1、美国食品药品管理局（FDA）2014 年 4 月 21 日宣布，人血管内皮生长因子受体 2 拮抗剂 ramucirumab已获准用于进展期胃癌或胃食管连接部腺癌患者治疗。2015 ASCO GI Ramucirumab（雷莫芦单抗）联合化疗或为晚期结直肠癌治疗新选择医脉通 2015-01-13 发表评论 cms.php?ac=sho 6分享 53 72987 info2015 年 ASCO GI 研讨会将于 1 月 15 日-17 日在美国旧金山举行。一项在 1072 位初治时或初治后疾病进展的晚期结直肠癌患者中进行的国际性的 II 期试验的新发现将在 ASCO GI 研讨会上公布。该项研究表
2、明，靶向治疗药物 ramucirumab 联合 FOLFIRI 化疗的生存期优势要超过单用 FOLFIRI 方案这一标准治疗方案。应用 ramucirumab 联合治疗的患者的平均生存期比应用 FOLFIRI 方案+安慰剂的患者要长出 6 周。该发现为晚期结直肠癌新的二线治疗方法的研制提供了新的证据支持，尤其是应用抗血管生成药物联合化疗来治疗化疗+贝伐单抗一线治疗后疾病进展的患者。Ramucirumab 属于抗血管生成抑制剂这一类药。通过阻断肿瘤的新的血管生成来起作用，从本质上切断其营养供应。该药目前只被 FDA 批准用于胃癌的治疗，但是该药正在其他一系列的癌症中进行研究。研究详情背景：抗血管
3、生成是结直肠癌的一种重要的治疗靶点。VEGF 在血管生成中起到了重要的作用。RAM 是一种靶向作用于 VEGFR-2 胞外区域的人类 IgG1 单克隆抗体。RAISE 试验评估了在标准的二线治疗方案 FOLFIRI 中增加 RAM 的疗效和安全性。方法：符合条件的、ECOG 体力状态评分为 0 或 1、器官功能正常的、应用贝伐单抗、奥沙利铂和氟嘧啶方案一线联合治疗中或治疗后疾病进展的转移性结直肠癌患者（根据地区、KRAS突变状态、一线治疗开始后疾病进展的时间分层后）被按 1:1 的比例随机分配到 RAM+ FOLFIRI方案组或安慰剂+FOLFIRI 方案组，每 2 周一疗程，直到疾病进展或出
4、现不能耐受的毒性作用或死亡。主要评价指标是总生存期。其他评价指标包括无进展生存期、客观缓解率和安全性。计划的样本量为 1050 位患者，保证了 85%的统计学效力，双侧的 为 0.05，假设风险比为0.8。结果：2010 年 12 月至 2013 年 8 月，1072 位符合条件的患者进行了随机分组（RAM 组 536 例; 安慰剂组 536 例）。各治疗组中患者的基础状态的特点相似。总生存期的风险比为0.84 (95% CI: 0.73, 0.98; p=0.0219)。RAM 组中总生存期的中位数为 13.3 个月，而安慰剂组中总生存期的中位数为 11.7 个月。无进展生存期的风险比为 0
5、.79(95% CI: 0.70, 0.90; p = 0.0005)。RAM 组中无进展生存期的中位数为 5.7 个月，而安慰剂组中无进展生存期的中位数为 4.5 个月。RAM 组中客观缓解率为 13.4%，安慰剂组中客观缓解率为 12.5% (p = 0.6336)。亚组中总生存期和无进展生存期的结果与之相似。RAM+FOLFIRI 方案组中发生率超过 5%的 3 级或 3 级以上的不良反应包括中性粒细胞减少(38.4% vs 23.3% )、高血压(11.2% vs 2.8%)、腹泻(10.8% vs 9.7%)和疲乏(11.5% vs 7.8%)。结论：RAISE 试验达到了其主要试验
6、终点，在转移性结直肠癌的二线治疗中，与安慰剂+FOLFIRI 方案组相比，RAM+FOLFIRI 方案组中总生存期的延长有统计学意义。各重要的临床亚组的获益情况相似，没有发现意料之外的不良反应。作者观点“晚期结直肠癌是一种不可治愈的疾病，在最开始的治疗方案失效后，治疗会变的特别困难。”西班牙巴塞罗那 Vall d hebron 肿瘤学研究所的主任、该研究的主要作者Josep Tabernero 博士说道。“我们的研究也包括肿瘤生长迅速的患者，因此该发现与临床实践中遇到的患者相似。令人倍受鼓舞的是，现在我们有另外一种安全的选择，可以在标准的二线化疗中增加疗效。”Tabernero 医生陈述，尽管
7、该试验明确显示 ramucirumab 可以增加 FOLFIRI 化疗方案的益处，但是在正式的临床试验以前，该发现不应该被推演到其他化疗方案中。我们需要进一步的研究来探索 ramucirumab 在 EGFR 抑制剂西妥昔单抗一线治疗后的疗效。ASCO 专家观点 “好消息，已经证实血管生成抑制剂 ramucirumab 具有治疗胃癌和肺癌的疗效，现在发现该药具有治疗转移性结直肠癌的作用。”今天新闻发布会的主持人、ASCO 的专家 Smitha S. Krishnamurthi 博士说道。“现在当结直肠癌患者的疾病发生进展，可以应用二线化疗方案FOLFIRI，并继续应用贝伐单抗，或者改用阿柏西普
8、或 ramucirumab。我们需要进一步的研究来确定 ramucirumab 在结直肠癌一线治疗中的作用。”英文摘要原文RAISE: A randomized, double-blind, multicenter phase III study of rinotecan, folinic acid, and 5-fluorouracil (FOLFIRI) plus ramucirumab (RAM) or placebo (PBO) in patients (pts) with metastatic colorectal carcinoma (CRC) progressive during
9、 or following first-line combination therapy with bevacizumab (bev), oxaliplatin (ox), and a fluoropyrimidine (fp).（Abstract 512） Session：Oral Abstract SessionBackground: Angiogenesis is an important therapeutic target in CRC; VEGF plays a key role in angiogenesis. RAM is a human IgG1 monoclonal ant
10、ibody that targets the extracellular domain of VEGFR-2. The RAISE study evaluated the efficacy and safety of adding RAM to standard second-line treatment FOLFIRI.Methods: Eligible pts with mCRC who progressed on or after first-line combination therapy with bev, ox, and fp, had an ECOG PS of 0 or 1,
11、and adequate organ function were randomized 1:1 (stratified by region, KRAS mutation status, and time to progressive disease PD after beginning first-line treatment) to receive RAM (8 mg/kg IV) plus FOLFIRI or PBO plus FOLFIRI every 2 weeks until PD, unacceptable toxicity, or death. The primary endp
12、oint was overall survival (OS). Secondary endpoints included progression-free survival (PFS), objective response rate (ORR), and safety. Planned sample size of 1,050 pts ensured 85% power to demonstrate statistical significance at an overall two-sided alpha of 0.05, assuming a hazard ratio (HR) of 0
13、.8. Results: Between Dec 2010 and Aug 2013, 1,072 eligible pts were randomized (RAM 536; PBO 536). Baseline pt characteristics were similar between treatment arms. The OS HR was 0.84 (95% CI: 0.73, 0.98; log-rank p=0.0219). Median OS was 13.3months (m) for RAM vs 11.7m for PBO. The PFS HR was 0.79 (
14、95% CI: 0.70, 0.90; log-rank p = 0.0005). Median PFS with RAM was 5.7m and 4.5m for PBO. ORR was 13.4% RAM; 12.5% PBO (p = 0.6336). Subgroup results were consistent with the OS and PFS results. Grade 3 adverse events (AEs) occurring in 5% of pts in RAM+FOLFIRI were: neutropenia (RAM 38.4% vs PBO 23.
15、3% ), hypertension (11.2% vs 2.8%), diarrhea (10.8% vs 9.7%), and fatigue (11.5% vs 7.8%). Conclusions: RAISE met its primary end-point, demonstrating a statistically significant improvement in OS for RAM and FOLFIRI vs PBO and FOLFIRI in second-line mCRC pts. Benefits were similar across important
16、clinical subgroups and no unexpected AEs were identifiedASCO2015HERACLES：曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗HER2 扩增 mCRC2015-06-04 BIOVIP.COM 来源：医脉通 编译，转载请务必注明出处2015 年 ASCO 年会于 5 月 29 日6 月 2 日在美国芝加哥召开。5 月 30 日下午消化系统（结直肠）肿瘤口头报告专场上，一项摘要号为 3508 的 HERACLES 试验，在 HER2扩增的转移性结直肠癌（mCRC ）患者中，评估了曲妥珠单抗和拉帕替尼的疗效。 整理如下：来自意大利的研究人员在 HER2
17、扩增，KRAS，2 号外显子野生型转移性结直肠癌患者中，将曲妥珠单抗（T）和拉帕替尼（L）与标准方案的 II 临床试验已完成（临床试验信息：2012-002128-33）。纳入研究的对象是经氟尿嘧啶，奥沙利铂，伊立替康，贝伐珠单抗，西妥昔单抗或帕尼单抗治疗后进展，且 HER2+50%的细胞 IHC3+或 2+，同时 FISH 阳性（HER2 ：CEP172） 的肿瘤患者。拉帕替尼口服给药，每日 1 次，曲妥珠单抗静脉给药，每周一次，均为标准剂量。每 8 周评效一次。研究的主要终点是客观反应（OR，RECIST v1.1）。预计研究观察到的阳性 ORs 为 6/27（=0.05；=85%；H1=
18、30% ）。依次测定收集液体的 HER2 ctDNA（ddPCR/NGS 法）和胞外（ECD ）血浆水平（ELISA法）直至疾病进展。截至 2015 年 1 月 31 日，该研究筛选出 913 例患者，发现 HER2 阳性者 44 例（4.8% ），其中 23 例符合评价标准：2F/21M，中位年龄 63 岁（r=40-86），ECOG PS 评分1，中位既往方案数为 5（r=3-8）。主要终点 ORs 为 8/237 PR，1 PRunc（时间短）；ORR=35%（95%CL 20-55） ；8 例 PR 的患者中有 7 例为 HER2 IHC3+。疗效持续时间为 8+、12+、14+、24
19、、24.5+32 、54+和 55+周。中位疾病进展时间为 5.5 个月（95%CL3.7-9.8）。毒副反应仅限于 2 级腹泻、乏力、皮疹（1 例 3 级）。2/3 ORs、0/2 无反应，以及2/2 ORs，0/6 SD 或 PD 的患者出现了 HER2+ ctDNA 与 ECD 水平的下降。本研究同步呈现 HER2 基因量的相关分析探索和指定病例的外显子分析。5%的 KRAS 基因 2 号外显子野生型 mCRC 患者伴有 HER2 基因扩增。HERACLES试验的研究对象为标准方案（包括 EGFR 靶向药物）深度治疗后的患者，其主要终点客观反应达 8/23，表明双重抗 HER2 治疗是有
20、效的，值得进一步该方案早期应用于 HER2 阳性mCRC 患者的临床评估。 HERACLES 试验由 Associazione Italiana Ricerca Cancro 资助。临床试验信息：2012-002128-33 。会议专题2015 年 ASCO 年会专题报道阅读原文摘要Trastuzumab and lapatinib in HER2-amplified metastatic colorectal cancer patients (mCRC): The HERACLES trial.（Abstract 3508）Authors：Salvatore Siena, Andrea Sa
21、rtore-Bianchi,et al.Session Type：Oral Abstract SessionBackground：We conducted a phase II of trastuzumab (T) and lapatinib (L) in HER2-amplified, KRAS exon 2 wild-type, mCRC pts resistant to standard therapies (HERACLES Trial EudraCT 2012-002128-33). Methods：Pts progressing after fluoropyrimidines, o
22、xaliplatin, irinotecan, bevacizumab, cetuximab or panitumumab were eligible if tumor was HER2+ IHC3+ or 2+ and FISH positive (HER2:CEP17 2) in 50% cells. L was given po qd, T iv qw at standard doses. Response was assessed q 8 wks. The primary end-point was objective response (OR, RECIST v1.1). To co
23、nsider the study positive 6/27 ORs had to be observed ( = 0.05; = 85%; H1 = 30%). Serial liquid biopsies for HER2 ctDNA (ddPCR/NGS) and ectodomain (ECD) plasma levels (ELISA) were collected until progression. Results：As of Jan 31 2015, 913 pts were screened, 44 found HER2+ (4.8%), and 23 eligible an
24、d evaluable: 2F/21M, median age 63 (r = 40-86), ECOG PS 1, median prior regimens 5 (r = 3-8). Primary endpoint was met with 8/23 ORs 7 PR, 1 PRunc (too early); ORR = 35% (95% CL 20-55); 7/8 ORs were observed in HER2 IHC3+ pts. Responses lasted: 8+, 12+, 14+, 24, 24.5+ 32, 54+ and 55+ weeks. Median t
25、ime to progression was 5.5 months (95% CL 3.7-9.8). Toxicity was limited to G2 diarrhea, fatigue, and rash (1 G3). HER2+ ctDNA and ECD levels decreased in 2/3 ORs and 0/2 non responders and in 2/2 ORs 0/6 with SD or PD, respectively. Exploratory correlative analyses of HER2 gene dosage will be prese
26、nted together with exome analysis of index cases. Conclusions： HER2 is amplified in 5% of WT exon 2 KRAS mCRC patients. The HERACLES trial met its primary endpoint with 8/23 objective responses in pts heavily pretreated with standard therapies, including EGFR-targeted agents, indicating that the dual anti HER2 therapy is effective and deserves further clinical assessment in earlier lines of treatment of HER2+ mCRC patients. HERACLES is funded by Associazione Italiana Ricerca Cancro. Clinical trial information: 2012-002128-33.
