1、心力衰竭与心肌重构,唐其柱,心肌重构,cardiac remodeling ；myocardial remodeling 在内源性或外源性因素影响下，心肌结构、代谢和功能的不断调整 主要表现为左心室和（或）右心室空间构象和生物学效应的改变 器官、组织、细胞、蛋白和基因五个层次,器官和组织水平,局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房壁增厚、质量增加 局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房壁变薄、运动减弱；,细胞水平,不能分裂的单个心肌细肥大 间质成分如成纤维细胞增殖，胶原合成和分泌增加，并伴随着心肌细胞凋亡 心肌组织成分改变 心肌细胞排列紊乱,非心肌细胞和细胞外基质,非心肌细胞（占细胞总数的2/3
2、） 成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞 细胞外基质（ECM） 结构糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖 最主要的是纤维状的I型和型胶原,蛋白和基因水平,心肌细胞核内基因表型改变，胚胎型基因如-MHC被激活，成熟型基因如-MHC表达下降，细胞蛋白合成增加 促进心肌纤维化的基因表达增加，如结缔组织生长因子CTGF、转化生长因TGF，型和型胶原等,心肌重构贯穿心衰发展全过程,病理生理过程,启动阶段 心功能受损急性期，神经体液调节机制迅速激活以维持血压和器官血流灌注，同时，心肌重构立即启动 稳定阶段 代偿性心肌肥大使室壁应力恢复正常，心功能可维持在正常水平，神经内分泌系统逐渐平息 恶化阶段 心肌重构并不停止，
3、持续缓慢而隐匿进展，有害的一面逐渐显露，进入心肌重构恶化阶段 恶性循环阶段 血流动力学稳态破坏，神经体液调控机制再度激活，心肌重构向适应不良方向进展，形成恶性循环,内源性蛋白与心肌重构,胸主动脉结扎诱导的Mindin基因敲除小鼠 心肌肥厚较野生型恶化,血管紧张素II诱导的Mindin基因敲除小鼠心肌肥厚也较野生型恶化,Tang QZ, et al. J Mol Med. 2012,Mindin参与高血压相关心肌重构,敲除Mindin基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素II诱导的小鼠心肌AKT-GSK3/mTOR/FOXO3a信号通路蛋白表达,Tang QZ, et al. J Mol Med.
4、2012,Tang QZ, et al. J Mol Med. 2012,敲除Mindin基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素II 诱导的小鼠心肌纤维化,敲除Mindin基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素II诱导的小鼠心肌TGF-Smad纤维化通路激活,Tang QZ, et al. J Mol Med. 2012,心衰发病率高,全球有超过2600万人患有心衰 2003年调查，中国内地成年人心衰的患病率0.9%，约有心衰患者450万人 全球每年花费在心衰上的资金为1080亿美元 住院费用占治疗费用的60%-70%,预后阴暗,Framingham心脏研究40年连续研究 5年死亡率男性为75%、女性
5、62%； 10年死亡率男性为89%、女性79%。,心衰的治疗目标,预防心肌重构逆传心肌重构,CHF的药物治疗,通过正性肌力药物增加心肌收缩 力 扩血管药减轻前（或后）负荷 -受体阻滞剂或ACE抑制剂等缓解以心肌 肥大和纤维化等为特征的心室重构,利尿剂,LNMI （%）,-阻滞剂,钙拮抗剂,ACE抑制剂,13%,9%,6%,7%,经治疗时间校正的均值和95可信限 *P0.01，不同药物之间 P0.10，不同类型药物之间 Schmieder et al, JAMA. 1996; 275:1507-1503.,不同药物逆转心肌重构的作用,慢性心衰治疗方案金三角,中国心衰诊治指南2014推荐 慢性心衰
6、标准和基本治疗方案为金三角 ACEI+阻滞剂+醛固酮拮抗剂 ACEI为心衰治疗的基石,PARADIGM-HF,一项平均随访时间长达27个月的大型3期临床试验 旨在探讨LCZ696能否替代传统的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB) 迄今为止全球最大规模的心衰临床研究 2014年欧洲心脏病学会(ESC)大会上公布,LCZ696,血管紧张素受体与脑啡肽酶的双重抑制剂 每天口服2次 以独特的多重方式发挥作用，增强保护心脏的神经内分泌系统（利钠肽系统），同时抑制由于RAAS系统（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）激活而引发的有害作用,设计,共纳入8399名NYHA分级为2-4级
7、的心衰患者 纳入标准为LVEF35%、血利钠肽水平升高以及至少使用相当于10mg/d的依那普利的ACEI/ARB类药物治疗4周 患者可能仍需使用受体阻滞剂或醛固酮抑制剂 这些患者将被随机分配到LCZ696（200mg，bid）组和依那普利（10mg，bid）组,结果,和传统的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物依那普利相比，使用LCZ696的慢性心衰患者因心衰而住院的次数减少了，心血管死亡率也下降 最终在接受新药LCZ696的受试者中，与依那普利相比，LCZ696: 1使心血管死亡风险降低20% (p=0.00004) 2使心衰住院风险降低21% (p0.001) ) 3使全因死亡风险降低
8、16% (p0.001),说明,2014年3月，数据监察委员会证实，接受 LCZ696治疗的患者死于心血管疾病的几率明显更低，判定该研究已达到研究终点而令其提前终止 全球入组8442例患者，其中353例为中国患者,安全性,LCZ696的耐受性良好且副作用易于管理 LCZ696组的患者因不良事件退出研究的比例较依那普利组更低 LCZ696组出现低血压的比例高于依那普利组，但是并未增加因低血压相关不良事件导致的治疗终止； LCZ 696组非严重性血管性水肿的比例高于依那普利组，但肾脏损害、高钾血症和咳嗽的比例低于依那普利组,意义,标志着心衰药物治疗有了革命性突破 心衰患者将有一种效果优于依那普利的新的治疗药物 预后有可能进一步得到改善 具有双重神经内分泌阻滞作用的新药取得的成功，也为未来抗心衰药物的研究与开发指明了一个充满前景的新的方向,评价,ESC 影响最大，为10年最了不起的进展 平均随访27个月的大型3期临床试验，极有可能对临床实践造成非常深远的影响 是否动摇心衰治疗“金三角”,
