1、The Childrens Hospital of Soochow University,中药注射剂安全性问题分析及对策,毛晨梅2010.09.26,中药是我国的传统药物 历史悠久，长期以来，中药 以其药性平和，毒副作用小 而在临床应用广泛，“安全” 曾经是中医药的一块金字招 牌。,葛根素注射剂 （2003）鱼腥草注射液 （2006）刺五加注射液 （2008）茵栀黄注射液 （2008）双黄连注射液 （2009）香丹注射液 （2009）清开灵注射液 （2009）,中药注射液还安全吗？ ？,内容,中药注射剂的历史回顾 中药注射剂的定义及分类 影响中药注射剂安全性的因素 中药注射剂安全管理策略,中药
2、注射剂历史回顾,20世纪40年代柴胡注射液诞生于烽火硝烟的太行山区八路军用柴胡提取挥发油制成的供肌肉注射的小剂量针剂。 1954年武汉制药厂对柴胡注射液重新鉴定后，投入大批生产。 60年代初期，研制出茵栀黄注射液、板蓝根注射液等20余个品种。以单味中药为主，多以水煎法和水蒸气蒸馏法制备。 70年代是中药注射剂一个“大跃进”时期，进入临床使用的达700余种。应用水煎醇沉的方法制备。,中药注射剂历史回顾,1985年至1998年期间，随着第一部药品管理法的颁布，新药由卫生部统一审批 审批制度规范完善和技术要求提高，仅有12个品种被作为新药经卫生部批准上市，其中6个肌内注射或静脉滴注的小剂量针剂，3个
3、粉针或冻干制剂及3个大输液。 1998年至2007年共批准中药新药注射剂14个品种（17个文号）：中小剂量针剂9个、冻干针剂4个及大输液1个；,中药注射剂历史回顾,2007年,SFDA印发了中药、天然药物注射剂基本技术要求，进一步提高了中药注射剂的技术标准，突出强调了中药注射剂的安全性。,中药、天然药物注射剂基本技术要求,中药注射剂历史回顾,2007年至今，尚未批准过中药注射剂新药和仿制药。,2007-7-10，郑筱萸被执行死刑。,目前，全国有300多家企业生产已有批准文号的中药注射剂共109种（包括59种单味药及50个多味药），年销售额超过200亿元，年使用量超过4亿人次。,中药注射剂定义,
4、以中医药理论为指导，采用现代科技从中药的单方或复方中提取有效物质制成的可供注入人体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。 中药注射剂为中国所独有，它突破了中药传统给药方式，具有生物利用度高、作用迅速等特点，在临床急救和治疗重症患者方面有不可替代的作用。,中药注射剂的特点,优势 中药注射剂是我国民族医药的特色，在许多疾病领域具有不 可替代性 急、重症 注射途径明显优于其它途径 不宜口服给药的患者 不足 传统用药经验对注射剂处方配伍、临床应用指导作用有限 临床不良反应发生率低，但可知性差 总体上基础研究相对薄弱 注射剂质量控制水平亟待提高 临床使用欠规范，说明书应完善,中药
5、注射剂分类,从处方组成分类分为单方和复方注射剂 从剂型分类小针剂、大输液、冻干粉针剂。 从给药途径分类：肌内注射69个静脉注射或静脉滴注42个肌内、静脉注射均可23个其它如穴位、病灶注射6个,按药理作用分类 清热解毒：痰热清注射液、喜炎平注射液、双黄连注射液、穿琥宁注射液、清开灵注射液、莪术油注射液、鱼腥草注射液、蒿甲醚注射液、克毒清注射液等， 扩血管、改善血液循环：银杏叶注射液、银杏达莫注射液、丹红注射液、疏血通注射液、葛根素注射液、复方丹参注射液、红花注射液、路路通注射液、川芎嗪注射液、刺五加注射液、灯盏花素注射液、一七叶皂苷注射液等，,补益类：黄芪注射液、参麦注射液、生脉注射液、补骨脂注
6、射液 抗肿瘤类：康艾注射液、艾迪注射液、香菇多糖注射液、蟾酥注射液等 退黄护肝类：半边莲注射液、茵栀黄注射液、肝炎灵注射液、田基黄注射液、苦参注射液等 祛风止痛类：祖师麻注射液、肿节风注射液、正清风痛灵注射液等。,“虽甘草、人参，误用之害，皆毒药之类也” -徐灵胎.清代 用之不当，参术无异砒塷-王孟英.清代,中药注射剂引起ADR/ADE主要包括： 因药品质量缺陷导致的损害（AE）如刺五加注射液事件 因合格药品使用不当导致的损害（AE） 合格药品按说明书正常使用情况下导致的损害（ADR）,中药注射剂不良反应的类型,过敏反应 溶血反应 发热反应 其他反应,过敏反应过敏反应即变态反应，是外来性抗原物
7、质（致敏原）与体内抗体间所发生的一种非正常免疫反应。致敏原： 有效成分和它的降解产物 蛋白质 鞣质、草酸盐 树脂 重金属、农药残留物 不溶性微粒,溶血反应注射给药的血药浓度高，溶血性成分在局部高浓度情况下，会产生不良后果。如含有皂苷类溶血成分或吐温-80等表面活性剂的注射剂，药物进入机体后，由于免疫等因素引起红细胞大量破坏，临床上出现贫血、黄疸、酱油色尿，甚至危及生命。,发热反应中药注射剂中的热原属外源性热源，是原料中或制备过程中引入的微生物的代谢产物，这些物质能使体温明显升高，临床表现为发热、寒颤。,其他反应胃肠道反应、神经精神症状等。,中药注射剂不良反应临床表现,中药注射剂不良反应占中药的
8、比例 据综合文献检索数据反映：近年来不良反应比例有升高趋势,中药注射剂不良反应的特点 类型 以过敏反应（43.52%）和过敏性休克（12.29%）为主 品种 以老品种为主，新品种发生不良反应的几率相对较低,影响中药注射剂安全性的因素,药品审批环节 药品生产环节 药品的流通存储环节 药品的使用环节 患者个体差异,药品审批环节,药品初始研究数据不充分，审批要求不高 现有已批准上市销售的中药注射剂140种，涉及企业300多家，文号1000多个，其中： 1993年前，批准了100余个中药注射剂，主要为原地方标准品种（含少量部标品种）； 19931999年，按照原卫生部药政局发布的中药新药药学研究指南，
9、批准了近10个中药注射剂； 19992006年，按照国家食品药品监督管理局发布的中药注射液新药研究的技术要求，批准了14个中药注射剂。,药品生产环节,原料药材的质量无法得到保障“凡诸草木昆虫，产之有地， 根叶花实，采之有时，失其地 则性味少异，失其时则性味不 全。元代 . 李东垣 . 用药法象,药品生产环节,由于药材质量常常受到野生与栽培、产地、环境条件、采收季节、加工炮制方法、储存条件、运输过程以及农药残留、外源性污染等多方面的影响，容易造成质量不稳定。药材是生产中药注射剂的源头，源头质量关如果出现问题，将很难保证中间体和终产品的质量，将对产品的安全性产生极大影响。,制备工艺落后,在中药注射
10、剂中，有80以上是在上世纪70至80年代国家实施新药审批办法以前开发的品种。由于当时管理和科技条件的限制，其生产工艺欠完善，临床疗效和安全性不能得到充分的保障。中药注射剂的常用制备工艺为水提醇沉法、醇提水沉法、蒸馏法或上述方法的联合应用。这些方法存在多种杂质不易彻底除尽，有效成分损失较大，生产周期较长，产品稳定性较差，质量不易控制等诸多缺点，难以保证产品安全有效。同时在生产过程中添加的助溶剂、稳定剂，也有可能造成药品不良后果。,企业生产过程中执行GMP存在问题,2006年“齐二药”事件后，SFDA对药品生产企业执行GMP的情况进行了飞行检查，据来自SFDA网站上的数据显示，到2007年初，SF
11、DA共依法收回GMP证书157张，由此可见药品生产企业在生产过程中实施GMP存在很大问题。,药品的流通存储环节,“刺五加”注射液致人死亡案开庭以销售假药罪判处原黑龙江完达 山药业股份有限公司云南片区销售经 张国宏有期徒刑七年，并处罚金人民 币9000元，以销售假药罪判处该公司 原质量保证部主任王汝平有期徒刑三 年，缓刑五年，并处罚金人民币9000 元。,“刺五加”注射液致人死亡案开庭,药品的使用环节,过度使用中药注射剂导致不良事件增多不少人观念上认为：中药比西药副作用小，输液比口服药起效快，因而主动要求使用中药注射剂。 中药注射剂在给药途径、药物疗效、安全性等方面已不同于传统制剂。它取自中药但
12、不是传统意义上的中药，注射剂所能产生的不良反应它也会发生。采用静脉给药方式，药物无需经过人体胃肠屏障而直接进入血管，若含有毒物质立即就能发作，产生致命的毒性反应不适当的药品推销活动不适当的药品推销活动，很容易影响医生的处方行为，它不仅扰乱市场秩序，而且给不合理用药造成很大安全隐患。,药品的使用环节,药品使用不注意辨证 热证 热者寒之误用热药火上浇油 寒证 寒者热之 误用寒药雪上加霜,药品的使用环节,感冒发热（邪在肌表）解表法,说明书：有表证恶寒发热者慎用,药不对证与ADR症状的关系,关系 发热反应清热解毒类注射液 腰痛及胃肠反应清热解毒类注射液、复方丹参注射液 心悸、眩晕、血压升高等补益类注射
13、液 分析与临床上遣药未能准确进行辨证有关 对虽有体温升高但属中医风寒束表或风寒束肺的患者，使用清热解毒类注射液治疗，可使患者卫阳闭束、表寒不解，反出现寒战、发热、体温上升的情况。 对素体阳虚或脾胃虚寒的患者使用药性寒凉的注射液，可致寒凝经脉气血，阳气受损，脾胃气机升降失调而出现腰痛、腹痛、呕吐等症。 对无体虚的患者使用补益类注射液则会出现心悸、眩晕、血压升高等不良反应。,案例 患儿，女，日龄4天，头胎足月顺产。以“皮肤黄染三天”入院。入院查体：体重4kg，全身皮肤黏膜重度，血清总胆红素551molL，间接胆红素541molL，肝功能正常，诊断为“新生儿高胆红素血症”。给予静茵栀黄注射液5mL+
14、10葡萄糖注射50mL，同以青霉素、能量合剂、维生素K1静脉滴注及蓝光照射治疗。用药第三天，在输注茵栀黄注射液过程中，患儿出现发热，体温38，精神差，立即停止输液，经对症治疗后，10天后痊愈出院。,分析：在案例2中，茵栀黄注射液说明书注明用于肝胆湿热，“用于急性、迁延性、慢性肝炎”。新生儿高胆红素血症有“黄疸”，属不合理用药；另外，说明书注明“一次使用1020mL，用10葡萄糖注射液250500mL稀释后滴注”，并无儿童用药项，给予患儿茵栀黄注射液5mL+10葡萄糖注射液50mL静脉滴注，此病例还存在由于配制溶剂用量不足导致使用药物浓度过高的问题。,患者个体差异,不同个体由于遗传基因、体内代谢
15、酶、免疫系统及健康状况等差异，对药物反应也不尽相同。如过敏体质者使用中药注射剂时易发生各种过敏反应，用药时空腹，饥饿、精神紧张、过度疲倦也易发生不良反应。,与原发病有一定关联,有的注射剂的ADR是在一定的病理条件下发生的。 清开灵针剂：CNS原发病发生CNS不良反应（31%）非CNS原发病者（3%）。原因：患CNS疾病时血脑屏障通透性增强，进入CNS药液增多。 蝮蛇抗栓酶（抗凝、溶栓）：治疗脑血栓、心肌梗死，致脑梗死、急性心肌梗死各2例。原因：该制剂能溶解动脉硬化壁上的隐性血栓，使附壁血栓或动脉硬化斑块脱落而流至小动脉微血管网，从而引起基底节等部位的梗死。,药品监管环节,质量标准欠完善，不能充
16、分保证产品的安全性 目前中药注射剂基本上还是采用所谓的指标成分或认为的个别有效成分作为质量控制的标准。过去质量标准多侧重于有效成分，而对于有毒、有害、特别是致敏成分的质控则重视不够，国家SFDA于2000年颁布了中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)后，有些中药注射剂开始建立指纹图谱技术质量控制标准，目前已经建立了70余种中药注射剂的指纹图谱，这使很多中药注射剂质量控制水平有了提高的基础。但是，由于指纹图谱仍然存在一些技术问题没有很好地解决，国家并没有强制推广此项技术，只是试行，因此，很多企业并没有采用指纹图谱来进行生产中的质量控制。另外，指纹图谱只能反映一部分成分，并且这些成分不一定是真正
17、的药效成分。并且现阶段建立的指纹图谱基本上没有反映有害成分，因此它不能对有害成分(如致敏原或毒性成分)进行控制。,中药注射剂安全性问题不仅给患者的健康和生命带来危害，还造成广泛的社会影响，对中医药行业造成巨大的冲击，影响社会稳定。例如：鱼腥草注射液等7个品种被叫停以后，有190余家生产企业受到牵连。这7个品种的年产值高达85亿元，从药材种植、加工，注射剂制药、销售等环节，整个产业链约100亿元，因此这一事件造成的经济损失是巨大的。同时，有大约4万产业工人面临失业，约10万药农失去经济来源，其带来社会问题也是及其严重的。更为严重的后果是，少数中药注射剂品种的安全性事件波及到了整个中药注射剂行业，
18、诱发了人们对中药的信任危机，并且这种信任危机正在逐渐蔓延，甚至有人提出要废除中医药。因此，中药注射剂的安全性问题解决对于保障人民用药安全、促进中药行业的健康发展和维护社会稳定具有重要意义。,中药注射剂安全管理策略,严格控制中药注射剂的研发应审慎立项开发项目，引导控制中药注射剂的研发和使用。要严格遵循中药注射剂研究的技术要求中所制定的“中药注射剂的研制应根据临床急症重症等用药需要及疗效明显优于其他给药途径”的原则，提高研发标准。对中药注射剂的开发，应本着组方宜简不宜繁的原则，降低成分复杂程度，提高质量可控性，减少ADR的发生。,（二）注重上市前安全性评价上市前安全性评价是药物安全性评价的重要组成
19、部分，也是保证患者用药安全的第一道屏障。中药注射剂研制应严格执行GLP和GCP，按新药审批办法及其补充规定申报一般药理学、急性毒性、长期毒性、制剂安全性等试验资料。还应进行主动过敏试验和被动皮肤过敏试验，此外不仅要关注药品有效成分的安全性，还要关注原料药材、辅料的安全性。,（三）加强生产流通环节的质量管理 国家应推行从原料药到制剂成品的整个过程的质量控制和监测，采用指纹图谱技术，实行中药原料按照中药材生产质量管理规范（GAP)基地定点生产，从发展中药农业入手，对中药材种子资源、种植环境、农药使用和种植技术等方面严格控制和管理，全面提高中药材的品质，确保药材成分的稳定性。 为保证产品的均一性和可
20、控性，生产过程要采用GMP认证的生产线，鼓励采取新技术、新工艺如膜分离技术滤去大分子物质，减少ADR的发生。 充分考虑光线、温度、湿度对药品质量稳定性的影响，应严格按照药品的贮存条件要求进行贮存。,（四）科学合理地使用中药注射剂,1、树立正确的输液观念患者在接受治疗时，应严格按照中药注射剂临床使用基本原则规定：能口服给药的，不选用注射给药；能肌内注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药。必须选用静脉注射或滴注给药的应加强监测。,2、中医理论指导用中药注射剂,中药注射剂是现代制剂技术和中医理论结合的产物，具有现代注射剂型的优点，又在一定程度上保留着中药的属性。 中药注射剂的使用要遵循中医理论的指导，
21、辨病与辩证结合。,3、按中药注射剂说明书适应症用药,充分了解中药注射剂的功能主治，严格掌握其适应症，权衡患者的治疗利弊，谨慎用药。 对某些中药注射剂目前儿童、老年人用药尚无足够的临床资料，建议医护人员应全面权衡用药利弊，严格掌握适用人群，慎用于儿童、老年人。,超剂量、超适应症用药,举例,4、用中药注射剂要注意个体差异,不同个体由于遗传基因、体内代谢酶、免疫系统及健康状况等有差异，对药物反应也不尽相同，用药时要加以注意。 过敏体质患者易发生不良反应，在正常剂量或小于正常剂量的情况下也可发生严重的不良反应。,举例,5、合理使用中药注射剂溶媒,中药注射剂在药液溶解或稀释时，药液内微粒会剧增，而不溶性
22、微粒可引起静脉炎、肉芽肿、热源反应、过敏反应、局部组织的血栓和坏死、肺水肿等 合理选择溶媒是有效降低中药注射剂不良事件的措施之一,6、中药注射剂不宜混用,中药注射剂与其它注射剂混合，多种药物间可能发生氧化、水解、聚合反应，出现颜色改变、浑浊或沉淀，同时会伴有药物成分的变化，影响疗效，甚至可能产生新的致敏性物质，导致不良反应。,六、规范中药注射剂输液操作,输液配药时严格执行无菌操作规程 规范药液配制后的存放时间、给药浓度、给药速度、与临床常用药品的配伍禁忌 输液的液体温度过低、输液室内温度过低或过高，均是引起过敏反应及发热反应的因素。,缩短药物配液后搁置的时间,配药后放置时间也会影响药液微粒和稳
23、定性，放置时间越长越会增加污染的机会，有些药品对配液时间有明确规定。 应尽可能缩短药物配液后搁置的时间，最好现配先用，切忌为了工作方便，而将大量液体一次性全部配好待用。（文献举例）,中药注射剂加强形状检查,在中药注射剂临床使用前要认真检查有无质量问题，包括液体的澄明度、有无杂质、溶液瓶有无裂痕、铝盖有无松动。（照片） 一次性输液用品包装有无破损以及有效期等。检查时光线要充足，检查方法要按直立、倒立、平视三步骤进行，确认安全后方可配制。配液后也要注意是否发生变化，如果出现浑浊、沉淀、变色等问题，不得使用。,净化操作环境,净化操作环境可明显减少配制过程中热原和微粒的侵入。 治疗室、输液室、病房要保
24、持清洁、空气流通，用紫外线消毒1-2次/天，严禁非工作人员进入治疗室。,选用带终端的输液器,输液器终端可有效截留各种途径产生的输液微粒，是避免直径较大微粒进入人体的最后关卡。所以选用合格的输液器非常重要。,七、严格中药注射剂使用剂量,应严格按照说明书规定的用法用量给药，不得超剂量应用，尤其是儿童患者有学者研究3414例中药注射剂不良反应，其中超剂量用药者为730 例, 占总数的21.38%。其中儿童为268 例, 占儿童总数的39.76%，可见超剂量用药可加大不良反应发生几率,八、控制中药注射剂滴注速度,滴注速度过快可使循环血量急剧增加，加重心脏负荷 血药浓度升高过快，超过安全范围而产生毒性作
25、用 高渗溶液输入速度过快时，可引起短暂的低血压 输液速度过慢，血药浓度低于应有的治疗浓度，达不到抢救要求和治疗效果,中药注射剂滴速要适当慢些，用药前10min内滴速宜控制在1520滴/min并对患者进行密切观察 10min后若无不良反应发生再将滴速调至3040滴/min 气温较低时，血管刺激明显，要适当采取保暖措施,10种中药注射剂不良反应发生时间,郭海平 等.10 种中药注射剂不良反应文献分析.中国药物应用与监测.2007年第2期,九、中药注射剂使用有疗程,应按说明书的疗程用药 临床要把握“中病即止”的原则。 避免长期使用带来的不良事件或不良反应,中药注射剂宜单独使用,中药注射剂两组或两组以
26、上液体序贯静滴的情况还较普遍 中药注射剂宜单独使用，确实需要两组或两组以上液体治疗的情况下，需适当间隔一定时间。,双黄连注射剂死亡病例报告80%的患者有合并用药,多数合并使用了1-4种的注射剂，主要为利巴韦林、青霉素、地塞米松、头孢曲松、清开灵、头孢噻肟钠等。死亡的主要原因为过敏性休克和过敏样反应，不排除原患疾病进展、合并用药、混合配伍、过敏体质、救治不及时或不当等。,十一、中药注射剂皮肤过敏试验,中药注射剂为防止严重过敏反应，必要时可作皮肤过敏试验 中药注射剂皮肤过敏试验判断： 阴性:皮丘无改变，周围部红肿，无红晕，无自觉症状 阳性:局部皮丘隆起，并出现红晕，硬块直径大于1 cm；或红晕周围
27、有伪足、痒感,十二、中药注射剂用药前应详细了解过敏史,患有过敏性疾病者应慎用中药注射剂 对某种中药注射剂或其中某成分过敏的患者，不宜使用同类或含有同种成分的注射剂 用药前应详细了解过敏史，包括食物（如海产品）、花粉类及药物过敏史或家庭过敏史。对于有过敏体质的患者应预先提醒，尽量避免使用中药注射剂。输液过程中，应密切观察患者的反应,十三、仔细阅读中药注射剂说明书,临床医护人员正确阅读中药注射剂说明书，并根据说明书的要求予以合理应用是临床医护人员的职责，是保证中药注射剂有效发挥临床疗效、减少不良事件发生的关键。,不良反应的处理及治疗,反应轻者：停药，自行缓解。 反应严重者：立即关闭所输中药注射液，
28、改换5%葡萄糖液或0.9%生理盐水接瓶，以维持静脉通道，便于抢救用药。置患者平卧位，注意保持呼吸道通畅，给予对症治疗。 出现过敏性休克，立即给0.1%肾上腺素0.51mg 皮下或静脉推注，必要时可重复多次使用，同时给糖皮质激素、抗组胺、血管活性药及扩容剂等，对表现气阴衰脱或阳气暴脱的厥脱患者治以益气养阴，回阳固脱，给生脉、参附注射液静脉推注或静脉滴注，每1530分视病情可重复给药一次，直至症状消除。 呼吸心跳停止者，即刻就地进行人工呼吸、胸外心脏按压、静脉给药等心肺复苏术，注意整个复苏过程都应争分夺秒，坚持不懈，不可中途随便停止。,（五）加强中药注射剂上市后再评价 药品上市后的再评价应该由国家
29、有关部门统一 领导。建立由药剂人员、临床科室的医护人员共同组 成的药物不良后果监测系统采用企业自愿和国家 强制相结合的办法，先从临床用量较大，问题较多的 中药注射剂品种人手进行安全评价。要设计体现 中医辨证特色的流行病学调查表，开展多中心前瞻 性流行病学研究。并结合中医辨证理论，对研究结果 进行探讨。健全中药注射剂安全使用信息网络，以 获得全面、有效的信息，有利于病例报告的分析、评 价和筛选。,（六）加强中药注射剂不良反应的研究 应加强对中药注射剂不良反应的研究和甄别， 剔除因为主观因素而导致不良后果的案例防止企 业通过混淆概念逃避责任。在增强中药注射剂不良 反应的预防以及监管的同时，也应该尝
30、试建立适合 我国国情的药品不良反应救济制度。根据国外对药 品不良反应的救济经验有基金模式和保险模式，政 府部门要选择适合的模式本着“谁受益谁负责”的 原则，采取多方筹资的模式21。可以适当提高药品 价格的方式由患者承担一部分筹资责任，但是应以 制药企业承担责任为主政府应科学测算向制药企 业征收救济金的比例、制定救济金赔付的具体金额 和上限。,2009年1月13日，SFDA对地方各局下发了一个“关于开展中药注射剂安全性再评价工作”的通知，其中提到：中药注射剂是我国中医药文化的组成部分，是现代中医药创新取得的成果，已经成为临床疾病治疗的独特手段，正在发挥不可替代的作用。,结语,医药产业目前已成为我国的投资亮点，而中药产业则是朝阳中的朝阳。作为我国“十一.五”规划重点发展领域，目前，已有国内外各路资金注入中药领域。相信随着技术的进步、研究的深入、监管的加强，中药注射剂的安全性问题会慢慢被解决，中药注射剂会受到越来越多的关注，它将会成为我国制药产业在未来开拓国际市场的潜在优势项目。 让我们共同努力，为中药注射剂的美好前景，为人类的健康事业做出更大的贡献！,这是一条布满荆棘的路，同时又是一条充满希望的路，,预祝学习班圆满成功，欢迎大家明年再来,
