1、帕金森氏病治疗药物临床试验中的一些特殊问题 EMEA 帕金森氏病治疗药物临床研究指导原则简介 摘要：本指导原则于 1998 年 6 月发布，主要就临床试验需要遵循的一般原则之外，帕金森氏病治疗药物临床试验的一些特殊点进行了讨论，强调应根据药物的作用特点和目标适应症的不同，对试验的入选人群、试验设计策略、有效性评价指标以及安全性评价的主要关注点进行调整。 关键词：帕金森氏病 临床试验 1. 临床研究的设计 帕金森氏病的临床研究受以下因素的困扰：疾病的长病程和疾病的缓慢进展过程，疾病的变异性，症状和体征的种族差异，药物和其它合并治疗的时间所导致的一天中症状严重程度的循环变化，以及错误诊断、共患病和
2、合并治疗等。 帕金森氏病临床试验的设计决定于研究的目的，新药物是否作为左旋多巴的联合治疗，以及纳入的病人是早期病人还是进展期病人。 要区别以下研究目标： (1)在左旋多巴治疗之前，缓解早期病人的症状。 (2)缓解已经用左旋多巴治疗的病人的症状，这又可以分为以下亚组情况： 用左旋多巴不能有效控制运动症状的病人。 用左旋多巴治疗的病人出现剂量依赖的运动波动。 用左旋多巴治疗的病人出现非剂量依赖的运动波动。 (3)以减缓疾病进展为目标的治疗,分为以下两种情况： 治疗目标为延缓非剂量相关的运动波动。 神经保护治疗。 1.1 在左旋多巴治疗之前，缓解早期病人的症状。 通过治疗延长生命、减缓帕金森氏病的进
3、展、以及减缓发生耐受性的可能性，以此为治疗目标的临床研究，在早期病人仅进行 3 个月时间的研究太短了。推荐进行至少 6 个月（不包括剂量滴定期）的双盲、安慰剂对照临床试验，以建立有效性，同时，安全性也得以保证。 主要的有效性指标应该是核心症状的改善，例如运动症状。随机、双盲、安慰剂对照的二支或三支临床试验优于没有安慰剂的二支的比较研究。一般而言，运动症状是高度变异的和波动的，帕金森氏病的运动症状也不例外。症状轻微的早期病人尤其是这样。在早期帕金森氏病的临床试验中，使用安慰剂组可以区分真正的治疗效果和症状波动。在疾病早期症状轻、疾病进展缓慢，使用安慰剂不成为伦理问题。 在早期帕金森氏病，为了证明
4、试验药物和已知标准治疗之间有相似的或者更好的利益/风险比，应进行阳性药物对照临床试验。 1.2 缓解已使用左旋多巴治疗的帕金森氏病人的症状 在进展期帕金森病人中进行的临床试验试验药物，应该与左旋多巴联合应用。这些病人尽管在使用左旋多巴治疗，仍可能运动症状控制不好，或者存在剂量依赖或非剂量依赖的运动波动。1.2.1 使用左旋多巴不能有效控制运动症状的病人 使用左旋多巴无波动症状的病人，在加用试验药物或者安慰剂之前，已有的左旋多巴治疗应该进行最优化，以便区分受试药物真正的疗效和亚最佳剂量左旋多巴的疗效。如果预期左旋多巴的剂量调整会比较频繁，可以对最佳剂量进行限定，例如，加用受试药物前 80的最佳剂
5、量已经确定。加用受试药物后，左旋多巴剂量应保持稳定。 终点应该是核心症状的改善，例如运动症状和日常日活活动。见第 4 点有效性评价的方法。 1.2.2 使用左旋多巴治疗的病人出现剂量依赖运动波动 这种情况下治疗的目的是对抗那些随意的运动症状的发生，或者是减少“关” 时相发生的次数、时间和/或密度。为了注册，需要证实药物的真正疗效。因此，必需使用安慰剂对照组（即左旋多巴安慰剂） 。 还需进行阳性对照试验，至少要证实在缓解进展期的帕金森氏病症状方面，受试药物与已知标准治疗药物有相似的利益/风险比。 考虑到既需要安慰剂对照组，也需要阳性药物对照组，故推荐进行三支的临床试验，包括受试药物组、标准治疗组
6、和安慰剂组，所有组都以左旋多巴为基础治疗。 缓解帕金森氏病症状的对照临床试验应该至少 3 个月，不包括滴定期在内。 因为在进展期帕金森氏病缓解症状的目标是治疗运动波动，主要有效性指标应该是“关” 时相数目、时间和/或密度的减少。还需确定伴有异动症的“开”时相和不伴有异动症的“ 开”时相增长的幅度。 左旋多巴剂量的减少作为主要有效性指标不合适，但是应该记录用量，以便从试验设计的角度有足够证据证实治疗效果不是由左旋多巴的剂量减少带来的。对有效者设定一个次要指标，以说明病人在开/关时相的时间上减少多少和增加多少是确有帮助的。 1.2.3 使用左旋多巴治疗的病人出现非剂量依赖运动波动 试验应该是安慰剂
7、对照并至少进行 3 个月（不包括滴定期） 。试验中使用的左旋多巴和其它相关药物应保持恒定。 主要有效性指标应该建立在“关”时相基础上，然而异动症在“开” 时相的发生情况也应该进行评价。 帕金森病人可能同时患有剂量依赖和非剂量依赖的运动波动。在这些病例，或许保持相关联合用药的恒定是不可能的。对于这些病例，对非剂量依赖运动波动的有效性只有在以下两种情况时才能成立：（1）不伴有剂量依赖的运动波动加重；（2）不伴有“关” 时相总天数增加。 1.3 以减缓疾病进展为目标的治疗 1.3.1 目标为推迟非剂量相关运动波动的治疗 当药物临床试验目标为推迟运动并发症出现，试验应该是长程的双盲、安慰剂对照、以左旋
8、多巴为基础治疗的研究。预期的时间窗为出现后期运动并发症，这样的试验应持续数年。应区分剂量依赖和非剂量依赖的后期运动并发症。主要有效性指标应该是推迟运动并发症的时间，并在方案中注明。不推荐使用左旋多巴剂量的减少作为主要有效性指标，但仍有必要评价左旋多巴的剂量减少。 1.3.2 神经保护治疗 当研究目标是神经保护和/或抑制疾病进展时，需要进行长程的双盲、安慰剂对照、左旋多巴为基础治疗的临床试验。帕金森氏病的神经保护策略仍然处于试验阶段，对于这种研究的计划和实施还没有形成正式的意见，可能会发展为新的试验设计。这种试验设计应该考虑：试验目的不是症状治疗，主要终点因而应不同于其它试验设计。 为了区分症状
9、的效果和神经保护的效果，当前使用的一种方法是撤药试验，即证实在使用研究药物的末期经过足够的清洗期后，疗效在活性药物治疗组继续保持，而安慰剂对照组则疗效消失。神经保护效果将继续保持，而症状治疗效果将不保持。应特别小心，以避免其它症状治疗药物的变化同上述的效果混杂，也要避免多巴胺受体敏感性变化引起的交叉携带效应。 检测的新技术处于发展当中，例如大脑多巴胺的摄取和多巴胺受体密度检查（SPECT 和 PET扫描技术） 。大脑多巴胺摄取和多巴胺受体密度的减少值等，用于评价神经保护作用仍然有待于确证，因为这些指标的测定值用于预测帕金森氏病的进展还没有足够有效的证据。这将需要长期的前瞻性的研究（研究中，对这
10、些指标和临床进展速度进行同步检测，以便评价是否都有因果关系，哪些变化是关键的） 。因此，在“神经保护”研究中以这些指标作为主要终点还为时太早。然而，这些技术的应用值得提倡，以便积累数据证明这些指标的有效性。 2. 剂量选择 习惯上，要对一个新的抗帕金森氏病药物进行剂量滴定，直到看到最佳疗效，或者达到最大耐受剂量，或者达到最大允许剂量，不管先到哪一个，而后进入维持治疗期。在维持治疗期，病人应当保持他们自己的最佳剂量水平。因此，最佳疗效的标准和不能耐受的标准不能模棱两可，并应在研究方案中仔细定义。 根据治疗反应进行的个体病人的剂量滴定可能导致推荐剂量范围宽并模糊不清。记录文件应包括设计良好的剂量探
11、索研究，以便调整确证性临床试验中的剂量和 SPC 中的推荐剂量。这些研究应采用随机分组方法，病人滴定到固定剂量并在后续的维持治疗期继续维持。 3. 联合治疗 帕金森病人通常使用不止一种抗帕金森药物，治疗期间和临床试验中的剂量调整也很普遍，受试药物的疗效应明确区别于合并使用的其它抗帕金森药物剂量调整所带来的效应。其做法是，在临床试验期间保持这些合并使用药物不变，或在比较性研究中使用安慰剂对照。合并使用的抗帕金森药物应该在进入试验前四周保持稳定。而且，应记住有些抗帕金森药物（例如单胺氧化酶 B 抑制剂）在停药后还保持其活性很长一段时间。如果在试验开始前停用这样的药物，应该有足够长的清洗期。 由于不
12、良事件，在试验期间保持合并用药完全不变是不可能的。有效性分析计划应该考虑如何分别处理那些进行了合并用药调整和没有进行合并用药调整的病人。 4.有效性标准的评价 主要有效性指标应该尽可能贴近研究的目的。评价标准应该能够进行临床解释，推荐采用有效和无效的方式。应对有反应者进行定义，并评价定义与临床的相关性。 以 95置信区间进行的疗效评价应讨论其临床相关性。 研究终点的选择和预期效应的临床相关性（例如由有反应者判断的症状比基线减轻的程度）需要在方案中进行讨论，并参考其它具有可比性的数据和相关文献。 使用的评定量表的有效性、敏感性、可靠性必需经过证实。例如，对于帕金森氏病运动功能的评价，UPDRS（
13、日常生活能力）和 UPDRS（运动检查）是可接受的和有效的量表。这些量表使进行各个研究之间的比较变得容易。 然而，UPDRS和 UPDRS有他们自己的优势和不足。特别在评价异动症时，UPDRS 不是最合适的，需要与异动症评分合用。 当“关”时相减少或“开” 时相增加作为主要有效性指标时，什么是“开”时相，什么是“ 关”时相，应进行明确定义。伴有异动症的“开”时相和不伴有异动症的“开” 时相的范围程度也应该是明确的。病人由“关” 时相转换到伴有异动症的“ 开”时相应该问一问他们是否把这个转换看作是一种改善。 在进行标准化的运动功能评分时，有效性评价的时间选择非常重要，特别对于观察症状和体征的波动
14、与给药时间和节律的关系。而且，应评价经时的症状评分，如果可能， “开” 时相和“关” 时相应分别进行评价。 还需要由病人进行每日的运动功能和/或“开”时相、 “关”时相的评价。 在核心研究中不推荐使用间接有效性指标作为主要有效性指标，如临床整体印象的改善、生活质量、或者左旋多巴使用量的减少等，除非这些指标与核心症状（或者运动功能、残障）之间的联系已经被证明。 5.病人的选择 51 研究人群 研究人群的选择取决于研究的目标。在入选标准中应对疾病严重程度、功能损害/残障的严重程度、运动波动的严重程度等进行详细描述。 帕金森氏病的严重程度分级，可以使用 Hoehn-Yahr 量表，其他的量表也可以。
15、 使用的诊断标准应该在方案中写明，并经过申请注册公司的验证。 在纳入和排除标准中，纳入的人群被清晰定义并与研究的目标一致。 这些标准必须排除高度怀疑是其他帕金森氏综合症的病人。特别在帕金森氏病的初期，可能诊断不确定，不能定下病人患的是帕金森氏病还是帕金森氏综合症。在有些病例，MRI 对于区分帕金森氏综合症和原发性帕金森氏病有用。在另外一些诊断不确定的病例，左旋多巴试验可能有所帮助，至少在鉴别对左旋多巴有反应者和无反应者是有帮助的。只有那些明确对左旋多巴有反应的病例才能进入试验。 如果可能，建议根据是否合并使用抗帕金森氏病药物进行分层随机。 52 研究设计 研究设计已经在前面进行过讨论。另外，样
16、本量应该经过生物统计学的测算。经常发生分类错误的情况，特别是在早期帕金森氏病人。在估算入选病人数量时，对此要有所考虑。 曾经使用和合并使用抗帕金森氏病药物的问题已经进行过详细的讨论。对干扰受试药物的药物应该进行清洗。合并使用抗帕金森氏病药物的剂量调整也已经进行了详细讨论。 53 统计分析 参考 ICHE9 临床试验的统计学原则。 帕金森氏病的有效性分析应该在维持治疗期即病人使用一个稳定的受试药物的剂量后进行。主要分析应常规考虑分层随机因素，并考虑在基线合并使用抗帕金森氏病药物的情况。 6策略/设计 61 药效学 没有特定的用于研究抗帕金森氏病药物的人类药效学模型。因而，药效学研究还不能提供明确
17、的证据。阿扑吗啡试验和左旋多巴试验作为药效学模型，用于评价进展期帕金森氏病病人对研究药物单次使用的反应程度，被认为非常不敏感。由于期望看到对认知、记忆、心理功能、反应时间的药理学效应，应就此进行研究。 62 药代动力学 药物的药代动力学应该进行详细的描述，包括药物吸收、生物利用度和消除途径（包括代谢和参与的酶）的特点。 63 相互作用 任何在临床实践中要与受试药物同时给予的抗帕金森氏病药物，它与受试药物之间的药代动力学和药效动力学的相互作用，都应进行研究。与酒精、中枢神经系统活性药物和神经内分泌药物的潜在的药效学相互作用，也应该进行研究。 应取得老年人群的数据。 如果药物代谢与肝肾功能有关，受
18、试药物在肝脏和/或肾脏功能受损病人的药代动力学研究，也应该进行。 64 治疗学研究 641 初始治疗研究 这一阶段研究的目的是：（1）证明那些病人可能从研究药物获益；（2）获得初步的安全性信息；（3）建立合适的治疗剂量和给药频率。 进行剂量探索研究时应遵循对照、剂量滴定和/或固定剂量设计，至少用 3 个剂量，以便建立较低有效剂量范围和最佳剂量。测定药物血浆水平可能有用。 642 主要治疗研究 见 1.临床研究的设计。 7安全性方面 应该说明不良事件与治疗时长、剂量、恢复时间、年龄和其他相关指标的关系。还应该进行合适的实验室检查和心电图检查。 临床试验期间的所有不良事件都应进行完整的讨论，与药物
19、相关的严重不良事件、不良事件导致的脱落、以及治疗期间死亡的病人还要进行单独的分析。 有关意外过量或者服药自杀的临床特点和治疗措施的任何有用信息都应该提供。 还应做一些特殊的检查，评价这一类药物特有的潜在的不良反应。例如，麦角碱类多巴胺受体激动剂应进行常规胸部 X线检查，以观察药物对肺的不良反应。 71神经病学不良事件 应特别注意神经性不良事件的发生率和恶化。受试药物撤药的反应也应该进行系统检测。 72 精神病学不良事件 应特别注意幻觉、抑郁、精神病和认知下降等与各种受体相互作用有关的不良事件。这方面应进行特殊研究。 73 神经内分泌不良事件 推荐进行神经内分泌变化（如催乳素）的研究。 74 心血管事件 药物对心血管系统的影响，体位性低血压的发生情况应进行研究。 75 长期安全性 应建立一个大型的有患病人群代表性的数据库，以提供一个全面的临床使用经验。在上市之前，不需要进行发病率和死亡率的研究。然而，对于死亡率和发病率的影响，需要进行一个长期的监测，这可以在上市后进行。
