1、1,ACS治疗：当实践与循证交汇 如何解读循证医学研究,李勇 复旦大学附属华山医院心脏科 上海 200040,2,传统医学/经验医学的治疗模式,治疗选择,预防发病或致死性事件 (如：死亡，心梗，中风),治疗生化指标 (如：血脂，血糖， 血压),治疗症状 (如：疼痛，发热),3,循证医学的定义,循证医学 (evidence-based medicine) : 遵循证据的医学。 “慎重、准确而明智地应用目前所能获得的最佳证据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合，制定出病人的治疗措施。”,4,治疗选择,预防发病或致死性事件 (如：死亡，心梗，中风),
2、治疗生化指标 (血脂，血糖， 血压),治疗症状 (疼痛，发热),循证医学的治疗模式,5,经验医学(传统医学)与循证医学差异,6,临床试验的重要性,7,从传统医学、基础医学到循证医学：阻滞剂治疗慢性心衰的启示 治疗目的：终点不同，意义不同。（兼亚组分析问题） 替代终点的意义：CAST研究的教训 从抗血小板药物治疗试验的历史看传统医学、临床医学和基础医学的关系 将研究的结果用于具体病人 避免陷入误区,如何解读循证医学中的临床试验,8,传统医学,药理学：交感神经受体阻滞剂阻断交感神经，具有负性肌力作用。 8例病人接受静脉心得安治疗 4例有心梗史，用药后射血分数下降，舒张末期容积增加。 因此不能用于心
3、衰病人。,Coltart J, et al. Br Heart J. 1975;37:357,9,心力衰竭的病理生理学进展,40年代60年代80年代,液体潴留,泵功能障碍,神经激素异常,10,慢性肾上腺素能激活在衰竭心脏中的作用,高血浆去甲肾上腺素,受体下调,心脏功能低,心肌细胞 受损，心室重构,心脏功能 障碍,心力衰竭,11,衰竭和非衰竭心脏1和2受体密度,受体密度（f mol.mg),1受体 2受体,无衰竭 衰竭,0,20,40,60,80,* *,P0.05 P=NS,*,* *,12,心衰患者血浆去甲肾上腺素水平与病死率的关系,累计死亡率(%),月,NE 900pg/mlNE 600-
4、900NE600pg/ml,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,总 体 P0.0001,13,交感神经系统长期激活的不良作用,1. 心肌细胞功能障碍和死亡 2. 心肌缺血 3. 心律失常 4. 心率增快 5. 血浆去甲肾上腺素水平较高者，远期病死率更高。,14,b1 受体,a1 受体,心室重构,b2 受体,交感神经激活,比索洛尔 美托洛尔,心得安,卡维地洛）,15,阻滞剂的不同特点,* 抗氧化作用, 抗内皮素作用，抗增生作用,b1阻滞 b2阻滞 a1阻滞 ISA 其它作用*,卡维地洛 + + + - + 美多心安 + - - - - 比索洛尔 + - - -
5、- 布新洛尔 + + - ? -,16,卡维地洛 (n=696),对照组 (n=398),0,50,100,150,200,250,300,350,400,1.00.90.80.70.60.5,降低死亡危险 65%,p0.001,Packer et al (1996),Lancet (1999),0 200 400 600 800,1.0 0.8 0. 6 0,比索洛尔,对照组,p0.0001,生存率,降低死亡危险 34%,The MERIT-HF Study Group (1999),死亡率,0,3,6,9,12,15,18,21,20,15,10,5,0,对照组,美托洛尔,p=0.0062
6、,降低死亡危险 34%,US Carvedilol Study,CIBIS-II,MERIT-HF,生存率,用药时间（天）,用药时间（天）,用药时间（月）,17,布新洛尔治疗心力衰竭：BEST 试验,18,从传统医学、基础医学到循证医学：阻滞剂治疗慢性心衰的启示 治疗目的：终点不同，意义不同。（兼亚组分析问题） 替代终点的意义：CAST研究的教训 从抗血小板药物治疗试验的历史看传统医学、临床医学和基础医学的关系 将研究的结果用于具体病人 避免陷入误区,如何解读循证医学中的临床试验,19,心衰加重者的,p = 0.001,地高辛: 0.125 - 0.5 mg /d (0.7 - 2.0 ng/
7、ml) EF 35% NYHA II-III (地高辛+利尿剂+ACEI) 运动时间和LVEF亦显著减少.,地高辛对心衰发展的作用(1993年),N Engl J Med 1993;329:1,安慰剂 n=93 撤除地高辛,地高辛 n=85,30,10,0,20,100,80,20,0,40,60,天,RADIANCE试验,20,问题 洋地黄中毒发生增加 洋地黄是否会增高心肌梗死后心衰病人的死亡危险？ 对1000例心梗患者进行病例-对照研究，发现洋地黄是猝死的重要危险因素。（OR= 9.59）。Kambara H et al. J Cardiol. 1995;25:55,21,DIG试验(19
8、97年),6801 例心脏收缩功能不全病人，被随机分配至地高辛组或安慰剂组。 治疗 37 月后总病死率 35%，两组间无显著差别。 地高辛治疗组病人因心衰加重而死亡或住院者显著少于安慰剂组。,N Engl J Med 1997;336:525-33,22,安慰剂 n=3403,地高辛 n=3397,48,0,12,24,36,总病死率,%,月,p = 0.8,地高辛对心力衰竭患者死亡率的影响,N Engl J Med 1997;336:525-33,23,N Engl J Med 1997;336:525-33,地高辛对心力衰竭恶化所致死亡的影响,24,N Engl J Med 1997;33
9、6:525-33,地高辛对 心力衰竭恶化所致死亡和住院的影响,25,死亡/心肌梗死/脑卒中（硬终点）心衰加重需住院（软终点）运动能力（软终点）生活质量（软终点）神经激素变化（替代终点）心室大小，LVEF的变化（替代终点）症状（软终点）,治疗目的：不同的终点,26,N Engl J Med 1997;336:525-33,27,DIG试验亚组分析： 提出问题线索，不能得出可靠结论,地高辛对病死率可能具有浓度相关的双向作用。 地高辛治疗使女性病死率增高 4.2%，而男性病死率无变化。 原因：机遇？基线特征不平衡？ 以后者可能性较大。 因为治疗一个月后的地高辛血浓度女性显著高于男性（由于女性地高辛剂
10、量较大）。,28,从传统医学、基础医学到循证医学：阻滞剂治疗慢性心衰的启示 治疗目的：终点不同，意义不同。（兼亚组分析问题） 替代终点的意义：CAST研究的教训 从抗血小板药物治疗试验的历史看传统医学、临床医学和基础医学的关系 将研究的结果用于具体病人 避免陷入误区,如何解读循证医学中的临床试验,29,CAST研究（心律失常抑制试验）,1989年发表结果 背景：预后研究的结果显示心梗后频发室早者远期预后不良。 目的：抑制心梗后频发室早可能改善预后。 随机、先开放后双盲、安慰剂对照试验。 1727例心梗后（6天2年）频发室早者，在先开放阶段其早搏能为抗心律失常药控制者，被随机分到英卡氨或氟卡氨组
11、（730例）、莫雷西嗪组（272例）和安慰剂对照组（725例）。,30,CAST: Cardiac Arrhythmia Suppression Trial,All-cause mortality,Days after randomization,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,85,90,95,100,Survival,(%),Placebo (n=725),Encainide or flecainide (n=730),CAST Investigators.,N Engl J Med,1989;,321,:406,12.,P=0.0003,
12、80,31,Mortality and cardiac arrest,CAST Investigators.,N Engl J Med,1989;,321,:406,12.,Non-fatal cardiac arrest,or death from arrhythmia,Other cardiac death,Non-cardiac or unclassified death,or cardiac arrest,Total death or cardiac arrest,Average days of exposure,9 (1.2),6 (0.8),7 (1.0),22 (3.0),300
13、,33 (4.5),14 (1.9),9 (1.2),56 (7.7),293,3.6 (1.7,8.5),2.5 (1.6,4.5),Placebo,(n=725),No. (%),Encainide/flecainide,(n=730),No. (%),Relative risk,(95% CI),CAST: Cardiac Arrhythmia Suppression Trial,32,CAST（心律失常抑制试验）,结果 治疗10个月，英（氟）卡氨组心律失常死亡率（4.5%)高于安慰剂对照组(1.2%)。（RR=3.6，95% CI 1.7-8.5) 英（氟）卡氨组总病死率（7.7%)高
14、于安慰剂对照组(3.0%)。（RR=2.5，95% CI 1.6-4.5) 结论：英（氟）卡氨不应该用于心梗后室性心律失常病人的治疗，不管其心律失常是否伴有症状，即使这些药物在开始服用时能有效地抑制室性心律失常。,33,替代终点的意义,Circulation. 2002;106:746-751,34,替代终点的意义,Circulation. 2002;106:746-751,35,使用“替代终点”的危险性,观察所得对 治疗 替代指标 健康的危害英(氟)卡胺 室性早搏 猝死 正性肌力药物 改善血流动力学 病死率贝特类药物 胆固醇 非冠心病死亡硝苯地平 血管造影损伤 心梗,36,从传统医学、基础医
15、学到循证医学：阻滞剂治疗慢性心衰的启示 治疗目的：终点不同，意义不同。（兼亚组分析问题） 替代终点的意义：CAST研究的教训 从抗血小板药物治疗试验的历史看循证医学的变化 将研究的结果用于具体病人 避免陷入误区,如何解读循证医学中的临床试验,37,ISIS-2: aspirin for acute MI,38,ISIS-2: 2 x 2 “factorial” study of iv SK and of oral aspirin in AMI (17,187 patients),39,CAST：急性卒中患者显著获益,P值,早期死亡率,早期复发率,CAST, Lancet 1997;349;16
16、41-49,死亡/非致死性卒中发生率,P=0.04,P=0.01,P=0.03,3.3%,3.9%,2.1%,1.6%,5.3%,5.9%,中国急性卒中试验，48h急性IS患者, n=21106, ASA160mg/d VS Placebo, 26days,校正后的事件发生率%,40,41,COX (cyclo-oxygenase) ADP (adenosine diphosphate) TXA2 (thromboxane A2),氯吡格雷,ASA,COX,ADP,ADP,C,GPllb/llla (Fibrinogen receptor),Activation,阿司匹林,氯吡格雷和阿司匹林的
17、协同作用,1. Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199209.,42,COMMIT: Effect on death/re-MI/stroke of adding clopidogrel in AMI (45,000 pts),Days since randomisation (up to 28 days),%,9% (SE3) relative risk reduction (2P=0.002),Placebo + ASA: 2310 with event (10.1%),Clopidogrel + ASA: 2121 with event (9.2%),43
18、,From ISIS-2 to COMMIT: aspirin and clopidogrel on death/re-MI/stroke,ISIS-2: Placebo 14% ASA 10%COMMIT: ASA 10%ASA + Clop. 9%ASA + Clopidogrel vs nil: 50 per 1000 treated,40 per 1000,10 per 1000,CAPRIE: 氯吡格雷与阿司匹林比较,Cumulative Event Rate (Myocardial Infarction, Ischemic Stroke or Vascular Death),*IT
19、T analysis,1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939.,Months of follow-up,8.7%* Overall relative risk reduction,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,Cumulative event rate (%),ASA,p = 0.043, n = 19,185,Clopidogrel,CAPRIE: 氯吡格雷 vs 阿司匹林 心肌梗死的减少,1. Gent M. Circulation 1997; 96(suppl 8): I-467
20、.,Months of follow-up,*ITT analysis,46,1. The CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21: 203341.,CURE: Design1,Double-blind treatment up to 12 months,ASA 75325 mg o.d.,Clopidogrel 75mg o.d. (n = 6,259),Placebo 1 tab o.d. (n = 6,303),ASA 75325 mg o.d.,Day 1,6 month visit,9 month visit,12 month o
21、r final visit,Clopidogrel 300mg loading dose,3 month visit,Discharge visit,1 month visit,Patients with acute coronary syndrome,(unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction),Placebo loading dose,R = Randomization,n = 12,562 28 countries,R,47,CURE: Early and Long-Term Benefits of Clopidogrel,1
22、. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494502. 2. Data on file, 2002, p73 internal CSR-EFC 3307.,Cumulative Events (Myocardial Infarction, Stroke, or Cardiovascular Death),*On top of standard therapy (including ASA),48,*On top of standard therapy (including ASA),PCI-CURE: 31% Relati
23、ve Risk Reduction at Long-Term1,1. Mehta SR et al. Lancet 2001; 358: 52733.,Endpoint: Myocardial Infarction or Vascular Death,49,PRoFESS试验：氯吡格雷 vs 阿司匹林+双密达莫对再发脑卒中的影响,N Engl J Med 2008;359. (10.1056/NEJMoa0805002),50,N Engl J Med 2008;359. (10.1056/NEJMoa0805002),PRoFESS试验：氯吡格雷 vs 阿司匹林+双密达莫对再发脑卒中的影响,
24、51,临床试验的进步和“退步”,1950-1980s: 随机化原则的广泛应用使得临床试验结果假阳性减少，但是临床试验的规模比较小1980-2000s: 大规模临床试验和大型荟萃分析的实施使得假阴性结果显著减少1980-2000s: 过度的亚组分析可能产生多种形式的假阳性和假阴性结果,52,从传统医学、基础医学到循证医学：阻滞剂治疗慢性心衰的启示 治疗目的：终点不同，意义不同。（兼亚组分析问题） 替代终点的意义：CAST研究的教训 从抗血小板药物治疗试验的历史看传统医学、临床医学和基础医学的关系 将研究的结果用于具体病人 避免陷入误区,如何解读循证医学中的临床试验,53,“积极而小心应用已有的最
25、佳证据为个别患者制定治疗决策” Sackett et al., 1997,随机对照研究,既往临床 经验,临床决策,1. 临床经验 2. 既往病者资料,1. 科学证据 2. 普遍患者数据,个别患者,循证医学,54,中国心血管病学会，ACC/AHA/ESC 采用的推荐组别,I 组：有证据和/或一般同意该操作/治疗有用而且有效 II 组：证据不一致，和/或对采用该操作/治疗的有用性/有效性意见存在分歧IIa: 证据/观点倾向于有用/有效IIb: 有关有用性/有效性的证据/观点不够确定 III 组：有证据和/或一般同意该操作/治疗无用/无效，而且对某些病人可能有害。,55,推荐的证据强度,A 级：证据
26、来自多个临床试验B 级：证据来自单个临床试验，或非随机研究C 级：推荐意见主要根据专家共识,56,ASA,Clopidogrel for 9 months,Beta-blockers,+,+,Lipid lowering therapy,+,ACE I,+,Class I Recommendations for Long Term Therapy*,ACC/AHA Guidelines Update for UA and NSTEMI1,1. Braunwald E et al. American College of Cardiology (ACC) and the American Hea
27、rt Association (AHA) Guidelines, USA: ACC/AHA; 2002.,*At hospital discharge and post-hospital discharge In the absence of contraindications Clopidogrel should be administered to hospitalized patients who are unable to take ASA because of hypersensitivity or major GI intolerance,57,%,中国ACS临床路径研究 住院期间
28、使用药物,58,中国ACS临床路径研究 出院时使用药物,%,59,循证医学：以病人为中心,生物学问题 所治疗疾病的病理生理学差别是否会导致疗效减少？ 患者的差别是否会导致疗效降低？ 社会经济问题 病人依从性是否存在重要差别以致疗效降低？ 医生依从性是否存在重要差别以致疗效降低？流行病学问题 我的病人是否存在可能会明显改变治疗的效果和风险的合并症？ 治疗的风险与得益,60,从传统医学、基础医学到循证医学：阻滞剂治疗慢性心衰的启示 治疗目的：终点不同，意义不同。（兼亚组分析问题） 替代终点的意义：CAST研究的教训 从抗血小板药物治疗试验的历史看传统医学、临床医学和基础医学的关系 将研究的结果用于具体病人 避免陷入误区,如何解读循证医学中的临床试验,61,循证医学就是临床试验?循证医学还是求证医学?,62,“积极而小心应用已有的最佳证据为个别患者制定治疗决策” Sackett et al., 1997,随机对照研究,既往临床 经验,临床决策,1. 临床经验 2. 既往病者资料,1. 科学证据 2. 普遍患者数据,个别患者,循证医学,谢 谢,
