂交检测3例ENB病人 15q, 22q, 和染色体8同时过表达可以作为诊断ENB的一个参考指征,Riazimand ，et al. Cancer Genet Cytogenet. 2002;136(1):53-7,染色体异常,比较基因组杂交技术(CGH)检测22例ENB 100%有3p的缺失和17q的过表达 80%有1p, 3p/q, 9p, 1
5、0p/q的缺失伴17p13, 20p and 22q的过表达,Bockmuhl，et al. Brain Pathol. 2004 ;14(2):158-63,神经生长因子受体,10 ENB、5 NPC 和 5 正常鼻腔嗅神经上皮 所有ENB病例 TrkA 和 p75 均阳性 NPC细胞及正常嗅神经上皮均无免疫反应 神经生长因子与ENB的发生有关，检测 TrkA 和 p75 可帮助ENB的诊断,Zhao SP. 湖南医科大学学报. 2003;28(1):50-52,分 期（一）,Kadish 分期系统（1976) 期：肿瘤局限于鼻腔 期：肿瘤侵及副鼻窦 期：肿瘤超出鼻腔和副鼻窦范围Foote
6、改良分期（1993) D期：颈部淋巴结或远处转移,分 期（二）,Dulguerov TNM分期（1992）： T1：肿瘤累及鼻腔和/或副鼻窦（不包括蝶窦），但筛窦最上筛小房未受侵 T2：肿瘤累及鼻腔和或副鼻窦（包括蝶窦）， 同时侵达或破坏筛板 T3：肿瘤侵入眶内或突入前颅窝，未累及硬脑膜 T4：肿瘤侵及脑组织 N0：无颈淋巴结转移 N1：任何形式的颈淋巴结转移 M0：无远处转移 M1: 远处转移,治疗方法,手 术,Spaulding报道： 2年生存率 Kadish C期 颅外切除： 70% （7/10） 50%(2/4) 颅面联合手术： 87%（13/15） 88%(7/8)(P0.05),手
7、术切除的彻底程度明显影响预后 颅面联合手术治疗效果相对较好,手 术,颅面联合手术： Smith 1954年首次描述 Doyle等1971年首次用于治疗ENB 面部瘢痕和畸形 围手术期及术后并发症高达26%,手 术,前开颅联合内镜手术：Aevaiah AK et al. Boston Kadish A 3 cases, B 1 cases, C 3 cases T1 3 cases, T2 2 cases, T4 2 cases All received radiotherapy Average follow-up: 62.3 months Two had disease recurrence
8、None died of disease,Anand K, et al. Laryngoscope 2003;113:2086-90,手 术,游学俊等提出： 若病变没有浸润至颅内或框内，采用鼻内径路 若肿瘤主要向侧向生长已达翼腭窝，采用面正中掀开径路 肿瘤已浸润至脑组织，采用额下径路 肿瘤已经广泛浸润至眶内、需同期行框内容物剜除的病例，采用鼻侧切开径路,游学俊等，中华耳鼻咽喉科杂志. 2003;38(3):206-209,放 疗,ENB为放疗可治愈性疾病Broich 165例单纯放疗的病人： 5年生存率 53.85%Dulguerov META分析24篇文献：单纯放疗5年生存率 37%单纯放疗
9、多为晚期不能手术的病人 ！,放 疗,Stereotactically guided conformal radiotherapy Target coverage improved (p 0.05) Dose to critical structures reduced V30 and mean dose of brain stem reduced significantly (p 0.05),Zabel A, et al. Strahlenther Onkol. 2002 Apr;178(4):187-91 Germany,放 疗,IMRT vs SCRT: 13 pts with ENB (
10、1),Zabel A, et al. The british Journal radiology, 2002;75:356-361,放 疗,*l-gland: lacrimal gland；#o-nerve: optic nerve,IMRT vs SCRT: （2）,Zabel A, et al. The british Journal radiology, 2002;75:356-361,手术加放疗 (1),手术加放疗(2),*: 综述类文章,未发现有统计学意义，病例数少？ 病例选择？,手术加放疗(3),2000年Walch 6例ENB 内窥镜下手术，术后 + -刀治疗：平均随访38个月，
11、均无病生存2001年Unger6例ENB 内镜下手术加-刀治疗：放疗靶区周边剂量（45-85%）16-34Gy平均随访57个月，所有病例均无病生存,颈部预防治疗,颈部淋巴结转移较多见 累积转移率20%-33% 就诊时4%-16% 早期病例 10% Kadish C期44% 颈部淋巴结转移是一个明显的预后不良因素 Dulguerov 复习文献报道390例ENB 有颈部淋巴结转移：5年生存率29% 无颈部淋巴结转移：5年生存率64% (P0.05),颈部预防治疗,化 疗,常用药物 顺铂、阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、足叶乙甙等 多用于辅助治疗或术前新辅助治疗 单纯化疗 多为个案报道 多用于复发转移或
12、对其他治疗抗拒病人 化疗在嗅神经母细胞瘤治疗中的地位尚不明确,化 疗,1994年 Eden 22例ENB复发病人 大剂量化疗加自体骨髓移植 5例 3例 5年无病生存 接受常规解救治疗者 14例4例5年无病生存,化 疗,11 pts,VP-16 75mg/m2 IFO 1000mg/m2 DDP 20mg/m2,Days 15 Q3w24,CR,PR,SD,2 pts,7 pts,2 pts,1, no RT, alive at 2 ys,1, with RT, alive at 3 ys,3 pts RT,CR, all alive,4 pts, no RT,PD, all died,Surg
13、ery+RT,All alive,Cancer 2004;101(15):2257-60,放疗加化疗,1997年 Bhattacharyya 5例 ENB 2周期化疗质子加光子立体定向放疗2周期化疗 化疗药物：环磷酰胺、足叶乙甙及顺铂 放疗剂量：68Gy 平均随访20.5个月，所有病例均无病生存,化疗加放疗,2 cycles CTX+VCR+ADM+VP-16+DDP,Involved field irradiation (40-60Gy),Surgical resection,Auto-PBSCT,Residual tumor,CR or Good PR 60 years old,Mishi
14、ma Y, et al. Cancer. 2004;101(6):1437-44,化疗加放疗,From Mar 2000 to Dec 2003 12 pts enrolled After 2 cycles of chemo: CR+PR 75% After complete treatment: CR 67% All pts received PBSCT obtained CR,Mishima Y, et al. Cancer. 2004;101(6):1437-44,预 后,90%,29.2%,P0.05,中国医科院肿瘤医院(19581998) 34例,5年生存率：47.1% A期 100
15、% (1/1) B期 88.9% (8/9) C期 29.2% (7/24),手术加术后放疗（国外资料）： 5年生存率 55%65% 10年生存率42%45%,刘文胜，唐平章，徐国镇. 中华耳鼻咽喉杂志. 2004;39(6),本院资料,发病率,李晔雄，严洁华，徐国镇，等. 嗅神经母细胞瘤10例临床分析. 中华放射肿瘤学杂志1993;2(3):168-169 刘文胜，唐平章，徐国镇. 中华耳鼻咽喉杂志. 2004;39(6) , 34例 (19581998年) 1978年12月至2001年12月49例,一般资料,1978年12月至2001年12月 49例ENB病例 男32例，女17例 发病年龄
16、1282岁，中位年龄32岁,症状,最常见的症状 鼻塞 59.2%(29/49) 鼻衄 53.1%(26/49) 其他常见表现 头痛36.7%(18/49) 突眼28.6%(14/49) 嗅觉减退24.5%(12/49) 视力下降16.3%(8/49) 颈部肿块12.2%(6/49) 部分病例 溢泪、牙痛、面部麻木、面部肿胀等,体征,鼻腔肿块，89.8% (44/49) 突眼， 26.5% (13/49) 颈部肿块，8.2% (4/49),Dulguerov 1992年 TNM分期,T1 12例 （24.5%） T2 9例 （18.4%） T3 19例 （38.8%） T4 9例 （18.4%）
17、N1 9例 （18.4%） N0 40例 （81.6%）M1 0 0,各期治疗情况分布,手 术,鼻侧切开术 13例 经内镜手术 8例 颅面联合手术 2例 其他手术方式 7例（其中4例为姑息手术）,放 疗,混合射线照射（X线和电子线） 单前野、面前加面侧野或面前加两侧野照射颈部转移淋巴结放疗 8例，40-80Gy，中位 65Gy 颈部预防照射 17例，40-80Gy, 中位 50Gy根治性放射治疗 19例，60-84Gy，中位 70Gy 术前术后放疗 26例，49-80Gy，中位 60Gy,化 疗,16例病人接受了化疗 含铂类、环磷酰胺、阿霉素或足叶乙甙方案的病例较多，占13例，其他药物应用较少
18、 均为和手术或放射治疗联合应用 多为2-4周期,全组病人的5年OS为60.7%，5年DFS为41.9%,0,30,60,90,120,150,180,210,240,0,20,40,60,80,100,总生存率,无病 生存率,生存时间（月）,生存率,年龄与生存率,改良Kadish分期与生存率,T分期与生存率,N分期与生存率,0,30,60,90,120,150,180,210,240,0,20,40,60,80,100,无颈部淋巴结转移,有颈部淋巴结转移,总生存时间（月）,生存率,0,30,60,90,120,150,180,210,240,0,20,40,60,80,100,无颈部淋巴结转移
19、,有颈部淋巴结转移,无病生存时间（月）,生 存 率 %,综合治疗与生存率,0,30,60,90,120,150,180,210,240,0,20,40,60,80,100,综合治疗组,非综合治疗组,总生存时间（月）,生存率,0,30,60,90,120,150,180,210,240,0,20,40,60,80,100,综合治疗组,非综合治疗组,无病生存时间（月）,生存率,手术与生存率,不同术式对生存率无影响 手术根治程度对生存率无影响,0,30,60,90,120,150,180,210,240,0,20,40,60,80,100,未接受手术组,接受手术组,总生存时间（月）,生存率,0,30
20、,60,90,120,150,180,210,240,0,20,40,60,80,100,未接受手术组,接受手术组,无病生存时间（月）,生存率,化疗与生存率,放疗与生存率（一）,单纯放疗 11例（N1期3例）剂量60-84Gy 5年OS： 47.7%5年DFS： 30.7%,放疗与生存率（二）,失败原因,随访期内复发 24例， 占所有病例的49.0% 首次复发时间2-77个月，中位时间10.2个月,54.2%,58.3%,25%,远处转移部位,骨转移，7例，占所有转移病例的50% 腹膜后淋巴结转移，4例 肺转移，3例 乳腺转移，1例 睾丸转移，1例,并发症,手术病人 出现创口感染、脑脊液鼻漏、
21、创口不愈各 1例 放射治疗 常见副反应：皮肤及粘膜反应， 3级以上5例 严重的放射并发症 术后刀口经久不愈，最后出现颧骨坏死 1例 失明 4例 化疗 白细胞下降，3级以上，2例,结 论,ENB发病年龄较早 就诊时多已是局部晚期 颈部淋巴结转移明显影响预后 治疗以包括手术在内的综合治疗疗效较好 放疗在ENB的治疗中占有重要地位 化疗在ENB治疗中的地位有待进一步观察研究,治疗建议,手术治疗为主 Kadish A-B 期：鼻侧切开术式或内镜下手术 Kadish C期：颅面联合手术或前开颅联合内镜手术 术后治疗加用放疗 Kadish C期颈部预防照射 Kadish C、D期可考虑加用化疗 不能或不愿手术：放化疗综合,展 望,微创手术加高剂量放疗？SCRT、IMRT?大剂量化疗加自体骨髓移植？化疗药物及方案？放化疗综合治疗？,THANKS,
