1、1第二十三章 免疫学防治免疫学理论和技术在预防医学和临床医学中已得到广泛应用，取得了卓著成效。新型疫苗、免疫治疗新方法的研究方兴未艾，有着广阔的应用前景。第一节 免疫预防人类用免疫的方法预防传染病有着悠久的历史，采用牛痘苗接种的方法成功地在全球消灭了天花是用免疫预防的方法消灭传染病的最好例证。随着卫生状况的改善和计划免疫的实施，人们在传染病的预防中取得了巨大成就。目前，免疫预防已扩大到传染病以外的其他领域，疫苗的内涵及应用也将进一步拓展。特异性免疫的获得方式有自然免疫和人工免疫两种。自然免疫主要指机体感染病原体后建立的特异性免疫，也包括胎儿或新生儿经胎盘或乳汁从母体获得抗体。人工免疫则是人为地
2、使机体获得特异性免疫，是免疫预防的重要手段，包括人工主动免疫和人工被动免疫。一、疫苗的基本要求免疫预防（immnoprophylaxis ）的主要措施是接种疫苗，习惯上将细菌性制剂、病毒性制剂以及类毒素等人工主动免疫制剂统称为疫苗（vaccine ） 。1安全 疫苗都是用于健康人群，特别是儿童的免疫接种，其质量的优劣直接关系到千百万人的健康和生命安全，因此在制作中应特别注意质量管理。灭活疫苗菌毒种为致病性强的微生物，应予彻底灭活，并避免无关蛋白和内毒素污染；活疫苗的菌毒种要求遗传性状稳定，无回复突变，无致癌性；各种疫苗应尽可能减少接种后的副作用，推崇口服接种或尽量减少注射次数。2有效 疫苗应当
3、具有很强的免疫原性，接种后能在大多数人中引起保护性免疫，使群体的抗感染能力增强。在疫苗设计中应当考虑两个问题：一是保护性免疫是以体液免疫为主还是细胞免疫为主，或二者兼备；二是能引起显著的免疫记忆，使保护性免疫维持很长的时间。例如，口服脊髓灰质炎疫苗能诱导中和抗体的产生，而且有很好的免疫记忆性，初次免疫后半年以上仍有高水平的记忆应答。用细菌的多糖成分免疫婴幼儿，18 月龄以下者几乎都不产生抗体，但将细菌多糖连接于白喉类毒素后再免疫，效果十分显著。这是由于白喉类毒素提供了 T 细胞识别的表位，将细菌多糖引起的 T 细胞非依赖性抗体应答转变为 T 细胞依赖性抗体应答。模拟自然感染途径接种，除引起体液
4、免疫和细胞免疫外，还可引起黏膜免疫，抵抗经黏膜入侵的病原体。细胞因子等新型佐剂与疫苗共同使用，可以调节免疫应答的类型，增强免疫效果。3实用 疫苗的可接受性十分重要，否则难以达到接种人群的高覆盖率。在保证免疫效果的前提下尽量简化接种程序，如口服疫苗、多价疫苗。同时要求疫苗易于保存运输，价格低廉。2二、人工主动免疫人工主动免疫（artificial active immunization）是用疫苗接种机体，使之产生特异性免疫，从而预防感染的措施。1灭活疫苗 灭活疫苗（inactivated vaccine）又称死疫苗，是选用免疫原性强的病原体，经人工大量培养后，用理化方法灭活制成。死疫苗主要诱导特
5、异抗体的产生，为维持血清抗体水平，常需多次接种，有时注射局部和全身的反应较重。由于灭活的病原体不能进入宿主细胞内增殖，不能通过内源性抗原提呈途径诱导 CTL 的产生，免疫效果有一定局限性。2减毒活疫苗 减毒活疫苗（live-attenuated vaccine）是用减毒或无毒力的活病原微生物制成。传统的制备方法是将病原体在培养基或动物细胞中反复传代，使其失去或明显降低毒力，但保留免疫原性。例如，用牛型结核杆菌在人工培养基上多次传代后制成卡介苗，用脊髓灰质炎病毒在猴肾细胞中反复传代后制成活疫苗。活疫苗接种类似隐性感染或轻症感染，病原体在体内有一定的生长繁殖能力，一般只需接种一次。多数活疫苗的免疫
6、效果良好、持久，除诱导机体产生体液免疫外，还可产生细胞免疫，经自然感染途径接种还形成黏膜局部免疫。其不足之处是疫苗在体内存在着回复突变的危险，但在实践中十分罕见。免疫缺陷者和孕妇一般不宜接种活疫苗。3类毒素 类毒素（toxiod）是用细菌的外毒素经 0.3%0.4%甲醛处理制成。因其已失去外毒素的毒性，但保留免疫原性，接种后能诱导机体产生抗毒素。三、人工被动免疫人工被动免疫（artificial passive immunization）是给人体注射含特异性抗体或细胞因子的制剂，以治疗或紧急预防感染的措施。由于这些免疫物质并非由被接种者自己产生，缺乏主动补充的来源，因而接种后免疫效果维持时间短
7、暂，一般约 23 周。1抗毒素 抗毒素（antitoxin）是用细菌外毒素或类毒素免疫动物制备的免疫血清，具有中和外毒素毒性的作用。一般选择健康马匹免疫，待马体内产生高效价抗毒素后，采血分离血清，或进一步提取免疫球蛋白制成。该制剂对人而言是异种蛋白，使用时应注意型超敏反应的发生。常用的有破伤风抗毒素、白喉抗毒素等。2人免疫球蛋白制剂 人免疫球蛋白制剂是从大量混合血浆或胎盘血中分离制成的免疫球蛋白浓缩剂。该制剂中所含的抗体即为人群中含有的抗体，因不同地区和人群的免疫状况差异，免疫球蛋白制剂所含抗体的种类和效价不尽相同。肌肉注射人免疫球蛋白制剂主要用于甲型肝炎、丙型肝炎、麻疹、脊髓灰质炎等病毒性疾
8、病的预防。静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）须经特殊工艺制备，主要用于原发性和继发性免疫缺陷病的治疗。特异性免疫球蛋白则是由对某种病原微生物具有高效价抗体的血浆制备，用于特定病原微生物感染的预防，如乙型肝炎免疫球蛋白。33细胞因子与单克隆抗体 细胞因子制剂与单抗制剂是近年来研制的新型免疫治疗剂，可望成为肿瘤、艾滋病等的有效治疗手段。 四、佐 剂佐剂（adjuvant）是一类与抗原合用时能增强抗原免疫效应的物质。其可能的作用机制有二：一是在淋巴细胞接触抗原的局部可浓缩抗原，即储存效应（depot effect） ；二是通过诱导细胞因子的产生，调节淋巴细胞的功能。目前在人类疫苗制作中使用的有氢氧化铝
9、、磷酸铝、磷酸钙等无机盐以及结合细菌类毒素的百日咳杆菌。动物试验中使用的有弗氏佐剂、卡介苗、胞壁酰二肽、脂质体等。此外，细胞因子如 IL-2、IL-12、IFN-等也具佐剂活性，一些新型佐剂在试验中十分常用。1ISCOMs 是一种缓释的复合物。含磷脂、皂素、胆固醇及蛋白质，为 3040nm 直径的二十面体对称结构，能捕获大量抗原分子并释放给抗原提呈细胞。ISCOMs 可上调 MHC 分子的表达，促进细胞免疫尤其是 CTL 活性。2CpG 寡核苷酸 指人工合成的一段含非甲基化胞嘧啶- 鸟嘌呤的寡核苷酸链，其受体是TLR9，能诱导细胞因子的产生，活化 B 细胞、NK 细胞及树突状细胞，对蛋白疫苗和
10、核酸疫苗均有明显佐剂活性。寡核苷酸链的序列决定了佐剂活性的强弱，不同种属的最适基序不尽相同。五、计划免疫计划免疫（planed immunization）是根据某些特定传染病的疫情监测和人群免疫状况分析，有计划地用疫苗进行免疫接种，预防相应传染病，确保儿童健康成长的重要手段，最终达到控制以至消灭相应传染病的目的而采取的重要措施。我国政府非常关心儿童健康，重视预防保健工作，制定了一系列的政策、法规，控制儿童传染病发生，优先考虑控制和消灭脊髓灰质灰、麻疹、新生儿破伤风等疾病。表 23-1 我国计划免疫程序表年 龄 疫苗种类基础接种出生 卡介苗 乙型肝炎疫苗(第 1 针)1 个月 乙型肝炎疫苗(第
11、2 针)2 个月 小儿麻痹疫苗(初服)3 个月 小儿麻痹疫苗(复服) 百白破(第 1 针)4 个月 小儿麻痹疫苗(复服) 百白破(第 2 针)5 个月 百白破(第 3 针)6 个月 乙型肝炎疫苗(第 3 针)8 个月 麻疹疫苗(初种)加强接种1 岁半 小儿麻痹疫苗(加服) 百白破(加强)4 岁 小儿麻痹疫苗(加服) 麻疹疫苗(复种)47 岁 卡介苗(复种) 百白破(加强) 麻疹疫苗(复种)我国儿童计划免疫的常用疫苗有 5 种，即卡介苗、小儿麻痹症疫苗、百白破疫苗、麻疹活疫苗和乙型肝炎疫苗（表 23-1） 。2007 年国家扩大了计划免疫免费提供的疫苗种类，将在原有的“五苗七病”基础上增加到 1
12、5 种传染病。新增了甲型肝炎疫苗、乙脑疫苗、流脑多糖疫苗、风疹疫苗、腮腺炎疫苗、钩体病疫苗、流行性出血热疫苗和炭疽疫苗。我国的计划免疫工作取得了显著成绩，全国已实现了以县为单位的儿童接种率达到 85%的目标，传染病的发病率大幅度下降。六、新型疫苗及其发展近 30 年来，随着免疫学、生物化学、生物技术和分子微生物学的发展，疫苗的研制进入新的阶段。例如，采用人工变异技术制作的营养缺陷变异株疫苗、温度敏感变异株疫苗等；利用基因工程技术在核酸水平上造成病原体毒力有关基因的缺失，避免疫苗株的回复突变而恢复毒力的基因缺失疫苗；去除全细胞疫苗中很多与保护性免疫无关的成分而保留有效免疫原的亚单位疫苗。基因工程
13、疫苗是现代生物技术的热点之一，其发展的重点对象是难（或不能）培养、有潜在危险、常规免疫效果差的病原体。尽管迄今为止获准生产的基因工程疫苗仅有少数几种，但它解决的是多年来常规疫苗不能解决的难题，而且在简化免疫程序的多价疫苗制作方面具有显著优势。近年来新发展的疫苗主要有以下几类。1亚单位疫苗 亚单位疫苗（subunit vaccine）是去除病原体中与激发保护性免疫无关的甚至有害的成分，保留有效免疫原成分制作的疫苗。例如无细胞百日咳疫苗则提取百日咳杆菌的丝状血凝素（FHA）等保护性抗原成分制成，其内毒素含量仅为全菌体疫苗的 1/2 000，副作用明显减少而保护效果相同。又如提取细菌的多糖成分制作成
14、脑膜炎球菌、肺炎球菌多糖疫苗， 以及流感病毒血凝素/神经氨酸酶亚单位疫苗。2结合疫苗 细菌荚膜多糖具有抗吞噬作用，可保护细菌免受机体吞噬细胞的吞噬。提取细菌荚膜多糖制作的多糖疫苗早已应用。荚膜多糖属于 T 细胞非依赖性抗原，不需 T 细胞辅助而直接刺激 B 细胞产生 IgM 类抗体，不产生记忆细胞，也无 Ig 的类别转换，对婴幼儿的免疫效果很差。近年来发展的结合疫苗（conjugate vaccine）是将细菌荚膜多糖成分化学连接于白喉类毒素，为细菌荚膜多糖提供了蛋白质载体，使其成为 T 细胞依赖性抗原。结合疫苗能引起 T、B细胞的联合识别，B 细胞可产生 IgG 类抗体，明显提高了免疫效果。
15、目前已获准使用的结合疫苗有 b 型流感杆菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗和肺炎球菌疫苗等。3合成肽疫苗 合成肽疫苗（synthetic peptide vaccine）是根据有效免疫原的氨基酸序列，设计和合成的免疫原性多肽，以期用最小的免疫原性肽来激发有效的特异性免疫应答。同一种蛋白质抗原的不同位置上有不同免疫细胞识别的表位，如果合成的多肽上既有 B 细胞识别的表位，又有 Th、CTL 识别的表位，它就能同时诱导特异性体液免疫和细胞免疫。Th 与 CTL 识别的表位与宿主的 HLA 分子密切相关，由于 HLA 分子具有高度多态性，制作单一表位的疫苗很5难在群体中每一个体奏效。因此，了解人群 HLA 限制
16、的 T 细胞识别表位的概况，合成含有这些表位的多肽，才能有群体保护作用。目前，在了解人群 HLA 单体型表位的基础上，利用计算机演绎法可预测 T 细胞识别的表位，为合成肽疫苗的研制提供了重要手段。由于合成肽分子小、免疫原性弱，常需交联载体才能诱导免疫应答。常用的载体有脂质体，它可将合成肽分子运送至 APC 的胞浆中，使其与 MHC-类分子结合，诱导特异性 CTL 应答。目前研究较多的主要是抗病毒感染和抗肿瘤的合成肽疫苗。4. 基因工程疫苗（1）重组抗原疫苗（recombinant antigen vaccine）：是利用 DNA 重组技术制备的只含保护性抗原的纯化疫苗。首先需选定病原体编码有效
17、免疫原的基因片段，将该基因片段引入细菌、酵母或能连续传代的哺乳动物细胞基因组内，通过大量繁殖这些细菌或细胞，表达目的基因的产物，最后从细菌或细胞培养物中收集、提取、纯化所需的抗原。重组抗原疫苗不含活的病原体和病毒核酸，安全有效，成本低廉。目前获准使用的有乙型肝炎疫苗（重组乙型肝炎病毒表面抗原） 、口蹄疫疫苗和莱姆病疫苗等。（2）重组载体疫苗（recombinant vector vaccine）：是将编码病原体有效免疫原的基因插入载体（减毒的病毒或细菌）基因组中，接种后，随疫苗株在体内的增殖，大量所需的抗原得以表达。如果将多种病原体的有关基因插入载体，则成为可表达多种保护性抗原的多价疫苗。目前
18、使用最广的载体是痘苗病毒，用其表达的外源基因很多，已用于甲型和乙型肝炎、麻疹、单纯疱疹、肿瘤等疫苗的研究。金丝雀痘病毒作载体比痘苗病毒更为安全，可用于免疫缺陷者。利用减毒伤寒沙门菌 Ty21a 株为载体的口服疫苗，可引起黏膜保护性免疫，用于霍乱、痢疾等肠道传染病，以及呼吸道、泌尿生殖道感染性疾病的预防。（3）DNA 疫苗：用编码病原体有效免疫原的基因与细菌质粒构建成重组体，经注射等途径进入机体，重组质粒可转染宿主细胞，使其表达保护性蛋白抗原，从而诱导机体产生特异性免疫，此称 DNA 疫苗(DNA vaccine)。1992 年以来，应用该技术已成功地在小鼠、黑猩猩等动物中诱导抗流感病毒、HIV
19、 等多种病原体的特异性免疫，新近已有 HIV、疟疾 DNA 疫苗在志愿者中奏效的报道。除感染性疾病外，肿瘤的 DNA 疫苗也在研制中。DNA 疫苗主要用于表达蛋白质抗原，但不能表达多糖抗原。DNA 疫苗在体内可持续表达，可诱导体液免疫和细胞免疫，维持时间长，是疫苗发展的方向之一。 （4）转基因植物疫苗：用转基因方法，将编码有效免疫原的基因导入可食用植物细胞的基因组中，免疫原即可在植物的可食用部分稳定的表达和积累，人类和动物通过摄食达到免疫接种的目的。常用的植物有蕃茄、马铃薯、香蕉等。如用马铃薯表达乙型肝炎病毒表面抗原并在动物试验中获得成功。这类疫苗尚在初期研制阶段，它具有口服、易被儿童接受、价
20、廉等优点。七、疫苗的应用当代疫苗的发展和应用不仅仅限于传染病领域，已扩展到许多非传染病领域。而且，它不6再是单纯的的预防制剂，通过调整机体的免疫功能，成为有前途的治疗性制剂。1抗感染 抗感染仍是未来应用疫苗的首要任务。不少传染病仍缺乏有效疫苗，如疟疾、结核病、呼吸道感染、腹泻等，发病和死亡人数居高不下。新发现的传染病又不断增多，如艾滋病、丙型肝炎、埃博拉出血热、严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome, SARS）和禽流感等。由此可见，传染病的控制依然任重而道远。某些病原体感染后，体内产生的免疫应答不能彻底清除病原体，导致持续性感染，例如乙型肝炎病
21、毒、丙型肝炎病毒、疱疹病毒等。使用治疗性疫苗或细胞因子有可能通过调整免疫系统的功能彻底清除感染。 2抗肿瘤 一些病毒的感染与肿瘤的发生密切相关，这些病毒的疫苗可被看作是肿瘤疫苗。例如，EB 病毒疫苗可预防鼻咽癌，人乳头瘤病毒疫苗可预防宫颈癌。非病毒病因的肿瘤疫苗属治疗性疫苗。近年来，这些疫苗的研制主要是根据肿瘤免疫的理论，增强机体的抗肿瘤免疫应答或直接杀伤肿瘤细胞达到治疗目的。例如，用某些免疫增强基因体外修饰自体肿瘤细胞或树突状细胞，再回输患者体内，以增强对肿瘤抗原的提呈能力；用病毒载体携带肿瘤相关抗原基因在体内表达肿瘤抗原，以诱导特异抗瘤效应。3计划生育 避孕疫苗也是近年来活跃的研究领域，目
22、前正在研制中的几种疫苗均有一定的抗生育效果。人促绒毛膜性腺激素（HCG）是维持早期妊娠的激素，用 HCG 免疫人体，产生的抗 HCG 可切断黄体营养而终止妊娠。常用 HCG 亚单位与破伤风类毒素联接制成的结合疫苗。卵子透明带的 ZP3 是卵子表面的一种糖蛋白，是精卵结合的位点。抗 ZP3 抗体能阻止精卵结合，达到避孕的目的。此外，还有用精子表面的酶或膜抗原制成精子表面抗原疫苗等。4防止免疫病理损伤 某些慢性感染导致的免疫病理损伤与免疫应答的类型有关，通过调整免疫功能有可能防止或减轻病理损伤。动物实验观察到血吸虫感染以 Th2 应答为主，常伴有肝脏的纤维化和结节形成。联合使用虫卵抗原和 IL-1
23、2 可诱导 Th1 应答，虽不能保护机体免受感染，但减轻了肝脏的损伤。这一结果提示联合抗原与 IL-12 的免疫接种有减轻免疫损伤的可能性。使用人工合成的变应原肽段可封闭特异性 IgE，阻止肥大细胞脱颗粒，从而防止型超敏反应的发生。第二节 免疫治疗 免疫治疗（immunotherapy）是指利用免疫学原理，针对疾病的发生机制，人为地调整机体的免疫功能，达到治疗目的所采取的措施。传统的免疫治疗分类方法按免疫增强或抑制疗法，主动或被动免疫治疗，特异或非特异免疫治疗分类，各类之间又有交叉（表 23-2） 。随着近年来生物技术的发展，已能制备多种重组细胞因子或免疫细胞，并用于临床治疗，这些进展更新了免
24、疫治疗的概念。表 23-2 免疫治疗的分类名 称 用途或特点免疫增强疗法 感染、肿瘤、免疫缺陷病的治疗7免疫抑制疗法 移植排斥、自身免疫病、超敏反应病、炎症的治疗主动免疫治疗 人为提供具免疫原性的制剂，使机体主动产生特异免疫力被动免疫治疗 人为提供免疫应答的效应物质，直接发挥免疫效应特异性免疫治疗 调整机体免疫功能所用制剂的作用具有抗原特异性非特异性免疫治疗 调整机体免疫功能所用制剂的作用没有抗原特异性一、分子治疗分子治疗指给机体输入分子制剂，以调节机体的特异性免疫应答，例如使用抗体、细胞因子以及微生物制剂等。（一）分子疫苗合成肽疫苗、重组载体疫苗和 DNA 疫苗可作为肿瘤和感染性疾病的治疗性
25、疫苗。例如，人工合成的肿瘤相关抗原多肽能激活特异性 T 细胞，诱导特异性 CTL 的抗瘤效应；乙型肝炎多肽疫苗同样可诱导抗病毒感染的免疫效应。（二）抗体1多克隆抗体 用传统方法免疫动物制备的血清制剂，包括以下两类。（1）抗感染的免疫血清：抗毒素血清主要用于治疗和紧急预防细菌外毒素所致疾病；人免疫球蛋白制剂主要用于治疗丙种球蛋白缺乏症和预防麻疹、传染性肝炎等。（2）抗淋巴细胞丙种球蛋白：用人 T 细胞免疫动物制备免疫血清，再从免疫血清中分离纯化免疫球蛋白，将其注入人体，在补体的参与下使 T 细胞溶解破坏。该制剂主要用于器官移植受者，阻止移植排斥反应的发生，延长移植物存活时间，也用于治疗某些自身免
26、疫病。2单克隆抗体与基因工程抗体 单克隆抗体在临床的应用，已从体外实验诊断发展到体内影像诊断和治疗。但以往的单克隆抗体多为鼠源性，治疗时人体可产生抗鼠源单抗的抗体，影响疗效，甚至发生超敏反应。为此可制备基因工程抗体，去除鼠源性抗体中 Fc 段和可变区中架骨区，保留抗体结合抗原的特异性，降低其进入人体的免疫原性，如嵌合抗体、人源化抗体、单链抗体等。这些抗体具免疫原性低，或由于分子小、穿透力强，容易进入局部等优点。近年来发展的基因工程人抗体，已在临床应用中显示出其优越性。此外，还可将小鼠 Ig 编码基因敲除，导入编码人 Ig 基因，此种转基因小鼠，在抗原刺激下，产生的抗体与人体内产生的抗体相同。用
27、这种技术路线研制的数种人抗体已进入期临床验证，前景十分良好。（1）抗细胞表面分子的单抗：这类抗体在体内能识别表达特定表面分子的免疫细胞，在补体的参与下使细胞溶解。例如，抗 CD3 单抗可选择性破坏 T 细胞，临床已用于心、肝、肾移植时发生的急性排斥反应。在骨髓移植时还用于消除骨髓中的成熟 T 细胞，防止移植物抗宿主病的发生。（2）抗细胞因子的单抗： TNF-是重要的炎症介质。具有中和活性的抗 TNF-单抗可特异8阻断 TNF-与 TNF-受体的结合，减轻炎症反应，临床上已成功用于类风湿关节炎等慢性炎症性疾病的治疗。（3）抗体靶向治疗 用肿瘤特异性单抗为载体，将放射性核素、化疗剂以及毒素等细胞毒
28、性物质靶向携带至肿瘤病灶局部，可特异地杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞的损伤较轻。目前常用的放射性核素有 90Y、 131I 、 177Lu，化疗药物有加里车霉素（calicheamicin）和德尔特霉素（geldanamycin ）等。免疫毒素（immunotoxin）指单抗与毒素的结合物，是早期的靶向治疗剂。连接的毒素包括植物毒素（如蓖麻毒素、苦瓜毒素等）和细菌毒素（如白喉毒素、绿脓杆菌外毒素等） 。目前，一些单克隆抗体或基因工程抗体已用于肿瘤、感染、自身免疫病、超敏反应性疾病等的治疗（表 23-3） 。 表 23-3 美国 FDA 已批准生产和临床使用的单克隆抗体（截止 2006 年）治疗性抗
29、体名称（括号内为商品名） 适应症肿 瘤抗 CD20 单抗（Rituxan, Zevalin, Bexxer） 非霍奇金淋巴瘤抗 HER2/CD340（Herceptin ） 转移性乳腺癌抗 CD33（Gemtuzumab） 急性髓样细胞白血病抗 CD52（Campath ） B 细胞白血病、T 细胞白血病和 T 细胞淋巴瘤抗 EGFR（Erbitux, Panitumumab） 转移性结肠直肠癌和头颈部肿瘤抗 VEGF（Avastin） 转移性结肠直肠癌急性移植排斥反应抗 CD3 单抗（Muromonab ） 肾移植后急性排斥反应抗 CD25 单抗（Zanapax, Simulect） 肾移植
30、后急性排斥反应自身免疫病和过敏性疾病抗 CD20 单抗（Rituxan） 类风湿性关节炎抗 TNF（Remicade, Humira ） Crohn 病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎溃疡性结肠炎、强直性脊椎炎抗 IgE（ Xolair） 持续性哮喘抗 CD11a（Raptiva ） 斑状牛皮癣抗 4 整合素（Tysabri） 多发性硬化症抗 VEGF（Lucentis） 年龄相关性黄斑病变其 他抗 gpb/a（Abciximab） 预防冠状动脉血管成形术中发生血栓抗呼吸道合胞病毒（Palivizumab） 预防儿童在高危期呼吸道合胞病毒感染（三）细胞因子1外源性细胞因子治疗 重组细胞因子已用
31、于肿瘤、感染、造血障碍等疾病的治疗。例如，IFN- 对毛细胞白血病的疗效显著，对病毒性肝炎、带状疱疹等也有一定疗效。再如，IFN- 可延缓多发性硬化症的病情进展；G-CSF 和 GM-CSF 用于治疗各种粒细胞低下，缓解化疗后粒细胞的减少有良效；EPO 对肾性贫血疗效显著；IL-11 用于肿瘤或化疗所致血小板减少症等。92细胞因子拮抗疗法 该法的原理是通过抑制细胞因子的产生、阻止细胞因子与相应受体结合或阻断结合后的信号转导，阻止细胞因子发挥生物学效应。例如，用 TNF-单抗可治疗类风湿关节炎；重组型可溶型 TNF 受体（sTNFR）可减轻类风湿关节炎的炎症损伤，也可缓解感染性休克；重组可溶型
32、IL-1 受体可抑制器官移植排斥反应。（四）微生物抗原疫苗人类的许多肿瘤与微生物感染有关。例如，EB 病毒与鼻咽癌，人乳头瘤病毒与宫颈癌，乙型肝炎病毒与肝癌，幽门螺杆菌与胃癌等。正常机体受微生物感染后通过免疫系统可阻止感染扩散并清除病原体，当免疫功能受损时，某些微生物可致肿瘤的发生。因此，使用这些微生物疫苗或抗病毒制剂可预防和治疗相应的肿瘤。 二、细胞治疗细胞治疗指给机体输入细胞制剂，以激活或增强机体的特异性免疫应答，例如使用细胞疫苗、干细胞移植、过继免疫治疗等。（一）细胞疫苗1. 肿瘤细胞疫苗 包括灭活瘤苗、异构瘤苗等。灭活瘤苗是用自体或同种肿瘤细胞经射线、抗代谢药物等理化方法处理，抑制其生
33、长能力，保留其免疫原性制成；异构瘤苗则将肿瘤细胞用过碘乙酸盐或神经氨酸酶处理，以增强瘤细胞的免疫原性。2. 基因修饰的瘤苗 将肿瘤细胞用基因修饰方法改变其遗传性状，降低致瘤性，增强免疫原性。例如，将编码 HLA 分子、协同刺激分子（如 B7） 、细胞因子（如 IL-2、IFN- 、GM-CSF）的基因转染肿瘤细胞，注入体内的瘤苗将表达这些免疫分子，从而增强抗瘤效应。3. 树突状细胞疫苗 树突状细胞是人体内最有效的抗原提呈细胞，近年来已成为肿瘤生物治疗中备受关注的热点。使用肿瘤提取物抗原或肿瘤抗原多肽等体外刺激树突状细胞，或用携带肿瘤相关抗原基因的病毒载体转染树突状细胞，再回输给患者，可有效激活
34、特异性抗肿瘤免疫应答。例如，肿瘤抗原致敏的树突状细胞疫苗已获准用于皮肤 T 细胞淋巴瘤的治疗。 （二）过继免疫治疗取自体淋巴细胞经体外激活、增殖后回输患者，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫效应，此为过继免疫治疗。例如，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是从实体肿瘤组织中分离、体外经 IL-2 诱导培养后的淋巴细胞；细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK ）则是外周血淋巴细胞体外经 PHA+IL-2+IL-1 等多种细胞因子诱导培养后的淋巴细胞。这些细胞能直接杀伤肿瘤细胞，与 IL-2 联合治疗某些晚期肿瘤，有一定疗效。 （三）造血干细胞移植干细胞是具有多种分化潜能，自我更新能力很强的细胞，在适当条件下可被诱导
35、分化为多种细胞组织。因此，干细胞的研究在基础研究领域和临床应用中具有重要的理论和实践意义。例如，克隆动物、转基因动物的生产、细胞组织和器官的修复与移植等。造血干细胞移植已经成为癌症、造血系统疾病、自身免疫性疾病等的重要治疗手段。移植所用的干细胞来自于 HLA10型别相同的供者，可采集骨髓、外周血或脐血，分离 CD34+干/祖细胞。也可进行自体造血干细胞移植。1骨髓 骨髓中的干细胞数量较多，是理想的干细胞来源。异体骨髓移植寻找 HLA 型别相同的供者很难，移植物抗宿主病的发生率高；自体骨髓移植需在治疗前处理患者自身骨髓后再回输，但难以除尽残留的白血病细胞，影响疗效。因此，从骨髓中获取造血干细胞已
36、被从外周血、脐血等其他来源所取代。2外周血 外周血干细胞数量虽不高，但采集方便。同样存在供者选择难的问题，而且供者须使用 G-CSF 等细胞因子动员骨髓中造血干细胞进入外周血，以提高干细胞数量。 3脐血 脐血中含有一定比例的干细胞（CD34 +细胞达 2.4%） ，HLA 表达水平较低，移植物抗宿主病的发生率低，来源方便，采集容易，对供者无任何伤害。故脐血被认为是极具潜力的干细胞来源。三、生物应答调节剂与免疫抑制剂（一）生物应答调节剂生物应答调节剂（biological response modifier, BRM）指具有促进或调节免疫功能的制剂，通常对免疫功能正常者无影响，而对免疫功能异常，
37、特别是免疫功能低下者有促进或调节作用。自 1975 年提出 BRM 的概念以来，BRM 的研究发展迅速，在免疫治疗中占有重要地位，已广泛用于肿瘤、感染、自身免疫病、免疫缺陷病等的治疗。制剂包括治疗性疫苗、单克隆抗体、细胞因子、微生物及其产物、人工合成分子等（表 23-4） 。某些化学合成药物以及中药制剂也具有免疫促进作用。例如，左旋咪唑原为驱虫剂，后来发现其能激活吞噬细胞的吞噬功能，促进 T 细胞产生 IL-2 等细胞因子，增强 NK 细胞的活性。西咪替丁可促进淋巴细胞转化，增强细胞的免疫功能；中药提取物如黄芪多糖、人参多糖等。表 23-4 主要生物应答调节剂种 类 举 例 主 要 作 用细菌
38、产物 卡介苗、短小棒状杆菌、胞壁酰二肽、二霉菌酸酯海藻糖 活化巨噬细胞、NK 细胞合成性分子 吡喃共聚物、马来酐二乙烯醚（MEV） 、嘧啶、聚肌胞苷酸 诱导产生 IFN细胞因子 IFN-、IFN-、IFN-、IL-2 活化巨噬细胞、NK 细胞激 素 胸腺素、胸腺生成素 调节胸腺功能1微生物制剂 包括卡介苗、短小棒状杆菌、丙酸杆菌、链球菌低毒菌株、金葡菌肠毒素超抗原、伤寒杆菌脂多糖等，具有佐剂作用或免疫促进作用。（1）卡介苗（BCG）：BCG 为牛型结核杆菌减毒活疫苗，原本用于结核病的预防。BCG具有非特异免疫增强作用，它能活化巨噬细胞，增强其吞噬杀菌能力，促进 IL-1、IL-2 、IL-4、
39、TNF 等细胞因子的分泌，增强 NK 细胞杀伤活性，使肿瘤细胞坏死并阻止其转移，已用于多种肿瘤的治疗。（2）短小棒状杆菌：短小棒状杆菌能活化巨噬细胞，促进 IL-1、IL-2 等细胞因子的产生，11增强非特异性免疫功能，常与化疗药物联合使用治疗肿瘤。（3）多糖类物质：某些细菌、真菌以及中药的多糖成分可促进淋巴细胞的分裂增殖，促进细胞因子的产生，已作为传染病、肿瘤的辅助治疗药物。例如，革兰阳性菌细胞壁成分脂磷壁酸，食用菌香菇以及灵芝的多糖以及人参多糖、当归多糖、枸杞多糖等。2胸腺肽 是从小牛或猪胸腺提取的可溶性多肽混合物，包括胸腺素、胸腺生成素等，对胸腺内 T 细胞的发育有辅助作用。因其无种属特
40、异性和明显的副作用而常用于治疗细胞免疫功能低下的病人，如病毒感染、肿瘤等。（二）免疫抑制剂免疫抑制剂能抑制机体的免疫功能，常用于防止移植排斥反应的发生和自身免疫病的治疗。1化学合成药物（1）糖皮质激素：具有明显的抗炎和免疫抑制作用，对单核-巨噬细胞、T 细胞、B 细胞都有较强的抑制作用。常用于治疗炎症、超敏反应性疾病和移植后发生的排斥反应。（2）环磷酰胺：属烷化剂抗肿瘤药物，其主要作用是抑制 DNA 复制和蛋白质合成，阻止细胞分裂。T、B 细胞活化后进入增殖、分化阶段，对烷化剂敏感，故可抑制体液免疫和细胞免疫。环磷酰胺主要用于治疗自身免疫病、移植排斥反应和肿瘤。（3）硫唑嘌呤：属嘌呤类抗代谢药
41、物，主要通过抑制 DNA、蛋白质的合成，阻止细胞分裂，对细胞免疫、体液免疫均有抑制作用，常用于防治移植排斥反应。2微生物制剂（1）环孢素 A（cyclosporin A, CsA）：商品名新山地明，是真菌代谢产物的提取物，目前已能化学合成。主要通过阻断 T 细胞内 IL-2 基因的转录，抑制 IL-2 依赖的 T 细胞活化，是防治移植排斥反应的首选药物。 （2）FK-506：FK-506 属大环内酯抗生素，为真菌产物。其作用机制与 CsA 相近，但作用比 CsA 强 10100 倍，而且对肾赃的毒性较小，用于抗移植排斥反应有良效。（3）麦考酚酸酯（mycophenolate mofetil,
42、MMF）： 一种强效、新型免疫抑制剂，商品名骁悉。它是麦考酚酸（mycophenolic acid,MPA）的 2-乙基酯类衍生物，体内脱酯后形的 MPA 能抑制鸟苷的合成，选择性阻断 T 和 B 淋巴细胞的增殖，用于移植排斥反应和自身免疫性疾病。（4）雷帕霉素 (rapamycin)：属抗生素类免疫抑制剂，可能通过阻断 IL-2 诱导的 T 细胞增殖而选择性抑制 T 细胞，用于抗移植排斥反应。小 结用人工免疫的方法可使机体获得特异性免疫，常用的制剂是疫苗。常规疫苗包括灭活疫苗、减毒活疫苗和类毒素。减毒活疫苗一般可引起体液免疫和细胞免疫，甚至诱发黏膜免疫，效果显著优于灭活疫苗。计划免疫能充分发
43、挥疫苗的效果，有效控制传染病的流行。近年来发展的新型疫苗有结合疫苗、合成肽疫苗以及多种基因工程疫苗。免疫治疗是通过调整机体的免疫功能，达12到治疗目的所采取的措施，它包括免疫分子和免疫细胞治疗，以及使用生物应答调节剂和免疫抑制剂。思考题1常用的人工免疫制剂有哪些？2试述新型疫苗的发展方向。3简述计划免疫的含义及意义。4免疫分子治疗和免疫细胞治疗各有哪些措施？5何谓生物应答调节剂，主要包括哪些制剂？参考文献1. Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne BA, Kuby J, Immunology, 5th ed, New York, W. H. Freeman and Com
44、pany, 2003 2. 陈慰峰，医学免疫学（第四版）, 人民卫生出版社, 20043. Ricart AD and Tolcher AW, Technology Insight: Cytotoxic drug immuoconjugates for cancer therapy. Nature Clin Pract Ocology. 2007; 4 (4) 245-554. Osada T, Clay TM, Woo CY,et al. Dendritic cell-based immunotherapy. Int Rev Immunol. 2006; 25(5-6):377-4135. Tabi Z, Man S. Challenges for cancer vaccine development. Adv Drug Deliv Rev. 2006; 58(8):902-156. Hans D, Young PR, Fairlie DP. Current status of short synthetic peptides as vaccines. Med Chem. 2006; 2(6): 627-46（朱道银）
