1、药 物 化 学 Medicinal Chemistry,孟 歌 Email: Tel: 86-029-82656327-801 (o) Mobile: 15877657967 (c) http:/ Office: Pharmaceutical building 317,杨花榆荚无才思，惟解漫天作雪飞。 韩愈 晚春,第八章 抗过敏药,Chapter 8 Anti-allergic Drugs,Teacher：Dr. Meng Ge Site: Pharmaceutical teaching building 16 Date: 2013，11, 11 Autumn semester,Main c
2、ontents,组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药 结构类型 代表药物： 盐酸苯海拉明 马来酸氯苯那敏 盐酸赛庚啶 阿司咪唑 各种过敏介质与抗过敏药,历史背景,19世纪末，多种传染性疾病在欧洲大陆肆虐横行，当时无有效治疗药物。 血清疗法使白喉等重大疾病死亡率大大下降，并使白喉最终绝迹。 经血清疗法治疗，许多人获救，但有人出现严重反应，该现象引起广泛关注。,Emil von Behring 白喉抗毒素、血清疗法创始人 （首届诺贝尔生理学或医学奖）,过敏反应的提出,1906年奥地利医师克莱门斯冯皮尔凯(Clemens von Pirquet) 将这一现象称为Allergy，希腊文中，All意为不同， a
3、llos意为变化, ergon 意为反应，allergy意为“变化了的反应”，旧译为变态反应，当时并未涉及免疫学机制，现译为过敏反应。,过敏认识的飞跃,二十世纪初，大量实验证明：组胺与过敏有密切关系，组胺是过敏反应中最重要化学介质，这是人类对过敏发病机制认识史上第一次飞越。,Histidine versus Histamine,组胺酸脱羧而成组胺，咪唑乙胺，氨乙基咪唑。 组胺是体内一种化学传导活性胺物质，可影响许多细胞反应，包括过敏，发炎反应，胃酸分泌等，也可影响脑部神经传导，会造成嗜睡效果。,组胺的生物代谢过程,组胺引发的过敏反应及其症状,Releasing of Histamine,组胺受
4、体：四个亚型,H1：引起肠道，子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，可导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。 H2：引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡形成有关。 H3：不仅参与调节脑内组胺的释放、合成与代谢，还能调节其它多种神经递质的释放与代谢。它与中枢神经系统的诸多神经行为功能有密切关系。因此组胺H3受体拮抗刺的新药开发有望用于临床治疗精神行为紊乱型疾病如老年性痴呆、帕金森氏综合征等。 H4：中枢神经系统和外周组织中发现。,Histamine Receptor Antagonists,过敏性疾病及消化道溃疡两类疾病均与组胺有关。,组胺受体拮抗剂,Histamine receptor antagon
5、ists 经典讲授内容,Histamine？,一、H1 受体拮抗剂的分类,化学结构：具有类似组胺的药效团结构： Try to find the similarity betweetn these structures!,H1受体拮抗剂的基本化学结构,Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环， X为C，N，O等电子等排体， 尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是脂肪杂环, X与N 之间常见2个C原子。,H1受体拮抗剂化学结构类型,乙二胺类（X=N） 氨基醚类（X=CHO）： Typical drugs：Diphenhydramine Hydrochloride 哌嗪类 丙胺类（
6、X=CH） 三环类 哌啶类,（一）乙二胺类(X=N),乙二胺类早期代表,（一）乙二胺类,乙二胺类的结构通式为： ArArN(CH2)2N(CH3)2第一个用于临床：安体根 (Antergen) 。对安体根进行结构改造衍生出：系列H1受体拮抗剂。,Alias: 安特甘,乙二胺类H1 受体拮抗剂的演变,对安体根苯环苄位吡啶环得到曲吡那敏(Tripelennamine)。 别名: 去敏灵，扑敏宁，吡乍明，苄吡二胺，Pyribenzamin 曲吡那敏苯环对位上引入甲氧基得：美吡拉敏(Mepyramine)。,乙二胺类H1 受体拮抗剂的演变,将乙二胺类两个氮原子用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物，也具有抗
7、过敏作用。 西替利嗪(Cetirizine)：作用强而持久，且无镇静作用。 美克洛嗪（Meclizine）布克力嗪（Buclizine） 治疗晕动病。,乙二胺类H1 受体拮抗剂的演变,将乙二胺的端基N原子构成杂环，如: 安他唑啉(Antazoline)乙二胺两个N均处于杂环中: 克利咪唑 (Clemizole),特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏,(二) 氨基醚类 (X=O),用ArAr-CHO 置换乙二胺类药物结构中的ArAr-N-得氨基醚类药物, 如苯海拉明(Diphenhydramine)。为临床常用的H1受体拮抗剂，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯
8、海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明Dimenhydriate, 乘晕宁) 是常用的抗晕动病药物。,1. 氨基醚类（X=CHO）,苯海拉明的结构修饰1. 苯环对位引入取代基,2. 吡啶代替苯环,3. 氨基置于环中,活性大于苯海拉明,这是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用强，起效快，服用30min后即起效，可持续12h，兼具显著的止痒作用。以RR和RS 型活性好，说明与苯环相连的碳原子的立体化学对活性有较大的影响。,盐酸苯海拉明 (Diphenhydramine Hydrochloride),化学名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐 2-(benzhydryloxy)
9、-N,N-dimethylethanamine hydrochloride 用途：苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药，也用于晕动病的治疗。,性质,1苯海拉明为醚类化合物，在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇和-二甲氨基乙醇。2苯海拉明纯品对光稳定。当含有二苯甲醇等杂质时遇光可被氧化变色。二苯甲醇等杂质可从合成过程带入，也可能因贮存时分解产生。,（三）丙胺类,用ArAr-CH置换乙二胺药物结构中的ArAr- N-得到丙胺类H1受体拮抗剂。 例如氯苯那敏(Chlorpheniramine)等。 此类药物的脂溶性大于乙二胺类和氨基醚类，因此抗组胺作用强，作用时间长。,丙胺类
10、结构通式（X=CH）,活性E型大于Z型 E型与H1受体的结合力是Z型的约1000倍,马来酸氯苯那敏(扑尔敏,氯苯吡胺) C16H19N2Cl 临床用于感冒、鼻炎、荨麻疹、枯草热、血清病等，也用于预防输血反应、药物过敏及晕动症等。制剂有片剂、针剂。,马来酸氯苯那敏 (Chloropheniramine Maleate),化学名：N,N-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。 用途:马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。 用作抗过敏药。,性质,1氯苯那敏分子结构中有一个手性碳原子，有一对旋光异构体，S构型右旋体的活性强于R构性左旋体，供药用为其消旋体。 2氯苯那敏结构中有叔
11、胺结构，当与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，呈红紫色。 3马来酸结构中有不饱和双键，马来酸氯苯那敏加稀硫酸，加高锰酸钾试液，红色褪去。,马来酸氯苯那敏的合成,溴代乙缩醛,Synthesis notes,Sandmeyer reaction： Substitution of aromatic amine with various functional groups；Leuckart reaction： Preparation of tertiary amine.,Types of H1Receptor antagonist,Ethalene diamines Amino ethers Typical
12、 drugs：Diphenhydramine Hydrochloride Piperizines Propyl amines Tricyclic amines Piperidines,Review,（四）三环类,将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物两个芳杂环通过一个或二个原子联接所得：,该类结构具有抗H1受体活性，但同时还具有其它药理作用。 如： 异丙嗪（Promethazine）和赛庚啶（Cyproheptadine）等。,三环类H1受体拮抗剂结构通式,当X=N，Y=S时，为吩噻嗪类,异丙嗪结构与抗精神病药氯丙嗪类似，有明显镇静副作用。 丙嗪类衍生物：see also chapter 2.,当N
13、被CH替代；或S 被CH=CH替代时,赛庚啶抗组胺作用较强， 还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。,TD：盐酸赛庚啶 （Cyproheptadine Hydrochloride）,化学名：1-甲基-4-(5H-二苯并a,d环庚三烯-5-亚基)-哌啶盐酸盐倍半水合物。作用：强于马来酸氯苯那敏，并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。临床用作抗过敏药。,盐酸赛庚啶：三环类H1受体拮抗剂。,赛庚啶,邻苯二甲酸酐,苯亚甲基苯酞,赛庚啶的合成：,三环类TDs,氯雷他定对外周H1受体有很高的亲和力， 而对中枢受体的作用很低， 为三环类无嗜睡作用的抗组胺药物。,酮替芬具有H1受体拮抗作用， 还是过敏介质释放抑制剂。 多用于
14、哮喘的预防和治疗。,氯雷他定(Loratadine)、酮替芬(Ketotifen)是赛庚啶结构类似物。,富马酸酮替芬 （Ketotifen Fumarate）,化学名：4,9-二氢-4-(1-甲基-4-哌啶亚基)-10H-苯并4,5环庚1,2-b噻吩-10-酮反丁烯二酸盐 4,9-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidinylidene)-10H-benzo4,5cyclohepta1,2-bthiophen-10-one fumaric acid 药理活性：酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂，多用于哮喘的预防和治疗。,（五）哌啶类,哌啶类是无嗜睡作用H1受
15、体拮抗剂的主要类型。,特非那定、阿司咪唑抗组胺作用强，选择性阻断H1受体，无中枢镇静及抗胆碱作用，临床上用于过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病的治疗。,哌啶类:非镇静性抗组胺药主要类型,(Terfenadine),非索非那定 (Fexofenadine),Cardiaovascular side effect,哌啶类药物举例,代表药物：阿司咪唑 (Astemizole),长效H1受体抗剂，无中枢镇静及抗胆碱能作用。 作用特点：适用于季节性、常年性、过敏性鼻炎、结膜炎、慢性寻麻疹和其他过敏性疾病。,阿斯咪唑的合成,邻苯二胺 4-异硫氰基-1-哌啶甲酸乙酯,（六） 哌嗪类,1987年，比利时的UCB公
16、司以Zyrtec（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪类中的代表性药物，无中枢作用。 原因，该类药物的质子化倾向，不易透过血脑屏障,Cetirizine Hydrochloride,结构通式,H1受体拮抗剂构效关系（SAR）,1、原子间距,乙二胺类： 0.48-0.6nm 哌嗪类： 0.56-0.58nm 丙胺、氨基醚类：0.6-0.68nm 吩噻嗪类： 0.48-0.56nm,2. 芳环部分,3. 尾部4. 异构体,光学异构 活性右旋体大于左旋体 且手性 原子靠近芳环时有选择性几何异构 活性反式大于顺式,H1受体拮抗剂构效关系总结,1H1受体拮抗剂属竞争性拮抗
17、剂，具有以下基本结构：Ar1 (Ar2)X-(CH2)n -N(CH3)2 Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，XN(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)，n通常为2。芳杂环上可以有甲基或卤原子取代。两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物 2芳环与叔氮原子距离为0.50.6 nm，约为两个碳原子距离，缩短或延长该长度都将降低活性。 3药物结构中两个芳杂环不共平面时才具有较大活性，三环类药物也须符合此要求。 4许多H1受体拮抗剂具有旋光异构体和顺反异构体，不同异构体之间的活性和毒性都有一定差异。,其他抗过敏药物简介,二、抗白三烯药物 Anti-leukotri
18、ene Drugs,白三烯 (Leukotriene) 是花生四烯酸的代谢物，是过敏性哮喘的致病因素，也是皮肤炎症的重要介质。白三烯拮抗剂是正在发展的一类。,白三烯受体拮抗剂 Leukotriene Receptor Antagonist,孟鲁斯特,普仑司特,扎鲁斯特（Zafirlukast）,白三烯合成抑制剂 Leukotriene Biosynthesis Inhibitors,齐留通（Zileuton）适用于控制慢性哮喘病。 Matabolism：,三、过敏介质释放抑制剂 Inhibitors of the Release of Allergic Mediators,虽无直接对抗过敏介质
19、作用，却具有稳定肥大细胞膜，抑制组胺、白三烯、前列腺素的释放。治疗轻度和重度哮喘的一线药，用于过敏性鼻炎，季节性枯草热等过敏性疾病。,Sodium cromoglicate: Cromolyn Sodium,In developing：激肽拮抗剂,缓激肽(Bradykinin)等可引发出广泛病理反应: 包括炎症，过敏反应、哮喘、卡他性鼻炎等。,缓激肽: Arg、Pro、Pro、Gly、Phe、Ser、Pro、Phe、Arg 的直链九肽,In developing：激肽拮抗剂,如果把某个位置上的氨基酸去除或更换，或改变构型就可得到激肽受体拮抗剂，为一类正在发展中的抗组胺，抗炎症，治疗哮喘药。,A
20、ntiallergic and Antiulcer Drugs 抗过敏药 抗溃疡药,H1受体拮抗剂过敏介质阻滞剂,H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 前列腺素类化合物,Classification,经典的 无中枢作用的,Review:,Review,The chemical structure type of H1 antagonists as the Antiallergic Drugs. Reminds tips: H1 受体拮抗剂应具与组胺化学结构类似的结构特征：与受体结合但没有内在活性的较大头部；可与受体结合的带有氨基的侧链。,Review,Diphenhydramine Hydrochlo
21、ride: Diphenhydramine is a first generation (typical) antihistamine used to treat a number of conditions including: allergic symptoms and itchiness.Despite being one of the oldest antihistamines on the market, it is more effective than even some of the latest prescription drugs. It is frequently use
22、d when an allergic reaction requires fast, effective reversal of the often dangerous effects of a massive histamine release. Synthesis method: Diphenhydramine, N,N-dimethyl-(diphenylmethoxy)ethylamine, is synthesized by a reaction of 2-dimethylaminoethanol and benzhydrylbromide or benzhydrylchloride, which is synthesized from benzhydryl methanol.,
